R-BAC500 - Ausl

Studio di Fase II R‐BAC (Rituximab, Bendamustina, Citarabina) come
terapia di induzione nei pazienti anziani affetti da Linfoma Mantellare
Sponsor dello studio
Fondazione Italiana Linfomi Onlus (FIL)
Coordinatore
Carlo Visco, MD
Sinossi
Studio di Fase II
ID dello studio: FIL RBAC500
EudraCT: 2011‐005739‐23
Versione n°1 ‐ 12 Dicembre 2011
Indirizzo: Divisione di Ematologia, Ospedale San Bortolo, Vicenza
Telefono: +39‐0444‐753626/3518
Fax: +39‐0444‐920708
Email: carlovisco@hotmail.com
CO‐INVESTIGATORI
Annalisa Chiappella, MD
Indirizzo: Divisione di Ematologia 2, Azienda Ospedaliera e Universitaria San Giovanni Battista, Torino
Telefono: 011‐633.4607/5937
Fax: 011‐633.5611
Email: achiappella@molinette.piemonte.it
Commissione di stesura e supporto scientifico:
1. Carlo Visco, MD, Divisione di Ematologia, Ospedale San Bortolo, Vicenza
2. Annalisa Chiappella, MD, SC Ematologia 2, Azienda Ospedaliero Universitaria San Giovanni Battista, Torino
3. Umberto Vitolo, MD, SC Ematologia 2, Azienda Ospedaliero Universitaria San Giovanni Battista, Torino

FIL‐RBAC500 SINOSSI
4. Francesco Zaja, MD, Clinica Ematologica DISM, Az. Ospedaliera Universitaria, Udine
5. Enzo Pavone, MD, Divisione di Ematologia, Ospedale C. Panico, Tricase (LE)
6. Michele Spina, MD, Divisione di Oncologia Medica A, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano
7. Francesco Rodeghiero, MD, Divisione di Ematologia, Ospedale San Bortolo, Vicenza
LABORATORIO DI RIFERIMENTO PER LA BIOLOGIA MOLECOLARE
Responsabile: Gaidano Gianluca, MD
Indirizzo: SCDU Ematologia, Università del Piemonte orientale A. Avogadro, Novara
e‐mail: gianluca.gaidano@med.unipmn.it
VALUTAZIONE DELLA MALATTIA MINIMA RESIDUA
Responsabile: Marco Ladetto M.D.
Indirizzo: Cattedra di Ematologia, Università, AOU San Giovanni Battista (Molinette), Torino;
e‐mail: marco.ladetto@unito.it
ISTOPATOLOGIA
Responsible: Stefano A. Pileri M.D.,
Indirizzo: Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seragnoli” – Bologna,
e‐mail: stefano.pileri@aosp.bo.it
BIOSTATISTICA
Responsabile: Giovannino Ciccone, MD
Indirizzo: SCDU Epidemiologia dei Tumori – Università degli Studi di Torino e Azienda Ospedaliero Universitaria San
Giovanni Battista – Torino
Telefono: +39‐011‐6336857
Fax: +39‐011‐670669
FARMACOVIGILANZA
Responsabile: Alessandro Levis, MD
Indirizzo: S.C. Ematologia Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo ‐ Alessandria
Telefono: +39‐0131‐206066‐206262
Fax: +39‐0131‐263455
FIL FONDAZIONE ITALIANA LINFOMI – Segreteria
Responsabile: Dr.ssa Dr.ssa Daniela Gioia / Antonella Ferranti
Telefono: 0131 20 6066 / 6129
Fax: 0131 263455
e‐mail: segreteria@filinf.it
sito web: http://www.filinf.it
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FIL‐RBAC500 SINOSSI
TITLE PAGE
Protocollo: FIL‐RBAC500
Titolo:
Codice
Sperimentazione:
R‐BAC (Rituximab‐Bendamustina‐Ara‐C) come prima linea di trattamento per Ii
pazienti anziani affetti da linfoma a cellule del mantello (MCL).
