FARMACI ANTIVIRALI FARMACI ANTIVIRALI - Cicciolo.net

FARMACI ANTIVIRALI

Sono tra gli organismi più piccoli e le loro dimensioni
variano tra 0,02 e 0,40 µm.
I virus sono costituiti da:
Un nucleo contenente un acido nucleico: desossiribonucleico
(virus a DNA) o ribonucleico (virus a RNA)
Un rivestimento proteico detto capside
L’insieme delle due strutture è detto nucleocapside
La nucleocapside può, o no, essere ricoperta da altre
glicoproteine dette involucro. L’involucro contiene
importanti antigeni virali
I VIRUS

REPLICAZIONE VIRALE E
TRASFORMAZIONE DELLE CELLULE
I virus sono parassiti intracellulari obbligati
Poiché i virus non si moltiplicano in assenza di cellule viventi, essi
dipendono completamente dalla cellula ospite per quanto riguarda
l’attività metabolica: il sistema enzimatico della cellula ospite è
usato per la sintesi del DNA/RNA e per le altre funzioni necessarie
alla replicazione virale.

REPLICAZIONE VIRALE E
TRASFORMAZIONE DELLE CELLULE
Dopo la replicazione dei virus a DNA o a RNA il rilascio dei virioni
può avvenire sia per lisi della cellula che per gemmazione dalla cellula
stessa.
I virus che ne derivano possono infettare immediatamente le cellule
adiacenti oppure venir trasportati dai fluidi del corpo, linfa o sangue,
fino a cellule lontane dove riprende il ciclo infettivo e si ripete la
replicazione

FASI FONDAMENTALI DELLA
MALATTIA VIRALE
Acquisizione (ingresso nel corpo, membrane mucoepiteliali o
discontinuità cutanee)
Inizio dell'infezione al sito primario
Periodo di incubazione il virus amplificato può diffondere
a un sito secondario. Il periodo di incubazione può proseguire in modo
• asintomatico
• sintomatico (malattia)
Convalescenza in cui l'organismo ripara i danni.

Periodi di incubazione delle più comuni infezioni virali
MALATTIA
Influenza
Raffreddore comune
Bronchiolite, "croup"
Patologia respiratoria
acuta (da adenovirus)
Dengue
Herpes simplex
Enterovirus
Poliomielite
Morbillo
Vaiolo
PERIODO
D’INCUBA
ZIONE
(GIORNI)
1-2
1-3
3-5
5-7
5-8
5-8
6-12
5-20
9-12
12-14
MALATTIA
Varicella
Parotite
Rosolia
Mononucleosi
Epatite A
Epatite B
Rabbia
Papilloma (verruche)
HIV Sindrome da immunodeficienza
acquisita
PERIODO
D’INCUBA
ZIONE
(GIORNI)
13-17
16-20
17-20
30-50
15-40
50-150
30-100
50-150
1-10
anni

Principali siti di azione dei Farmaci antivirali
Ingresso nella cellula
Enfuvirtide (HIV), Docosanolo
(HSV), Palivizumab
Penetrazione:
Interferone (HBV, HCV)
Rilascio Inibitori
d. neuroaminidasi
(influenza)
Assemblaggio
Esposizione
Amantadina,
(influenza)
Sintesi DNA/RNA NRTI (HIV),
NNRTI (HIV), Aciclovir (HSV),
Foscarnet (CMV), Entecavir (HBV)
Sintesi proteine strutturali
Inibitori d. proteasi (HIV)
NRTI: inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa

Ciclo di replicazione dei virus a DNA
Herpesvirus

Ciclo di replicazione dei virus a RNA
Virus dell'influenza

Ciclo di
replicazione del
virus dell'HIV

Replicazione dei virus a RNA
Alternativa A: virus (-) RNA
3'
5'
mRNA
(+) stranded RNA
5'
(-) stranded RNA
Viral RNA replicase
3'
Protein
Alternativa B: virus (+) RNA (≠Retrovirus)
5'
3'
5'
5'
5'
(+) stranded RNA
incl. mRNA
3'
5'
(+) stranded RNA
Viral RNA replicase
(-) stranded RNA
Viral RNA replicase
3'
3'
3'
Protein
(+) stranded RNA = mRNA
More difficult to treath RNA virus infect.
More mutation - Less repair mech. than with DNA
Alternativa C: Retrovirus; virus (+) RNA
3'
5'
3'
3'
5'
5'
5'
3'
3'
3'
5'
5'
(+) stranded RNA
(-) DNA strand
Retroviral
Reverse transcriptase
Further replication
as a DNA virus

Virus a DNA che infettano gli animali e le persone
Adenovirus
Herpesvirus
Papovavirus
Molti tipi
Virus dell’herpes simplex
tipi 1 e 2
Varicella zoster (varicella)
Herpes zoster
Citomegalovirus
Virus di Epstein-Barr
(EBV)
Virus umano dei porri
Polyomavirus
SV-40
Variola
Vaccinia
Tratto respiratorio e infezioni oculari (cheratiti)
Encefaliti, infezioni oculari (cheratocongiuntiviti), malattie
della pelle, infezioni genitali
Varicella (bambini)
Fuoco di Sant’Antonio
Malattia citomegalovirocitica (mononucleosi), epatite (animali
e uomini), malattia virale di Marek (leucemia aviana)
Malattie associate con il virus di Epstein-Barr (mononucleosi
infettiva, linfoma di Burkitt, carcinoma nasofaringeo), epatite
acuta come complicazione
Porri umani e animali
Infezione progressiva delle ghiandole salivari (parotidi)
Leucoencefalopatia multifocale (PML) negli esseri umani
Vaiolo (variola), virus delle mucche*** (virus vaccino), virus
dei polli***, mononucleosi infettiva, eczema

Virus a RNA che infettano gli animali e le persone
Arenavirus
Ortomixovirus
Picornavirus
Togavirus
Epatiti
Rhabdovirus
Reovirus
Virus della coriomeningite
linfocitica (LCM)
Virus della febbre di Lassa
Virus parainfluenzale
Virus sinciziale respiratorio
Morbillo (rubeola)
Rinovirus
Enterovirus (poliomelite,
coxsackie A e B, ecovirus)
Virus dell’encefalite
Virus ella rosolia
Virus dell’epatite A, B e C
Virus della rabbia
Virus linfocitici delle cellule
T umane (virus tipo C)
Virus tipo B
Virus tipo D
Virus dell’immunodeficienza
umana di tipo 1 (HV-1,
HTLV, III/LAV) e di tipo 2
Coriomeningite linfocitica (LCM), febbre di Lassa, febbre
emorragica
Morbillo, parotite epidermica, parainfluenza (polmonite,
bronchite)
Malattie respiratorie, malattie del tratto GI, poliomeliti,
meningiti aseptiche
Rubella (rosolia), meningoencefalite, encefalite, epatiti,
febbre gialla e febbre della mosca della sabbia
Epatiti
Rabbia, encefalite
Leucemia, linfoma e sarcoma negli animali (uccelli, gatti,
roditori, mucche, gibboni ecc.), tumore mammario
murino, tumore umano al seno, leucemia linfoide a cellule
T nell’uomo, carcinoma nasofaringeo
Tumori mammari murini
AIDS dei gorilla, AIDS delle scimmie
Sindrome dell’immunodeficienza acquisita (AIDS) e
complesso correlato all’AIDS (ARC)

Batteri
FARMACI ANTIVIRALI
• Molti antibiotici
• Altamente selettivi
Virus
• Utilizzano il metabolismo
della cellula ospite
• E' difficile trovare farmaci selettivi
• Tossicità

Deve essere:
NON deve
essere:
FARMACI ANTIVIRALI
Farmaco ideale
• Solubile in acqua
• Stabile chimicamentee metabolicamente
• Assorbito facilmente
•Tossico
• Carcinogenico
• Allergenico
• Mutagenico
• Teratogenico

