Commenti: gli studi clinici mostrano che Vinflunina è ... - Uvef

REPORT HTA REGIONALE 

Decisioni CTR 

Data riunione: 19/09/2011 

Decisione: NON INSERITO 

fd 

Nota ufficiale: 

Commenti: gli studi clinici mostrano che Vinflunina è associata ad effetti collaterali molto gravi, 

particolarmente la neutropenia che è stata riscontrata nel 50% dei pazienti inclusi nello studio 

registravo. Quest’ultimo non ha mostrato un risultato significativo sulla OS a favore di vinflunina 

sulla popolazione ITT; l’aumento significativo della sopravvivenza (OS 6,9 mesi con vinflunina vs 

4,3 con best supportive care) si è osservato solo con un’analisi post-hoc sulla popolazione 

eleggibile che ha escluso 13 pazienti che presentavano violazioni maggiori del protocollo. Il 

farmaco presenta un costo molto elevato (2.200 – 2650 € circa a ciclo), molto maggiore rispetto 

a paclitaxel (circa 80€ al dosaggio più elevato), farmaco che è incluso nelle liste AIFA per questa 

indicazione. Vinflunina presenta il meccanismo del payment by results, con rivalutazione dopo 3 

cicli di trattamento. I dati a supporto dell’uso di paclitaxel, benché preliminari, mostrano una OS 

di 7,2 mesi e una buona tollerabilità con una minima tossicità ematologica. Vinflunina, secondo 

la Commissione presenta un rapporto rischio/beneficio e costo/beneficio sfavorevole e 

considerati i limiti metodologici dello studio registrativo, l’elevata tossicità del farmaco e la 

disponibilità nelle liste 648 AIFA di un’alternativa terapeutica decide di non approvare 

l’inserimento del farmaco in PTORV. 

CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 

PRINCIPIO ATTIVO: Vinflunina Bitartrato 

NOME COMMERCIALE: Javlor® 

DITTA PRODUTTRICE: Pierre Fabre Pharma S.r.l. 

FORMULAZIONE: 

• 1 fl 25 mg/ml da 2 ml – Concentrato per soluzione per infusione – Prezzo: 364,92 € 

• 1 fl 25 mg/ml da 10 ml – Concentrato per soluzione per infusione – Prezzo: 1824, 62 € 

ATC: L01CA05 

CATEGORIA TERPAEUTICA: Alcaloidi della vinca ed analoghi 

CLASSE: H 

REGISTRO AIFA: SI 

Criteri di eleggibilità: 

- Diagnosi: carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale 

- Fase della malattia all’inizio del trattamento: localmente avanzato o metastatico 

- Performance status (ECOG): 0 o 1 

- Precedente trattamento con regime contenente platino: si 

- Verrà utilizzato in: monoterapia 

MODALITA’ PRESCRITTIVE: OSP – Uso Ospedaliero 

Data di redazione: 13 settembre 2011 

1

INDICAZIONE MINISTERIALE: Javlor® è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti 

da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un 

precedente regime contenente platino. 

L’efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con Performance status (PS)≥ 2. 

REGISTRAZIONE: centralizzata 

DATA REGISTRAZIONE EMA: 21/09/2009 

REGISTRAZIONE FDA: NO 

DATA AIC: 30/12/2010 

Nota AIFA: No 

MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA 

Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi, 

inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di 

crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli (treadmilling), l’interruzione della dinamica dei 

microtubuli, l’arresto della mitosi e l’apoptosi. La posologia raccomandata è 320 mg/m² di vinflunina 

mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti, ogni 3 settimane. 

In caso di performance status WHO/ECOG (PS) pari a 1 o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica, il 

trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/m². In assenza di qualsiasi tossicità ematologica 

durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest’ultima dovrà 

essere aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane per i successivi cicli. 

E’ richiesto, inoltre, un aggiustamento del dosaggio in popolazioni particolari: pazienti con insufficienza 

epatica, insufficienza renale e pazienti anziani (età ≥75 anni) [1]. 

INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA 

L'uretelio è un epitelio che riveste tutta la via urinaria dai calici fino all'ultima parte dell'uretra esclusa 

l'uretra balanica. E' un epitelio caratteristico, detto a cellule transizionali, disposto in 3-7 strati sovrapposti. 

I tipi istologici più frequenti nel carcinoma vescicale sono: 

- Carcinoma a cellule transizionali; 

- Adenocarcinoma; 

- Carcinoma a cellule squamose; 

- Carcinoma a piccole cellule; 

Più del 90% dei tumori uroteliali origina dalla vescica, l’8% dalla pelvi renale ed il rimanente 2% prende 

origine dall’uretere o dall’uretra. 

In occidente la maggior parte dei carcinomi vescicali sono carcinomi a cellule transizionali mentre il 

carcinoma a cellule squamose e l’adenocarcinoma rappresentano il 5% ed il 2% di questi tumori. 