FIL‐RBAC500
EudraCT: 2011‐005739‐23
Sponsor: Fondazione Italiana Linfomi (FIL)
Farmaco sperimentale: Bendamustine Hydrochloride
Indicazione: Linfoma a cellule del Mantello
Fase: Fase II
Data di uscita: 12‐Dic‐2011 (Versione 1)
Dichiarazione sulle GCP:
Confidenzialità:
Questo studio deve essere eseguito nel pieno rispetto delle norme stabilite dalla
Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) e di tutte le norme relative
alle Good Clinical Practices (GCP) e la legislazione in materia. Tutta la
documentazione relativa allo studio sarà archiviata come previsto dalle autorità
regolatorie.
Questo documento è confidenziale. Qualsiasi divulgazione di tali informazioni non
autorizzata per iscritto dallo Sponsor è severamente vietata. Tali informazioni
possono essere utilizzate al solo scopo di rivedere o eseguire lo studio.
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FIL‐RBAC500 SINOSSI
Codice Protocollo: FIL‐RBAC500 EudraCT: 2011‐005739‐23
Titolo completo dello studio:
R‐BAC (Rituximab‐Bendamustina‐Ara‐C) come prima linea di trattamento per i pazienti anziani affetti da
linfoma a cellule del mantello (MCL).
Centri partecipanti:
Centri attivamente coinvolti nel FIL
Inizio dello studio:
Febbraio 2012
Razionale:
Fase dello studio:
Fase II
La Bendamustina in combinazione con il rituximab è efficace e poco tossica nei pazienti affetti da MCL. L’Ara‐C è un
farmaco importante soprattutto nelle chemioterapie di induzione nei pazienti giovani con MCL. Diversi studi in vitro
hanno dimostrato che bendamustina aumenta l'effetto citotossico di Ara‐C nei blasti leucemici e nelle cellule di
linfoma, e che i due farmaci svolgono una rilevante azione sinergica quando vengono utilizzati in combinazione
[Gandhi V, Semin Oncol 2002; Chow KU, Leuk Lymphoma 2003; Staib P, Abstr ASH 1999; Visco C, Blood Cells Mol Dis.
2011]
Uno studio multicentrico di fase 2 che utilizza dosi standard di R‐BAC (375 mg/m 2 di rituximab, 70 mg/m 2 di
bendamustina, 800 mg/m 2 di Ara‐C) sia su pazienti con MCL non trattati e precedentemente trattati, è stato
recentemente ultimato presso il Dipartimento di Ematologia di Vicenza. Un'analisi ad interim condotta su 30 pazienti
ha dimostrato che la combinazione di Rituximab + bendamustina + Ara‐C esplica una buona attività clinica, ma con una
tossicità ematologica piuttosto elevata, specialmente in pazienti precedentemente trattati e anziani (Visco C, ICML
2011 Lugano Conferenza, Poster 236).
Al fine di ridurre la tossicità ematologica e di migliorare la fattibilità e la sicurezza della terapia R‐BAC, specialmente
nei pazienti anziani, abbiamo studiato un nuovo schema terapeutico in cui si ha una riduzione del dosaggio di Ara‐c.
adattato all’ età.
Obbiettivi:
L'obiettivo primario di questo studio è determinare l'attività (in termini di remissione completa secondo i criteri di
Cheson 2007) e la sicurezza del trattamento con Rituximab‐bendamustina‐citarabina (RBAC500), aggiustato per età ,
nei pazienti anziani con MCL non trattati precedentemente, al termine della fase di trattamento.
Gli obiettivi secondari sono di valutare:
‐ La percentuale di risposte molecolari (studiato presso i laboratori della FIL)
‐ La sopravvivenza libera da progressione (PFS)
‐ La sopravvivenza globale (OS)
‐ La durata della risposta (DOR)
‐ La percentuale di pazienti che completano lo schema di trattamento previsto (6 cicli)
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FIL‐RBAC500 SINOSSI
‐ La percentuale di pazienti che sono soggetti a riduzione della dose o ritardo nella somministrazione della terapia
Disegno dello Studio (Metodologia):
Studio prospettico, multicentrico, non‐randomizzato di fase II a due stadi (Bryant and Day two‐stage design).
Grafico del disegno dello studio:
Vedi Figura 1 Flow chart (R‐BAC500).
Definizione statistica e sample size:
Trattamento:
Qualsiasi terapia somministrata secondo lo schema RBAC500, indipendentemente dal numero di cicli somministrati.