FARMACI ANTIVIRALI
Indice Terapeutico (T.I.)
Dose Minima che manifesta tossicità cellulare
Dose Minima che manifesta tossicità sul virus
Farmaco utile: T.I. = 100-1000 (almeno)

Un buon farmaco deve interferire con:
* Una funzione virale specifica
es: qualche enzima necessario per il ciclo virale
* Una funzione cellulare di cui il VIRUS ha
bisogno per replicarsi
In questo caso tale funzione:
• deve esser cruciale per il virus, ma non per la cellula
oppure
FARMACI ANTIVIRALI
• può venire inibita solo nelle cellule infettate
es: rilasciando un profarmaco solo sulle cellule infettate

FARMACI ANTIVIRALI
Enzimi virali (potenziali bersagli per farmaci)
• Polimerasi degli acidi Nucleici
DNA polimerasi DNA-dipendente – virus a DNA
RNA polimerasi RNA-dipendente - virus a RNA
DNA polimerasi RNA dipendente (RT) - Retrovirus
• Proteasi (retrovirus)
• Integrasi (retrovirus)
• Neuraminidasi (orthomyxovirus)

più in dettaglio…
1. Inibizione o interferenza con l’attacco del virus sui recettori della
cellula che lo ospiterà con la penetrazione del virus nella cellula e
con la sua perdita dell’involucro.
2. Inibizione degli enzimi virali come ad esempio la DNA polimerasi
e altri.
3. Inibizione dei processi di trascrizione.
4. Inibizione dei processi di traslazione.
5. Inibizione delle proteine che regolano la crescita del virus.
6. Inibizione della glucosilazione, fosforilazione, solfatazione ecc.
7. Inibizione della costituzione della struttura virale.
8. Inibizione del rilascio del virus dalla superficie della cellula.

O
HN
HO
N
H 2
HO
O
N
HN
O
FARMACI ANTIVIRALI
I
O
N
OH
O
N
N
1962 Idoxuridina
Analogo delle basi Pirimidiniche
Tossico
Uso topico – Cheratite epiteliale erpetica
1983 Aciclovir
Analogo delle basi Puriniche
E’ stato modificato lo zucchero
Agisce come terminatore
dell’allungamento di filamenti di DNA
Anti-herpetico
Agisce selettivamente sulle cellule
infettate dai virus
Anni ‘90 Inibitori delle Proteasi

FARMACI ANTIVIRALI:
crescita negli anni

FARMACI ANTIVIRALI
Farmaci capaci di inibire: l’attacco del virus sulla cellula,
l’ingresso del virus,
le prime fasi della replicazione
virale
Gene . .
PB2 polimerasi
PB1 polimerasi
PA polimerasi
HA emoagglutinina
NP nucleoproteina
NS non strutturale
NA neuraminidasi
M proteina M

H
H
NH 2
FARMACI ANTIVIRALI
H
N
H 2
Meccanismo di azione. Inibisce l’ingresso di virus a RNA nella
cellula ospitante. Essa inibisce anche i primi stadi della replicazione
virale bloccando la perdita dell’involucro esterno del genoma virale e
il trasferimento dell’acido nucleico nella cellula ospitante.
Applicazioni cliniche. L’amantadina è clinicamente utile nel
prevenire e nel trattare tutti i ceppi di virus influenzali di tipo A, in
particolare il ceppo A2 dell’influenza asiatica e, in misura minore,
quello della rosolia.
H
H
CH 3
AMANTADINA RIMANTADINA
H

FARMACI ANTIVIRALI
INTERFERONE
L’interferone consiste in una miscela di piccole glicoproteine con pesi
molecolari variabili nell’intervallo 20.000-160.000 Dalton.
L’interferone è utile nell’epatite cronica di tipo B, nella cheratite
erpetica, nell’herpes genitalis, nell’herpes zoster, nelle infezioni da
varicella-zoster, nell’epatite cronica, nell’influenza e nei raffreddori
comuni.
Altri usi dell’interferone sono nel trattamento del cancro come per
esempio il cancro al seno, il cancro ai polmoni e il mieloma multiplo.