In Europa nel 2006 sono stati diagnosticati 104.400 nuovi casi di carcinoma vescicale, dei quali 82.800 negli 

uomini e 21.600 nelle donne con un rapporto maschio:femmina di 3,8:1. Il carcinoma vescicale è 

responsabile del 4,1% delle morti per cancro nell’uomo e del 1,8% nelle donne. In Italia l’incidenza del 

carcinoma vescicale è aumentata in entrambi i sessi in maniera più evidente nel gruppo di età superiore a 

65 anni [2]. 

Secondo i dati del registro tumori del Veneto il tasso grezzo d'incidenza nel periodo 2003-2005 per tumore 

alla vescica è stato del 59.0% negli uomini (tasso standard Europa: 44.7%), mentre nelle donne del 14.0% 

(tasso standard Europa: 8.2%) [3]. 

LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI 

Le linee guida dell'AIOM 2009 individuano il performance status e la presenza di metastasi viscerali come 

fattori prognostici indipendenti per la sopravvivenza (livello di prova III) e devono guidare la scelta del 

trattamento (Forza della Raccomandazione B). 


2

In caso di malattia metastatica schemi chemioterapici a base di cisplatino rappresentano lo standard nel 

trattamento del carcinoma vescicale metastatico fin dagli anni '80. 

La versione corrente delle linee guida AIOM risulta essere aggiornata alla fine del 2009, periodo in cui lo 

studio registrativo di fase III era già concluso e pubblicato, ma il farmaco non era ancora commercializzato 

in Italia, pertanto AIOM riporta vinflunina tra le alternative studiate, basandosi sui dati già disponibili e 

allineandosi con altri Enti che hanno steso linee guida in un periodo successivo. 

Sia le linee guida dell'AIOM [2] che dell'European Association of Urology [4] evidenziano che per la 

vinflunina è stato osservato un tasso di risposta del 18% mentre la sopravvivenza non è risultata superiore a 

quella ottenuta con altri farmaci come il docetaxel, la gemcitabina o il pemetrexed, quando usato in II 

linea. 

La mancanza di studi clinici atti a valutare la terapia di seconda linea con singoli agenti o con combinazioni 

non contenenti platino non fornisce robusti livelli di evidenza (livello di prova V), per cui la terapia di 

seconda linea con singoli agenti o con la combinazione di Paclitaxel e Gemcitabina può essere considerata 

in pazienti con buon PS (Forza della raccomandazione B) [2]. 

Prima della registrazione di vinflunina per l’indicazione in esame, non c’era uno standard terapeutico per la 

chemioterapia di seconda linea. Pertanto ad oggi vinflunina risulta essere l’unico farmaco che ha ottenuto 

l’autorizzazione all’immissione in commercio per la seconda linea di trattamento per i pazienti che non 

hanno riposto a trattamenti a base di platino, ed ogni altro trattamento può essere inserito solo all’interno 

di un contesto sperimentale. Linee guida EAU consigliano l’impiego di vinflunina con un livello di evidenza 

IB e un grado di raccomandazione A, mentre le linee guida ESMO riportano un livello di evidenza e un grado 

di raccomandazione IB [4, 5]. 

Alternative disponibili 

Allo stato attuale non vi sono altri farmaci registrati per la medesima indicazione di vinflunina. 

In Italia l’unica alternativa è rappresentata da Paclitaxel, che risulta inserito nella lista AIFA dei farmaci 

oncologici per adulti per il carcinoma della vescica [6]. Si sottolinea però che l’estensione riconosciuta a 

Paclitaxel differisce da quella di Vinflunina per alcuni aspetti: 

- non è specificata la linea di trattamento per cui il farmaco può essere utilizzato; 

- può essere utilizzato solamente per il carcinoma della vescica e non per il carcinoma a cellule 

transizionali del tratto uroteliale che comprende anche i calici, le pelvi renali e gli ureteri; 

- non è specificata la tipologia di pazienti che possono beneficiare del trattamento. 

Altri farmaci studiati per il trattamento in seconda linea hanno condotto ai risultati riportati nella tabella 

sottostante [6, 7]: 

Farmaco Referenza % di 

risposta 

Paclitaxel 

Vaughn DC et al, J 

Clin Oncol 

2002;20(4):937-40 

Papamichael D. et 

al Br J Cancer 

1997;75(4):606-7. 

Joly F. et al Proc 

Am Soc Clin Oncol 

2004; 23: 410 

Docetaxel McCaffrey JA et al. 

J Clin Oncol 

1997;15(5):1853-7. 

Oxaliplatino Moore M et al. 

Proc Am Soc Clin 

Oncol 2003;22: 


Durata 

della 

risposta 

10% // 7.2 

mesi 

7% 7.4 mesi // 

5% 3.0 mesi // 

13% 4.0 mesi 9.0 

mesi 

OS Farmaco inserito in 

PTORV 

6% // // Si 

Si 

Si 

3

abstr 1638 

Lapatinib Wulfing C et al. J 

Clin 

Oncol, 2005 ASCO 

Annual Meeting 

Proceedings, Vol 

23, No 16S, Part I 

of II (June 1 Suppl) 

2005:4594 

Bortezomib Sridhar S et al. J 

Clin Oncol, 2005 

ASCO Annual 

Meeting 

Proceedings, Vol 

23, No 16S Part I of 

II (June 1 

Suppl):4677. 