Tossicità rilevanti:
1) Durata della citopenia di grado 4 per più di 6 giorni. Questa definizione non si applica al 1 ° ciclo dei pazienti che
presentino una conta assoluta dei neutrofili

FIL‐RBAC500 SINOSSI
di tossicità rilevante, come sopra definito.
Il limite superiore della probabilità di non raccomandare il trattamento quando questo è accettabile sia per la risposta
clinica che per la tossicità è 0.2 (potenza=80%). Le probabilità di ottenere una risposta inaccettabile e accettabile sono
state fissate a 0.40 e 0.60, rispettivamente. Analogamente, il cut‐off per la probabilità di tossicità sono 0,40
(inaccettabile) e 0,20 (accettabile). In base a questi parametri, 19 pazienti sono necessari per il primo stadio. Al
termine del primo stadio, lo studio verrà interrotto se ci sono =7/19 tossicità. In caso contrario, un
ulteriore gruppo di 38 pazienti (totale =57) saranno arruolati.
La conclusione finale sarà positiva se ci sono >28/57 risposte e

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ciascun gruppo sarà sufficiente e la differenza osservata tra i sottogruppi sarà considerato di rilevanza clinica.
Definizione delle risposte (Cheson 2007):
La definizione di (risposta completa) CR richiede completa scomparsa di tutte le evidenze cliniche e radiografiche di
malattia e la scomparsa di tutti i sintomi. Relativamente alle Pet, se PET‐positive prima della terapia, la CR si ha nel
momento in cui una massa nodale di qualsiasi dimensione da negatività alla PET. La milza, se si ritiene aumentata
prima della terapia sulla base di una TAC, ci deve essere una regressione nelle dimensioni e le masse non devono
essere palpabili all'esame obiettivo, qualsiasi nodulo rilevabile in qualsiasi organo dalle tecniche di imaging non
dovrebbe più essere presente, se il midollo osseo è stato coinvolto dal linfoma prima del trattamento, l'infiltrato deve
essere osservato sulla biopsia del midollo osseo o si dovrebbe ripetere l’immunoistochimica che dovrebbe essere
negativa.
PR richiede una diminuzione del 50% del prodotto della somma dei diametri delle sei più grandi masse misurabili o
masse nodali, e non ci deve essere nessun aumento delle dimensioni delle altre masse, del fegato, della milza, o di
qualsiasi altro sito di malattia, splenica ed epatica che deve regredire di almeno il 50%; la valutazione del midollo
osseo è irrilevante per la determinazione di una PR se il campione è risultato positivo prima del trattamento. Pazienti
che raggiungono una CR, ma che hanno persistenti evidenze morfologiche che coinvolgono il midollo osseo saranno
considerati PR. Quando il midollo osseo è stato coinvolto prima del trattamento ed una CR è stata raggiunta, ma senza
alcuna valutazione del midollo osseo per il trattamento, i pazienti devono essere considerati in PR. PET post‐
trattamento dovrebbe essere positiva in almeno un sito precedentemente coinvolto.
SD è definita come meno di un PR (vedi sopra) ma non come una PD (vedi sotto). La PET dovrebbe essere positiva nei
siti della malattia, senza nuove aree di coinvolgimento post trattamento.
PD richiede più del 50% di aumento dal nadir del prodotto dei diametri di qualsiasi massa linfonodale
precedentemente identificata o la comparsa di ogni nuova lesione con un asse maggiore di 1,5 cm durante o alla fine
del trattamento, anche se altre lesioni risultano essere di ridotte dimensioni. Nei pazienti senza precedente storia di
linfoma polmonare, noduli polmonari identificati dalla CT sono per lo più benigni. Quindi, le decisioni non dovrebbero
fare affidamento sulla PET senza conferma istologica
Valutazione Geriatrica Completa (CGA)
Il CGA è uno strumento utile per valutare la qualità della vita degli anziani. CGA prende in considerazione diversi
aspetti: disabilità fisica, condizioni di nutrizione, lo stato psicologico e psicosociale.. La presenza di alcune limitazioni
funzionali causate dalle comorbilità non consente una corretta definizione del performance status Rating Scale (%)
secondo Karnofsky. Criteri che devono essere applicabili per definire tutti i casi in campo geriatrico.