FARMACI ANTIVIRALI
Inibitori delle neuraminidasi
Dentro alla membrana lipidica virale ci sono due glicoproteine
di superficie: l’emoglutinina (HA) un enzima importante per il
legame dei virus ai recettori della cellula bersaglio che avviene
mediante un residuo terminale di acido sialico e una
neuroaminidasi (NA) un enzima coinvolto in vari aspetti
dell’attivazione dei virus influenzali. La NA si trova sia nei
virus di influenza A che B e si pensa che sia coinvolta nella
rottura catalitica dei legami glicosidici tra un acido sialico e lo
zucchero adiacente. La rottura dei legami via acido sialico
facilita la diffusione dei virus e come risultato aumenta la
capacità infettiva o la patogenicità del virus.

Inibitori delle neuraminidasi
Sono efficaci contro il virus dell’influenza A e, forse, B
Meccanismo d’azione: inibizione della neuraminidasi (enzima che idrolizza i
legami tra l’HA* in virioni appena formati e cellula ospite) Impedisce il
rilascio dei virioni neoformati.
HA: Emoagglutinina, (glicoproteina) importante
per il legame del virione alla cellula ospite.

HO
HO
O
H
N
CO2H O O Glycopeptide
OH
HO
HO
HO
H
N
O
CO2H O O Glycopeptide
OH
HO
Lead compound Neuramidinase Inhib.
(not selective for viral NA)
HO
HO
O
H
N
OH
HO
O
DANA
CO 2H
Neuraminidase
≈ S N 1
HO
HO
O
H
N
HO
HO
O
HO
H
N
OH
OH
HO
O
HO
HO
O
O
H
N
CO 2H
OH
CO2H O OH
HO
Sialic acid
CO 2H
Zanamivir
Relenza®
OH 2
≈ TS ‡
+
HO Glycopeptide
Sialic acid
First selective drug Carbocyclic drug
HO
HO OH
H
N
O
HN
O
HN NH2 CO 2H
O
H
N
O
H 2N
CO 2H
Oseltamivir
Tamiflu®
(“Take my flu”)

Legame dell’oseltamivir alla NA
HO
HO
O
H
N
OH
HO
O
DANA
CO 2H
O
H
N
O O
H 2N
OH
Centro basico: lega meglio del DANA
HO
O
O
NH 2
H
N
O
Hydrophobic pocket
HO
HO OH
H
N
O
HN
O
HN NH2 CO 2H
Zanamivir

HO
HO
H
N
O
FARMACI ANTIVIRALI
HO
OH
O
Ac. Sialico
Inibitori delle neuramidasi
OH
COOH
HO
HO
H
N
O
HN
OH
H
O
N NH
H
N
O
COOH
Zanamivir
H
NH 2
COOC 2 H 5
Oseltamivir

O
EtOOC
HO
FARMACI ANTIVIRALI
Inibitori delle neuramidasi - OSELTAMIVIR
OH
O
Piridina
OH OMs
MsCl
O
COOEt
OH
DMSO
Potassio
terbutilato
O
Esterasi di fegato
di maiale
O
EtOOC
HO
O
O
NBS
Br
O
O
Br
O
COOEt EtOOC
TMS-Cl
OH
O
Br
CO, KOAc, EtOH
O
Pd(II) acetato (Catal)
1,3-bis(difenilfosfino)propano
Autoclave, 10 atm
O
COOEt
O
H 2
5% Ru/Al 2 O 3
100 atm
EtOOC
O
O
O
Br
O
COOEt
O