Pemetrexed 

Sweeney CJ et al. J 

Clin Oncol 2006; 

24(21):3451-7 

Galsky MD et al. 

Invest New Drugs 

2007;25(3):265-70. 

Ifofosfamide Witte RS et al. J 

Clin Oncol 1997 

15:589–593 

Gemcitabina Lorusso V et al Eur 

J Cancer 

34(8):1208–1212 

NSCLC: carcinoma del polmone non a piccole cellule 


3% // // Si con restrizione 

0 // // Si con restrizione 

28% 3.0 mesi 9.8 

mesi 

8% // // 

Si con restrizione 



Tabella modificata da Culine et al. British Journal of Cancer 2006; 94:1395-1401 [7]. 

Nella pratica clinica corrente, ai pazienti che dopo una prima linea di chemioterapia, usualmente a base di 

cisplatino e gemcitabina, vanno in progressione può venir proposto: 

- Best Supportive Care (come prima opzione) 

- Chemioterapia sempre a base di platino (cisplatino o carboplatino) o, più raramente, schemi simili al M- 

VAC (metorexate, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) 

- paclitaxel in monoterapia o in combinazione con carboplatino. 

In alternativa è possibile inserire il paziente in un protocollo di studio sperimentale (piuttosto rari). 

ANALISI DEGLI STUDI CLINICI 

Dati di efficacia 

L' efficacia e la sicurezza della vinflunina è stata valutata in un unico studio di fase III [8] ed in due studi di 

fase II [7, 9] di supporto. 

Nello studio principale, un RCT di fase III, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere VFL 

320mg/m2ogni 21 giorni per infusione + Best Supportive Care (BSC) (n=253) oppure BSC (n=117). La dose 

della vinflunina è stata ridotta fino a 250 mg/m2 in caso di tossicità. Per i pazienti con precedente 

irradiazione pelvica è stata osservata una maggiore incidenza di tossicità ematologica, per cui il protocollo è 

stato emendato con indicazione, per tali pazienti, di una dose iniziale di 280 mg/m2 con progressivo 

aumento fino a 320 mg/m2. Come BSC sono stati somministrati antibiotici, analgesici, radioterapia 

palliativa, corticosteroidi e trasfusioni. 

I criteri di inclusione sono stati i seguenti: età >18 anni, TCCU avanzato o metastatico con analisi istologica, 

già trattati con chemioterapia a base di platino, stato di performance 0 oppure 1 (valutato secondo i criteri 

4

dell' Eastern Cooperative Oncology Group), adeguata funzionalità epatica (bilirubina ≤1.5xULN; 

transaminasi ≤2.5xULN, in caso di metastasi epatiche ≤5xULN), renale (Cl cretinina≥40 mL/min, formula di 

CocK-croft-Gault) ed ematologica (conta neutrofila≥ 1.5x109 /L; conta piastrinica≥ 100x109 /L ) [8]. 

L’endpoint primario dello studio era valutare la sopravvivenza complessiva (OS). L'analisi nella popolazione 

Intention To Treat (n=370) ha mostrato un miglioramento della OS a favore del braccio sperimentale che 

però non ha raggiunto la significatività statistica: 6.9 vs. 4.6 mesi (p=0.287). Analisi multivariate aggiustate 

per fattori prognostici prespecificati (fosfatasi alcalina, emoglobina, coinvolgimento viscerale, irradiazione 

pelvica, ECOG PS) hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza complessiva significativo (HR: 

0.772; p=0.036). 

Un’analisi post-hoc condotta sulla popolazione elegibile (n=351), ha mostrato un miglioramento 

statisticamente significativo della OS: 6.9 vs. 4.3 mesi, p=0.013. I 13 pazienti esclusi presentavano violazioni 

maggiori del protocollo (trattati con più linee di chemioterapia, trattati con terapia adiuvante o 

neoadiuvante, non in progressione dopo la prima linea di trattamento contenente platino). 

La qualità della vita misurata mediante EORTC QLQ-C30 non ha mostrato nessuna differenza significativa 

fra i due bracci (p=0.658). 

I dati derivanti dagli endpoint secondari, nella popolazione intent-to-treat (ITT), sono risultati essere tutti 

significativamente a favore del braccio sperimentale (vinflunina + BSC) rispetto al braccio di controllo in 

trattamento con Best Supportive Care (BSC). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata 

essere 3.0 vs. 1.5 mesi (p=0.001), la percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata di 8.6% vs. 0% 

(p=0.006) e la percentuale di controllo della malattia è risultata essere il 41.1% vs. 24.8% (p=0.002); (HR: 

0.68; 95% CI, da 0.54 a 0.86) [8]. 