Questo è il motivo per cui sono state create almeno altre tre scale che definiscono la qualità della vita degli anziani: 1)
Scala che definisce il grado di autonomia quotidiana (ADL) creata da Katz (Katz S, et al. L'indice ADL è una misura
standardizzata della funzione biologica e fisica. JAMA 1963, 185:. 914‐919) e 2) Scala per definire le attività
strumentali della vita quotidiana (IADL) creata da Lawton (Lawton MP, la valutazione delle persone anziane: auto‐
monitoraggio e attività strumentali della vita quotidiana. Gerontologist 1969, 9:179‐186). L’ADL si basa su 6
caratteristiche: lavarsi, vestirsi, andare in bagno, trasferimento, alimentazione e continenza. L’IADL si basa su 8
caratteristiche: utilizzare il telefono, fare shopping, cucinare, pulizia, fare il bucato, utilizzare mezzi pubblici, gestione
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delle medicine e la gestione del denaro. Alcuni studi hanno dimostrato che l'ADL e IADL sono più appropriate per
definire i deficit funzionali nei soggetti anziani rispetto al PS (L Fratino, Tumori 1997; 83: 244; Balducci L, Oncologist
2000; 5 (3) :224‐237 Repetto L, J.. Clin Oncol 2002;. 20 (2) : 494‐502).
Nel presente studio la CGA è stata proposta in una versione modificata, unendo la scala CIRS (comorbilità ) a ADL e
IADL (appendice 3)
Definizione dei pazienti FIT: Secondo i valori ottenuti con le scale di comorbidità, i pazienti possono essere definiti FIT,
UNFIT o FRAIL. La nostra definizione di FIT si basa sul requisito che il paziente soddisfi i criteri delle scale CIRS, ADL,
IADL, che non abbia un’età ≥ 80 anni, e che non abbia sindrome geriatrica. I criteri per definire i pazienti sono elencate
nell’appendice 3.
Criteri di Inclusione ed Esclusione:
Pazienti con diagnosi istologica di MCL basata su biopsia di linfonodo, su BOM oppure su tessuto extranodale sono
idonei per l'ingresso nello studio.
Criteri di Inclusione:
• pazienti con MCL di età> 65 anni, precedentemente non trattati se risultano essere FIT in base alla
valutazione geriatrica CGA.
• pazienti con età tra i 60 e 65 anni non elegibili a chemioterapia ad alte dosi più trapianto, FIT o UNFIT in base
alla valutazione geriatrica CGA.
• performance status ECOG ≤ 2.
• positività per ciclina D1, SOX11 [quest'ultimo è obbligatorio nei casi in cui manca la ciclina D1 o sono t (11;
14)‐negativi], CD20 e CD5.
• appropriata funzione renale (clearance > 40 ml / min), con normale diuresi.
• appropriata funzione del fegato: alanina aminotransferasi (ALT) / aspartato aminotransferasi (AST)

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• infezioni batteriche, virali o fungine attive che richiedono terapia sistemica.
• Disturbi neurologici che richiedono terapia anticonvulsivante.
• Grave malattia polmonare cronica con desaturazione.
• Pregressa grave malattia cardiaca: di classe III‐IV della scala New York Heart Association (NYHA), infarto del
miocardico nei 6 mesi precenti, tachiaritmie ventricolari, cardiomiopatia dilatativa, o angina instabile.
• diabete mellito non controllato dalla terapia insulinica sotto cute.
• tumore maligno attivo secondario.
• note reazioni di ipersensibilità agli anticorpi e proteine murine , alla bendamustina o al mannitolo.
• operazioni chirurgiche nelle 4 settimane precedenti all’inizio dello studio..
• HBsAg +
• pazienti HCVAb + con attiva replicazione virale (HCV‐RNA +, con AST> 2 volte il limite normale)
• Qualsiasi coesistente condizione medica o psicologica che potrebbe precludere la partecipazione allo studio o
compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato, o che possa inficiare l'interpretazione dei
risultati, o rendere il paziente ad alto rischio per complicazioni al trattamento.
• coinvolgimento del SNC (una puntura lombare diagnostica sarà eseguita in pazienti con la variante blastoide di
MCL).