FARMACI ANTIVIRALI
Inibitori delle neuramidasi - ZANAMIVIR
HO
HO
O
H
N
H
HO
OH
O
COOH
OH
Acido Sialico
(Acido N-acetilneurammico)
HO
HO
O
H
N
H
NH 2
HO
OH
O
HO
O
H
N
H
COOH
NH 2
OH
O
1) CH 3 OH/HCl
2) Ac 2 O/Pirimidina, DMAP
94%
1) Et 3 N/H 2 O
2) Cat. di Lindar/H 2
3) Resina Dowex 2X8
COOH
N
H 2
O
HO
HO
O
H
N
H
N
O
NH
O
O
O
H
N
N +
H
O
O
O
OH
N
O
S OH
O
O
O
KCO 3 /NaOH/H 2 O
O
O
COOCH 3
COOCH 3
O
TMSOTf
EtOAc
62%
CH 3 O - Na + /CH 3 OH
72%
O
O
O
O
O
H
N
O
H
N
N
O
TMS-N 3 /t-BuOH
HO
HO
O
H
N
80°C
H
NH
O
H
O
O
N +
O
O
OH
O
O
N
O
O
76%
O
O
COOCH 3
COOH
COOCH 3

Antivirali che interferiscono con l’ingresso nella cellula
e i primi stadi della replicazione virale
Nome generico
Amantadina
Rimantadina
Interferone
Interferone α-2a
Interferone α-2b
γ−interferone
Zanamivir
Oseltamivir
Nome commerciale
Symmentrel
Flumadine
Roferon A
Alferon
Intron
Wellferon
Interon A
Actimmune
Relenza
Tamiflu
Spettro di attività
Influenza A
Influenza A
Epatite cronica, CMV, HSV, papillomavirus,
rhinovirus, altri virus
Epatite B e C croniche, e molte altre infezioni virali
Influenza A; influenza B
Influenza A; influenza B

FARMACI ANTIVIRALI
Farmaci che interferiscono con la
replicazione dell’acido nucleico virale

FARMACI ANTIVIRALI
Le timidine chinasi
intracellulari virali o
cellulari sommano il
primo fosfato
Le chinasi cellulari
sommano gli altri due
fosfati per dare il TTP
PO4
Timidin chinasi
Desossi timina
Deossi timina-trifosfato
PO4
PO4

FARMACI ANTIVIRALI
La timidina chinasi erpetica può fosforilare qualsiasi
deossinucleoside compresi i farmaci – questo è una
conseguenza della su “forzata” non specificità.
Di conseguenza il farmaco con struttura nucleosidica
viene sommiistrato in forma non fosforilata
• attraversa meglio le membrane
• conferisce selettività pichè solo le cellule infettate
hanno l’enzima, Tirosina chinasi (TK), che può
fosforilare il farmaco.
La TK cellulare (dove è
espressa) non fosforila
(attiva) il farmaco
ACG P P P

FARMACI ANTIVIRALI
Aciclovir:
• Agisce arrestando la crescita
della catena di DNA
E’ un buon farmaco
antierpetico
T
G
C
A
Normale sintesi del DNA
P
P
P
P

Aciclovir:
• Termina la crescita del
filamento di DNA
Selettivo
FARMACI ANTIVIRALI
• Solo il virus fosforila
il farmaco
• Le polimerasi virali
sono più sensibili
ACG
P-P-P
STOP !
A
T
G
C
A
P
P
P
P
P

FARMACI ANTIVIRALI: aciclovir
N
H 2
HN
O
N
N
N
O
L’aciclovir è un analogo della desossiguanosina.
L’aciclovir è attivo in diverse infezioni herpetiche virali.
Tali virus producono una timidina chinasi virus-specifica e una
loro DNA polimerasi che viene inibita dall’aciclovir.
Così l’aciclovir riduce di molto la sintesi di DNA nelle cellule
infettate da virus senza alterare la replicazione attiva nelle
cellule sane.
N
H 2
HN
O
Aciclovir Guanosina
OH
N
HO
N
N
HO
O
OH