Se si considera lo stato di performance, c'è uno squilibrio fra i pazienti arruolati nei due bracci a favore del 

braccio di controllo; nel braccio sperimentale i pazienti con ECOG PS pari a 0 ed 1 erano rispettivamente il 

28.5% ed il 71.5%, mentre nel braccio di controllo erano il 38.5% ed il 61.5%. L'analisi multivariata della OS 

ha mostrato che lo stato di performance è il fattore prognostico più importante: HR 0.48 (p20 mL/min (formula di CocK-croft-Gault) [9]. 

Tabella 1(Appendice) 

Dati di sicurezza 

Complessivamente 450 pazienti con carcinoma uroteliale a cellule transizionali sono stati esposti al 

trattamento alla dose di 320 mg/m2 (n=272) oppure di 280 mg/m2 (N= 178). Le reazioni avverse osservate 

con maggiore frequenza sono stati i disturbi ematologici severi (grado 3 - 4) fra cui anemia (17.3%), 

leucopenia (45.2%), neutropenia (54.6%), trombocitopenia (4.9%) [10]. Gli eventri avversi severi (grado 3-4) 

osservati con tasso > 1%, sono stati: neutropenia febrile (6.7%), disordini cardiaci (1.3%), disordini 

gastrointestinali (24.7%), ulcera emorragica ileale (2.2%), stomatiti (2.7%), vomito (2.9%), fatica (14.7%), 

infezioni ed infestazioni (6.7%), infezione neutropenica (3.8%), pneumonia (1.1%), anoressia (2.7%), mialgia 

(3.1%), disturbi respiratori, toracici e mediastinali (2.0%), disordini vascolari (2.9%) [10]. 

Sei morti sono riconducibili al trattamento sperimentale, di cui due a causa della mielosopressione, uno 

per setticemia, uno per arresto cardio-respiratorio, due per infezione associata a deplezione del midollo 

osseo ed uno per infarto del miocardio. 


5

Nello studio di fase III i principali eventi avversi osservati di grado 3-4 correlati al trattamento sono stati [8]: 


Evento Avverso VFL + BSC (n=253) BSC (n=117) 

Neutropenia 50.0% 0.9% 

Fatica/astenia 19.3% 17.9% 

Anemia 19.1% 8.1% 

Costipazione 16.1% 0.9% 

Neutropenia febbrile 6.0% 0% 

Trombocitopenia 5.7% 0.9% 

Dolore addominale 4.0% 6.0% 

Mialgia 3.2% 0% 

Stomatiti/mucositi 1.6% 0% 

Neuropatia sensoriale 1.2% 0% 

Sia la neutropenia che la costipazione risultano essere eventi non cumulativi. In particolare la stipsi è un 

effetto di classe degli alcaloidi della vinca e viene raccomandata in scheda tecnica una terapia lassativa 

profilattica concomitante [1, 8, 10]. 

Studi in corso 

Nel registro governativo Americano e nel registro sperimentazioni dell'AIFA non risultano essere inseriti 

altri studi clinici con vinflunina in seconda linea, per il trattamento di carcinomi a cellule transizionali del 

tratto uroteliale, rispetto a quelli già discussi [11,12]. 

Si segnala uno studio, già concluso, che ha valutato l'efficacia in prima linea del farmaco in associazione a 

gemcitabina. 

ALTRI REPORT DI HTA 

Il report dell’agenzia francese HAS esprime parere favorevole al rimborso del farmaco nel territorio 

nazionale. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico, l’agenzia non ha attribuito alcun 

miglioramento e classifica vinflunina al livello V di Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) [13]. 

Lo Scottish Medicines Consortium non raccomanda l’utilizzo di vinflunina in monoterapia per il trattamento 

di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico 

dopo fallimento di un precedente regime contenente platino in pazienti con un buon performance status. 

La motivazione riportata asserisce che il costo del trattamento non è giustificato se relazionato ai benefici 

in termini di salute apportata e, inoltre, l’analisi economica presentata non viene ritenuta sufficientemente 

robusta. Poiché nello studio registrativo il braccio sperimentale assumeva vinflunina + BSC, SMC ha ritenuto 

opportuno sommare il costo del farmaco (13.072 £/paziente) alla spesa sostenuta per il BSC, ottenendo 

così un costo per QALY elevato e non giustificato [14]. 

6

Il NICE, tramite un documento “confidenziale” pubblicato sul proprio sito, non raccomanda l’utilizzo di 

vinflunina per l’indicazione che in oggetto. NICE esprime delle perplessità circa il costo incrementale di 

13.071 £ per un QALY di 0.131 (ICER 100.100 £ per QALY guadagnato) proposto dalla Ditta, segnalando che 

nell’analisi si sensibilità della Ditta, l’inclusione dello spreco del farmaco e l’utilizzo di un valore di utilità 

pre-progressione più basso porta ad un aumento significativo dell’ICER (£ 121.100 e 133.100 per QALY 

guadagnato rispettivamente) 

Il Comitato conclude che il farmaco non possa essere considerato costo-efficace, se inserito nel proprio 

contesto nazionale ed esprime inoltre delle perplessità circa l’efficacia della vinflunina verso BSC [15]. 