Trattamento, dose e modalità di somministrazione:
Bendamustina (polvere iniettabile) alla concentrazione di 100 mg/vial, ricostituito in 20 ml di acqua sterile (equivalenti
a 5 mg / ml di bendamustina cloridrato). Dose somministrata: 70 mg/m 2
Trattamento, dose e modalità di somministrazione:
Rituximab 10 mg/ml per infusione. Dose somministrata: 375 mg/m2.
Ara‐C 20‐50 mg/ml soluzione iniettabile. Dose somministrata: 500 mg
Terapie concomitanti:
Sono consentiti i seguenti trattamenti: antistaminici, paracetamolo/acetaminofene, prednisolone. L’allopurinolo
dovrebbe essere usato come prevenzione della sindrome da lisi tumorale, almeno per le prime due settimane di
trattamento.La profilassi con G‐CSF è obbligatoria, a partire dal giorno + 3 dalla fine della terapia (ultima dose di
citarabina), e della durata da 3 a 6 giorni fino al recupero della conta dei neutrofili (è previsto un grado di neutropenia
III‐IV nei giorni dal +9 al +12). Possono essere eseguite terapie antimicotiche, antibiotiche, antivirali se clinicamente
indicate. La profilassi con trimetoprim‐sulfametossazolo sulfametossazolo o l’aerosol con pentacarinat è obbligatorio
in tutti i pazienti per la profilassi della polmonite da Pneumocistis carinii. La profilassi con aciclovir è obbligatoria solo
nei pazienti con precedente storia di riattivazione virale erpetica. L'uso di steroidi tra cui il collirio è consentito durante
il trattamento con Ara‐C, ma dovrebbe essere ristretto ai giorni di trattamento attivo. L'uso di eritropoietina è
consentito durante i cicli di trattamento
Durata del trattamento e dello studio:
I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione saranno trattati con almeno due cicli di RBAC500, ripetuti ogni 28 giorni.
I pazienti con progressione di malattia (PD) dopo 2 cicli devono interrompere il trattamento, mentre tutti gli altri
pazienti continueranno. Dopo 4 cicli i pazienti che mostrano malattia stabile (SD) dopo 2 cicli saranno rivalutati per la
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risposta e dovranno interrompere il trattamento se ancora in SD o PD. Pazienti responsivi (CR, Cru, PR dopo 2 cicli; SD
dopo 2 cicli che hanno migliorato la loro risposta alla fine del ciclo 4) riceveranno un totale di 6 cicli. Pazienti con
almeno un episodio di tossicità rilevante durante uno dei primi 4 cicli interromperanno il trattamento
indipendentemente dalla risposta..
Le visite di follow‐up saranno previste ogni 3 mesi per il primo anno, in seguito ogni 6 mesi per più di un anno. I
pazienti che hanno interrotto il trattamento in studio per motivi diversi dalla progressione dovrebbero continuare a
valutare lo stato del linfoma in base al protocollo fino alla progressione della malattia o alla fine dello studio.
Informazioni sulla sopravvivenza saranno raccolte per tutti i pazienti arruolati.
Il tempo di arruolamento previsto è di 24 mesi e i follow‐up dureranno almeno 24 mesi.
Riduzione della dose e interruzione del Trattamento.
RBAC500 probabilmente è in grado di causare un transitorio grado III‐IV di neutropenia e trombocitopenia
rispettivamente nel 30% e nel 75% dei pazienti. Lo sviluppo di anemia può richiedere l'uso di eritropoietina in più della
metà dei pazienti.
La durata della citopenia indotta dalla chemioterapia o le tossicità inattese possono suggerire un prolungamento
dell'intervallo tra i cicli e/o riduzioni di dose: se si manifesta una qualsiasi citopenia di grado 3 o 4 o una tossicità non
ematologica di grado 3‐4 al giorno 28 di ogni ciclo, la somministrazione dei cicli successivi sarà rinviata di almeno 2
settimane (28 giorni + 14 giorni), e la dose di Ara‐C e bendamustina sarà ridotta del 25% per tutti i cicli successivi
(Benda 50 mg/m2; Ara‐C 375 mg/m2). La dose di rituximab invece rimarrà invariata.