FARMACI e PROFARMACI ANTIVIRALI
N
H 2
HN
O
N
N
Valaciclovir
N
O
O
PURINICI
N
H 2
O
N
H 2
HN
Guanosina
N
H 2
Ganciclovir
HN
O
N
HO
O
N
N
N
HO
HO
N
N
O
O
OH
OH

FARMACI e PROFARMACI ANTIVIRALI
N
H 2
HN
O
N
Penciclovir
HO
N
N
C
Famciclovir
N
H 2
PURINICI
OH
HN
O
O
N
O
N
N
C
N
H 2
HN
O
O
O
N
HO
N
N
HO
Guanosina
O
OH

FARMACI e PROFARMACI ANTIVIRALI
O
HO
N
HO
NH 2
N
O
HO
PIRIMIDINICI
Citarabina
Interferisce con la sintesi del
DNA inibendo sia la DNA
polimerasi, sia una reduttasi
che catalizza la conversione
della citidina difosfato nel suo
deossiderivato.
O
N
NH 2
N
OH
Citosina
O
O P OH
OH
O
N
HO
NH 2
N
O
HO
Cidofovir
Interferisce con la
sintesi del DNA e
inibisce la
replicazione virale

O
N
HO
O
N
O
HO
CF 3
FARMACI ANTIVIRALI
N
NH 2
N
HO
N
H 2
Trifluorotimidina Vidarabina (Aden.) Ribavirina
Incorporata nel DNA
virale al posto della
timidina per fermare la
formazione di mRNA
virale e la sintesi di
proteine virioniche.
N
N
HO
O
OH
Interferisce con la
replicazione dell’acido
nucleico virale, inibendo
specificamente i primi
passaggi nella sintesi del
DNA.
HO
N
HO
O
N
N
O
HO
Inibisce l’RNA
polimerasi virale,
l’RNA messaggero
e la sintesi
dell’acido nucleico.

Riassumendo il mecanismo d’azione si può dividere in tre passaggi consecutivi:
(1) conversione ad aciclovir fosfato dentro alla cellula da parte della timidina
chinasi virale. Questa reazione di fosforilazione avviene più rapidamente
nelle cellule infettate da virus erpetico che nelle cellule normali poiché
l’aciclorvir non è un buon substrato per la timidina chinasi delle cellule
normali. L’aciclovir viene ultriormente convertito a di- e trifosfato da un
enzima cellulare detto guanidina monofosfato chinasi.
(2) La DNA polimerasi virale è inibita competitivamente dall’aciclovir
trifosfato a concentrazini più basse di quanto non lo sia la DNA polimerasi
cellulare. L’aciclovir viene incorporato nel DNA virale durante la sintesi del
DNA. Poiché l’aciclovir non possiede l’ossidrile 3’ che è invece presente nel
desossiribosio a quel punto l’allungamento del filamento di DNA non è più
possibile.
(3) L’assobimento dell’aciclovir da parte delle cellule infettate da herpes
rispetto a quello delle cellule no infettate risulta più elevato quando espresso
come aciclovir trifosfato. Tutto questo risulta in un elevato indice
terapeutico (attività terapeutica/tossicità).

Nome generico
Aciclovir
Valaciclovir
Cidofovir
Citarabina
Famciclovir
Fomivirsen
Foscarnet
Ganciclovir
Idoxuridina
Ribavirin
Trifluoro timidina
Vitaravina
Farmaci antivirali che interagiscono
con la replicazione dell’acido nucleico virale
Nome comune
Aciclo-G
HPMPC
Ara-C
FCV
PFA
DHPG
5-IUDR
TFT
F3T
Nome
commerciale
Zovirax
Valtrex
Vistide
Citosar
Famvir
Vitravene
Foscavir
Citovene,
Vitrasert
Erplex
Virazolo
Viroptic
Vira A
Spettro di attività
HSV-1; HSV-2; VZV; EB
HSV-1; VZV;CMV
CMV; HSV-1; HSV-2; VZV;
CMV; EBV
Herpes zoster
HSV; VZV; EB; HBV cronico
Retiniti da CMV
Retiniti da CMV; HSV; VZV
Retiniti da CMV
Cheratiniti da HSV
RSV; influenza A e B; HIV-1;
parainfluenza
HSV-1
HSV-1; HSV-2