ANALISI ECONOMICHE 

Studi disponibili 

Non risultano pubblicati studi di farmacoeconomia. 

Costo del prodotto e delle alternative ed impatto organizzativo 

Vinflunina è sottoposta, per l’indicazione in valutazione, a monitoraggio AIFA [16]. Inoltre la Ditta ha 

negoziato con AIFA un regime di Payment by results per i primi 3 cicli di trattamento per i pazienti non 

responders [17]. E’ quindi obbligatoria una rivalutazione del paziente prima del 4° ciclo (sessantesimo 

giorno circa). 

Nella tabella seguente si riportano i prezzi relativi alla vinflunina e ai singoli principi attivi che costituiscono 

un’alternativa 

Principio Attivo Confezione Prezzo ex-factory 

al netto degli 

Vinflunina fl 50 mg 

fl 250 mg 

Paclitaxel 

fl 150 mg 

fl 300 mg 


sconti di legge 

221,11 € 

1.105,56 € 

Prezzo al 50% o 

prezzo da gara 

regionale 

-- 

-- 

€ 24,01 

€ 44,62 

Note 

Payment by results 

negoziato dall’Azienda con 

AIFA: rimborso del 100% 

dei non responders per i 

primi 3 cicli 

Utilizzato per il carcinoma 

della vescica secondo 

estensione di indicazione – 

lista AIFA farmaci 

oncologici adulti 

Prezzi da gara regionale 

Cisplatino fl 10 mg 

fl 50 mg 

--- 

--- 

€ 1,69 

€ 5,36 

Prezzo da gara regionale 

Gemcitabina fl 1000 mg --- € 15.10 Prezzi da gara regionale 

Carboplatino fl 50 mg 

fl 150 mg 

--- 

--- 

€ 2,50 

€ 6,88 


Vinblastina fl 10 mg --- € 8.14 Prezzi da gara regionale 

Metotrexato fl 50 mg 

--- € 0.88 Prezzi da gara regionale 

Doxorubicina fl 10 mg 

fl 50 mg 

--- 

--- 

€ 3.95 

€ 16.55 


Per vinflunina gli schemi di trattamento possono essere due, in base al PS del paziente: 

- PS 0: 320 mg/m 2 

- PS 1 o PS 0 in paziente precedentemente trattati con irradiazione pelvica: 280 mg/m 2 

7

Nella tabella seguente si riportano i costi per ciclo (21 giorni) relativi al trattamento con vinflunina, 

considerando un paziente con una superficie corporea di 1,8 m 2 : 

PS Costo/Ciclo Spreco/Ciclo Costo/Ciclo totale 

0 2.545,95 € 106,08 € 2.652,03 € 

1 o 0 con prec. 

Irradiazione pelvica 

2.211,12 € No 2.211,12 € 

Nella tabella seguente si riportano i costi relativi ad un ciclo delle alternative: 

Schedula Costo/Ciclo Spreco/Ciclo Costo/Ciclo totale 

Paclitaxel in 

monoterapia § 

80-100 mg/m2 

(q=7 o 21 giorni, in base 

all’emocromo del pz.) 

23.05 - 26.77 € 0.96 – 17.85 € 24.01 – 44.62 € 

Paclitaxel*225 mg/m2 

gg 1 + 

Carboplatino*AUC 6 §§ 

gg 1 (q=21 giorni) 

69.81 € 8.21 € 78.02 € 

Gemcitabina*1000 

mg/m2 gg 1, 8, 15 + 

Cisplatino*75 mg/m2 gg 

1 (q=28 giorni) 

96.01 € 10.67 € 106.68€ 

M-VAC: 

Metotrexato*30 mg/m2 

gg 1, 15, 22 + 

Vinblastina*3 mg/m2 

gg 2, 15, 22 + 

Doxorubicina 30 mg/m2 

gg 2 + Cisplatino 70 

mg/m2 gg (q=28 giorni) 

47.72 € 18.59 € 66.31 € 

§: schema utilizzato nella pratica clinica corrente 

§§: dosaggio calcolato in base alla clearance renale, mediamente si ottiene un dosaggio di 100 mg/m2 

Si fa presente che le schedule di trattamento riportate possono essere lievemente modificate per quanto 

riguarda posologia e schema di somministrazione, in base alle necessità cliniche del paziente. 

Il segnala che paclitaxel rientra nell’elenco dei farmaci oncologici ad elevato costo, secondo la DGR n° 

734/2007, pertanto per gli schemi di trattamento contenenti tale principio attivo si dovrà contabilizzare 

anche il costo di somministrazione (350 €/somministrazione). 

ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET 

Per effettuare la stima della popolazione target la Ditta ha utilizzato il Registro Tumori Veneto del 2010, che 

stima 1898 pazienti/anno affetti da tumore ala vescica (tale dato comprende tutti gli stadi di malattia). Il 

30% della totalità dei casi di carcinoma della vescica presenta alla diagnosi una malattia muscolo-invasiva 

associata ad un alto rischio di evolvere in malattia metastatica: riferendosi ai 1898 casi di partenza, il 30% é 

pari a 569 pazienti/anno; 

Del restante 70% dei casi, pari a 1329 pazienti/anno, con diagnosi di malattia superficiale, circa il 15% di 

essi si stima che evolverà in malattia metastatica: riferendosi a 1329 casi, il 15% é pari a 199 pazienti/anno; 

Pertanto, sommando le due popolazioni di pazienti sopra descritte, il numero stimato di pazienti eleggibili a 

una chemioterapia di prima linea è pari a 769 pazienti/anno; 


8

Di questi, la percentuale di pazienti che si stima effettui una prima linea di chemioterapia a base di platino è 

del 67%, pari a 515 pazienti/anno; 

Di questi, si stima che il 59% vada in progressione dopo la prima linea a base di platino: pertanto il numero 

di pazienti/anno potenzialmente eleggibili a una seconda linea di chemioterapia è pari a 304; 

Di questi, la quantificazione dei pazienti con Performance status 0 o 1, cioè potenzialmente suscettibili al 

trattamento con vinflunina secondo l’indicazione terapeutica, rappresenta la sfida più ardua. 

In assenza di dati epidemiologici e di rilevazioni di mercato ad hoc, sulla base delle indicazioni espresse da 

alcuni Opinion Leaders di livello nazionale (Panel di esperti), si stima che la percentuale di pazienti con 

Performance status 0-1 sia pari al 55%, che corrisponde nella Regione Veneto a 167 pazienti/anno 

potenzialmente eleggibili al trattamento con vinflunina in seconda linea di chemioterapia. 

La ditta stima una penetrazione del farmaco nel mercato come segue: 

Anno Mobile 1° 2° 3° 4° 5° 

% 

Penetrazione 

Mercato 

18% 30% 42% 51% 57% 

Nr. Pazienti 30 50 70 86 96 

In base a tali dati, si è calcolato un impatto di spesa nel mercato Veneto, per il primo anno, tenendo in 

considerazione il diverso costo dei 2 schemi di trattamento di vinflunina. La Ditta ha considerato il numero 

di cicli effettivamente eseguito nello studio clinico e ha utilizzato per l’analisi la stratificazione della 

popolazione target, attribuendo le percentuali dei soggetti trattati al corrispettivo numero di cicli, come 

riportato dallo studio registrativo. Si è così calcolato l’importo a carico della Ditta e quello a carico della 

Regione del Veneto, sulla base del Payment by Results che prevede il rimborso del costo del farmaco per i 

primi 3 cicli in caso di insuccesso terapeutico. 

Distribuzione della 

BSC 

VINFLUNINA + BSC 

durata del trattamento N. pz (%) 

Dati trial 

Stime per modello 

(settimane) 

Dati trial 

N. pz (%) 

% pazienti 

0 - < 3 15 (12,8) 34 (13,7) 13,7% = 1 ciclo 

≥ 3 - 6 16 (13,7) 56 (22,6) 22,6% = 2 cicli 

≥ 6 - < 12 35 (29,9) 51 (20,6) 10,3% = 3 cicli 

10,3% = 4 cicli 

≥ 12 -< 18 17 (14,5) 39 ( 15,7) 7,85% = 5 cicli 

7,85% = 6 cicli 

≥ 18 34 (29,1) 68 ( 27,4) 27,4% = 7 cicli 

Sono stati proposti 3 scenari per il primo anno di commercializzazione, considerando il costo del farmaco 

per ciclo di trattamento. 

1) Maggioranza di pazienti con PS = 1 (rapporto 70%-30%) come riportato nelle caratteristiche basali dello 

studio di fase III 

PS = 1 (2.211,12 € a ciclo/pz.) 


durata del trattamento 

(settimane) 


% pazienti 


Nr. Pazienti 

Spesa sostenuta 

dalla Ditta 

0 - < 3 13,7% = 1 ciclo 3 6.633,36 € --- 


dalla Regione 

del Veneto 

9

≥ 3 - 6 22,6% = 2 cicli 5 22.111,20 € --- 

≥ 6 - < 12 10,3% = 3 cicli 

2 13.266,72 € --- 

10,3% = 4 cicli 

2 

17.688,96 € 

7,85% = 5 cicli 

2 

22.111,20 € 

7,85% = 6 cicli 

2 --- 

26.533,44 € 

27,4% = 7 cicli 6 --- 92.867,04 € 

TOT. 28.757,83 € 159.200,64 € 

PS = 0 (2.652,03 € a ciclo/pz.) 


durata del trattamento 

(settimane) 