Se tali tossicità non si risolvono entro le due settimane aggiuntive, o se i pazienti non recuperano entro i 28 giorni
successivi il trattamento deve essere interrotto (vedi criteri di interruzione del trattamento). L’aumento di gamma‐GT
di 1‐3 volte il valore normale rappresenta un'eccezione a queste regole.
Se c'è stato un episodio di rilevante tossicità i cicli successivi saranno ridotti del 25% e se il recupero sarà completo al
28esimo giorno non ci sarà ritardo nell’inizio del ciclo successivo. Se un altro episodio di tossicità rilevante avviene
dopo la riduzione del 25% della dose , il trattamento deve essere interrotto.
Schedula di Trattamento:
Il Rituximab è somministrato per via endovenosa alla dose standard di 375 mg/m2 al giorno 1.
Bendamustina sarà somministrata per via endovenosa al dosaggio di 70 mg/m2 e in infusione 30‐60 minuti nei giorni 2
e 3. Ara‐C verrà somministrato per via endovenosa al dosaggio di 500 mg/m2 in infusione di 2 ore, 2 ore dopo
bendamustina il giorno 2 e 3, e una volta il giorno 4.
Dopo il primo ciclo, se non si manifesta nessuna complicanza in seguito all’infusione di Rituximab, la bendamustina e
l’ara‐C saranno somministrati il giorno 1 dopo trattamento con rituximab, e il ciclo completo avrà una durata di 3
giorni, al fine di facilitare un approccio ambulatoriale.
La somministrazione di rituximab sarà rinviata alla fine della chemioterapia durante il primo ciclo per i pazienti che
hanno una conta linfocitaria assoluta > 20000/mmc, a causa dell’evoluzione del linfoma in fase leucemica (da
somministrare il giorno +8). Se il conteggio dei linfociti è ancora alto il giorno 8, la somministrazione di Rituximab non
sarà effettuata e partirà dal 1 ° giorno del secondo ciclo.
Quattro punture lombari verranno eseguite come profilassi della malattia del sistema nervoso centrale nei pazienti
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FIL‐RBAC500 SINOSSI
con la variante blastoide del MCL..
Criteri per la valutazione
Analisi della popolazione:
Popolazione arruolata – tutti I pazienti che firmano il consenso informato
Sicurezza della popolazione ‐ tutti i pazienti arruolati che hanno iniziato almeno un ciclo di RBAC500
Efficacia della popolazione ‐ tutti i pazienti arruolati che hanno iniziato almeno un ciclo di RBAC500
Revisione centralizzata:
La diagnosi di MCL deve considerare le seguenti informazioni: 1) positività per ciclina D1 e SOX11 [quest'ultimo è
obbligatorio nei casi in cui manca la ciclina D1‐o sono t (11; 14)‐negativi], 2) espressione di CD20 e CD5, 3) tipo di
crescita (nodulare, diffuso, mantello‐zona), 4) sottotipi citologici (comune, a piccole cellule, della zona marginale‐like,
blastoide, pleomorfiica), 5) negatività per CD23 e presenza di annessina 1A (in caso di diagnosi differenziale con HCL) ,
6) Percentuale di Ki‐67. I punti 1 e 2 sono i presupposti per l’arruolamento dei casi. I casi di Linfoma mantellare
indolente o in situ dovrebbero essere esclusi dallo studio.
Dopo l’arruolamento dei pazienti , ad ogni centro sarà chiesto di inviare i campioni istologici diagnostici per effettuare
una revisione centralizzata. I campioni utilizzati per la diagnosi dovrebbero essere disponibili per gli studi
immunoistochimici e molecolari finalizzati a osservare lo stato di p53, le mutazioni a carico di IgVH @, la complessità
del cariotipo, l’mRNA, ed il profilo di espressione genica (compresa la tecnologia DASL)
Studio centralizzato della malattia minima residua (MRD): verrà eseguita al momento della diagnosi, alla fine del
ciclo 2, alla fine del trattamento e durante i follow‐up. Verranno cercati la traslocazione BCL‐1/IgHV e i riarrangiamenti
clonali dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline (IgHV) su campioni di aspirato midollare e di sangue
periferico.
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FIL‐RBAC500 SINOSSI
Figure 1: FLOW CHART – TREATMENT SCHEME
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