Sintesi dell’ACICLOVIR

INIBITORI DELLA TRASCRITTASI
INVERSA e DELLE PROTEASI
Farmaci antiretrovirali (anti-HIV)
De Clercq, E. Nat. Rev.
Microbiol. 2:704, 2004
RNA Genomico
Integrazione
Trascrizione
Splicing
RNA export
Trascrizione inversa
mRNA
Localizzazione
nucleare
"Uncoating"
Modificazione
Traslazione
Lisosoma
Assemblaggio
Legame
Fusione
Endocitosi
Maturazione

FARMACI ANTIRETROVIRALI (ANTI-HIV)
L'AIDS è una malattia non ancora sotto controllo.
La difficoltà basilare incontrata con queste infezioni virali è l’abilità
del virus di mutare portando a una rapida resistenza al farmaco.
Sebbene non possa esserci una cura permanente dell’AIDS senza
prevenzione o eliminazione dell’infezione da HIV, i pazienti affetti da
AIDS possono prolungare la loro vita se diagnosi e trattamento sono
fatti quanto prima.
Il trattamento iniziale dell’HIV richiede farmaci specifici capaci di
inibire l'RT e le proteasi dell'HIV.
Nelle infezioni avanzate di HIV l’AIDS è complicato da "infezioni
opportunistiche" che sono correlate alla perdita di funzioni del
sistema immunitario da parte di pazienti.

FARMACI ANTIRETROVIRALI (ANTI-HIV)
I farmaci anti-HIV sono classificati a seconda del loro
meccanismo d’azione.
I farmaci che inibiscono l’RT (Reverse Transcriptase)
interferiscono con la replicazione dell’HIV e interrompono la sintesi
di particelle virali infettive. Essi sono ulteriormente classificati in
inibitori dell’RT nucleosidici e non nucleosidici.
I farmaci che inibiscono la proteasi (Protease Inhibitors, PI)da HIV
inattivano l’RT e bloccano il rilascio di particelle virali dalle cellule
infettate.

INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Zidovudina
Zalcitabina
Stavudina
Lamivudina
Abacavir
Inibitori della Trascrittasi Inversa Non-nucleosidici (NNRTI)
Nevapirina
Delaviridina
Efavirenz
Nome generico
Didanosina (Didesossiadenosina)
ddC
D4T
3TC
ABC
Nome
comune
AZT, ZDV
ddl (ddA)
Nome commerciale
Inibitori della Trascrittasi Inversa Nucleosidici (NRTI)
Retrovir
Videx
Hivid
Zerit
Epivir, Epivir HBV
Ziagen
Viramune
Rescriptor
Sustiva

INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
O
HN
HO
O
N
HO
O
CH 3
O
HN
N 3
O
N
HO
O
CH 3
O
HN
O
N
HO
O
CH 3
O
N C
S
NH 2
N
HO
O
O
NH 2
N C
Timidina Zidovudina Stavudina Lamivudina Zalcitabina
Inibitori nucleosidici della RT (NRTI) - Pirimidinici
Tutti questi farmaci hanno un meccanismo d’azione simile in quanto la
loro incorporazione nel DNA virale porta, alla fine, alla terminazione
dell’allungamento del filamento poiché l’ossidrile 3’ è necessario a
questo scopo.
N
HO
O

INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
N
H 2
HN
O
N
HO
N
N
HO
O
OH
HN
C
O
N
N
N
O
OH
N
H 2
Guanosina Didanosina Abacavir
Inibitori nucleosidici della RT (NRTI) - Purinici
Tutti questi farmaci hanno un meccanismo d’azione simile in quanto
la loro incorporazione nel DNA virale porta, alla fine, alla
terminazione dell’allungamento del filamento poiché l’ossidrile 3’ è
necessario a questo scopo.
N
HN
N
N
N
O
OH

INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
C
H 3
H
N
O
N
N N
CH3 O
S
O
Nevirapina Delavirdina
O
N
N
N
H
N
Cl
CF 3
N
H
O
O
Efavirenz
Inibitori non nucleotidici della trascrittasi inversa (RT)
(NNRTI)
Il loro uso come monoterapia può essere limitato a causa del rapido
instaurarsi di reazioni di resistenza e di ipersensibilità. Comunque
l’interazione dei farmaci non nucleosidici con altri inibitori delle proteasi

INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
La proteasi dell’HIV è un enzima essenziale per la crescita virale. E’
responsabile delle modifiche post-traslazionali delle proteine del
nucleo (p7, la p9, la p17 e la p24 che è importante ai fini dell’infettività
del virus) in proteine strutturali. Il genoma dell'HIV contiene molti
geni, per esempio gag e gag-pol che sono traslati in poliproteine, e
formano le particelle virali immature. Queste poliproteine vengono
tagliate da aspartico proteinasi codificate dal gene pol per fornire le
proteine delle particelle virali mature. Le proteasi dell’HIV attivano la
RT e giocano un ruolo importante nel rilascio delle particelle virali
infettive.
Meccanismo d’azione: questi farmaci agiscono
come inibitori enzimatici competitivi.

INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
Il primo di questi farmaci fu progettato basandosi sulla struttura
3D della proteasi dell’HIV:
La proteasi è un dimero (arancio, verde). L’inibitore (VX478; rosso) si pone nel sito
attivo dell’enzima (I residui del sito catalitico che catalizzano la reazione sono
bianchi, mentre quelli che posizionano il substrato sono porpora)).

INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
I PI sono, strutturalmente, analoghi dello stato di transizione

INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
Meccanismo d’azione (dettagliato):
La proteasi dell’HIV esiste come dimero nel quale ognuno dei due
monomeri contiene uno dei due residui di acido aspartico
conservati nel sito attivo. I farmaci sono stati progettati come
mimetici dello stato di transizione per occupare il sito attivo della
proteasi dell’HIV la cui struttura è stata determinata da dati
cristallografici. Il composto progettato sostituisce il pezzo della
poliproteina nel sito attivo. E’ stato sintetizzato un gran numero
di peptidi per cercare quello capace di distinguere le aspartico
proteasi virali, in particolare quelle dell’HIV, da quelle di
mammifero. Questi composti sono sia peptidomimetici sia dei non
peptidi. La loro efficacia è collegata alla loro abilità di inibire il
gene gag-pol che opera su p24, p55 e p160.

INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
Ritonavir
Inibitori della proteasi dell’HIV
Nome generico
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/
Nome commerciale
Invirase, Fortovase
Norvir
Crixivan
Viracept
Agenerase
Kaletra

INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
N
O
O
H H
N
N
H H H
O
NH 2
Saquinavir è stato il primo inibitore delle proteasi approvato dall’FDA nel
dicembre 1995. E’ un derivato carbossammidico progettato
specificatamente per inibire le proteasi dell’HIV e impedire la
formazione post-traslazionale delle proteine virali.
OH
N
O
N
H

RESISTENZA AI FARMACI ANTIVIRALI
Monoterapia: HIV diventa geneticamente resistente a tutte
le monoterapie conosciute. Questo a causa della rapida
mutazione virale e dell’esistenza di un grandissimo numero di
distinte specie virali molto simili.
Terapia di Combinazione: l’utilizzo simultanio di molti
farmaci rende difficile per il virus lo sviluppare una
resistenza a tutti I farmaci, poichè deve fare diverse
mutazioni per sopravvivere.
Di solito è detta: HAART (highly active antiretroviral
therapy).