% pazienti 


Nr. Pazienti 


dalla Ditta 


dalla Regione 

del Veneto 

0 - < 3 13,7% = 1 ciclo 1 2.652,03 € --- 

≥ 3 - 6 22,6% = 2 cicli 2 10.608,12 € --- 

≥ 6 - < 12 10,3% = 3 cicli 

1 7.956,09 € --- 

10,3% = 4 cicli 

1 

10.608,12 € 

7,85% = 5 cicli 

1 

13.260,15 € 

7,85% = 6 cicli 

1 --- 

15.912,18 € 

27,4% = 7 cicli 2 --- 37.128,42 € 

TOT. 21.216,24 € 76.908,87 € 

Totale sostenuto dalla Ditta: 49.974,07 € 

Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: 236.109.51 € 

Per gli altri 2 scenari proposti sono state eseguite analoghe modalità di calcolo, di cui si riportano i risultati: 

2) Stessa percentuale di pazienti con PS 0 e PS 1 (rapporto 50%-50%): 

Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: 209.115,45 € 


3) Maggioranza di pazienti con PS = 0 (rapporto 30%-70%): 


Totale sostenuto dalla Regione del Veneto: 255.068,64 € [18]. 

Commenti 

L’analisi economica presentata dalla Ditta raffigura 3 possibili scenari in base al PS dei pazienti, in quanto 

tale dato clinico si configura con schedule posologiche differenti. 

Poiché nello studio registrativo la durata mediana del trattamento nel braccio sperimentale (vinflunina + 

BSC) è stata di 9.5 settimane (9.4 settimane nel braccio di controllo, BSC) e poiché il farmaco beneficia di 

payment by results per i primi 3 cicli (9 settimane), si è ritenuto opportuno, al fine di stimare l’impatto 

economico della nuova tecnologia sulla Regione del Veneto, eseguire un calcolo sulla percentuale di 

pazienti effettiva che, da studio registrativo, ha portato a termine un certo numero di cicli. Il numero dei 

pazienti è stato approssimato in modo da eseguire un calcolo su numeri interi. 

Per quanto concerne la popolazione target, si ritiene che la stima di 167 pazienti candidabili ad una II linea, 

dopo aver fallito una I linea a base di platino, sia leggermente sopravvalutata e che i soggetti che possono 

beneficiare del trattamento possano essere tra la metà e i 2/3 di tale cifra, sia per l’età dei pazienti, sia per 

eventuali co-morbidità, sia per lo scadere delle condizioni generali di salute e quindi del Performance 

Status. Sembra invece lievemente sottostimata la penetrazione del mercato nel primo anno di 

commercializzazione del prodotto. 

10

I dosaggi di vinflunina considerati sono quelli riportati in scheda tecnica. Non è stato considerato un 

ipotetico aumento di dosaggio in pazienti che, iniziando il trattamento con 280 mg/m2 possono aumentare 

il dosaggio a 320 mg/m2 in assenza di qualsiasi tossicità ematologica, in quanto tale eventualità risulta 

essere piuttosto remota, a causa del profilo clinico di tali pazienti e del profilo di tollerabilità del farmaco. 

Nell’analisi dell’impatto economico non sono stati presi in considerazione i costi relativi alla cura degli 

eventi avversi. Poiché alcuni di essi si sono presentati nel braccio sperimentale dello studio registrativo in 

percentuale rilevante rispetto al braccio di controllo (neutropenia 50.0% vs. 0.9%, neutropenia 

febbrile 6.0% vs. 0% e costipazione 16.1% vs. 0.9%), il costo degli interventi terapeutici necessari 

non possono essere trascurati. 

Nonostante sia stato calcolato solo il costo di un ciclo di vinflunina e delle alternative proprio in 

considerazione del fatto che il numero mediano di cicli per vinflunina corrisponderebbe ad una 

durata di trattamento tale per cui il costo del farmaco sarebbe a carico della Ditta (per fallimento 

terapeutico), si può evidenziare una netta differenza dei costi tra vinflunina e gli altri trattamenti, 

sia per l’alto costo della nuova tecnologia sia per i prezzi delle alternative che risultano favorevoli, 

grazie all’acquisto tramite gare regionali. 

BIBLIOGRAFIA 

1. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Javlor®. 

2. Linee guida AIOM 2009 - Carcinoma della vescica (stesura settembre 2009) 

3. http://www.registrotumoriveneto.it (accesso il 27/06/11) 

4. European Association of Urology - Guidelines 2010 

5. Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up – 2010 

6. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica 

7. Culine et al. British Journal of Cancer 2006; 94:1395-1401 

8. Bellmunt J. et al, JCO 2009; 27:4454-4461 

9. Vaughn D.J. et al, Cancer 2009; 18: 4110-4117 

10. EPAR. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/javlor/H-983-en6.pdf (accesso il 27/06/11) 

11. http://clinicaltrials.gov (accesso il 27/06/11) 

12. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it 

13. www.has-sante.fr 

14. www.scottishmedicines.org 

15. www.nice.org.uk 

16. http://antineoplastici.agenziafarmaco.it 

17. Gazzetta Ufficiale n. 303 del 29/12/2010 

18. Dossier della Ditta – Maggio 2011 

19. Schemi di chemioterapia, una guida tascabile alla terapia dei tumori solidi – Il pensiero Scientifico 

Editore; pag. 71-73 

SINTESI 

Vinflunina si lega alla tubulina sugli stessi siti di ancoraggio degli alcaloidi della vinca, o vicino a questi, 

inibendo la sua polimerizzazione in microtubuli e questo determina la soppressione del fenomeno di 

crescita e disassemblaggio simultaneo dei microtubuli, l’interruzione della dinamica dei microtubuli, 

l’arresto della mitosi e l’apoptosi. Il farmaco è registrato per la seguente indicazione: in monoterapia per il 

trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o 

metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino. L’efficacia e la sicurezza di 

vinflunina non sono state studiate nei pazienti con Performance status (PS)≥ 2. E’ prevista una 

somministrazione ogni 3 settimane: 

• 280 mg/m² per pazienti con PS pari a 1 o di PS pari a 0 e precedente irradiazione pelvica, 

• 320 mg/m² per pazienti con PS pari a 0 


11

Ad oggi non vi sono alternative registrate, se non paclitaxel (estensione di indicazione prevista dalla lista 

AIFA) e nella pratica clinica vengono proposte le seguenti alternative: 

- BSC; 

- chemioterapia sempre a base di platino (cisplatino o carboplatino) o M-VAC; 

- paclitaxel in monoterapia o in combinazione con carboplatino; 

- inserimento del paziente in un protocollo sperimentale. 

Nello studio registrativo di fase III, RCT in aperto, sono stati arruolati 370 pazienti che sono stati 

randomizzati 2:1 a ricevere vinflunina+BSC vs. BSC. E’ stata eseguita un’analisi ITT e si è rilevata un’OS 

(endpoint I) di 6.9 vs. 4.6 mesi (differenza statisticamente non significativa). Un’analisi post-hoc condotta 

sulla popolazione elegibile (n=351), ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS: 

6.9 vs. 4.3 mesi, p=0.013. I 13 pazienti esclusi presentavano violazioni maggiori del protocollo (trattati con 

più linee di chemioterapia, trattati con terapia adiuvante o neoadiuvante, non in progressione dopo la 

prima linea di trattamento contenente platino). 

Sono stati considerati altri 2 studi di fase seconda, non randomizzati e a singolo braccio in cui si valutava la 

percentuale di risposta: 17.6% (su 51 pazienti) e 14.6% (su 175 pazienti, con analisi ITT su 151 pazienti). 

Gli eventi avversi di grado 3-4 che si sono verificati con maggior frequenza sono stati: neutropenia (50%), 

fatica/astenia (19.3%), anemia 19.1% e costipazione (16.1%). 

Per quanto concerne i report di HTA di altri Paesi si segnala che l’HAS francese ha dato parere favorevole al 

rimborso del farmaco, con livello V di ASMR, SMC e NICE non ne raccomandano l’utilizzo. 

La Ditta ha presentato un’analisi dei costi che prevedevano una stratificazione del numero dei pazienti per 

ciclo di trattamento in base a quanto riportato dallo studio registrativi, poiché la mediana di trattamento 

risulta essere di 9.5 settimane (3 cicli), periodo massimo previsto per il rimborso del costo del farmaco per 

fallimento terapeutico (Payment by Results). I costi previsti per ciclo di trattamento risultano molto più 

elevati (2.211,12 - 2.652,03 €, in base al PS) di quelli delle alternative, anche in virtù dei prezzi agevolati per 

l’acquisto in Regione dei farmaci tramite gare regionali. 


12

Appendice 

Tabella 1 

Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito 

primario 

Bellmunt J. et al, JCO 2009; 370 pz. con TCCU avanzato o 

27:4454-4461 [8] 

metastatico già trattati con 

chemioterapia a base di platino: 

- VFL 320 mg/m 2 RCT, random 2:1, 

Endpoint I: OS 

fase III, in aperto, analisi 

ogni 21 gg + BSC 

(n=253); durata del trattamento 9.5 

settimane 

- BSC (n=117); durata del trattamento 

9.4 settimane 

ITT (n= 370). 

Culine S. et al, British VFL 320 mg/m 

Journal of Cancer 2006; 

94:1395-1401 [7] 

2 ogni 21 gg (n=51) Studio clinico, non- Endpoint I: % di 

random.singolo braccio, risposta 

fase II 

Vaughn D.J. et al, Cancer VFL 320 mg/m 

2009; 18: 4110-4117 [9] 

2 ogni 21 gg (n=175) Studio clinico, non- Endpoint I: % di 

random, singolo braccio, 

fase II, analisi ITT (n=151) 

risposta (RC+RP) 

TCCU: carcinoma a cell. transizionali del tratto uroteliale; VFL: vinflunina; BSC: best supportive care; OS:sopravvivenza complessiva; RC: risposta completa; RP: risposta 

parziale. 

*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori 

garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che 

ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 


Risultati su 

outcome primario 

Endpoint I: OS 

braccio VFL vs. 

BSC: 

6.9 vs 4.6 mesi 

(p=ns) 

% di risposta: 

17.6% (IC 95%, 

7.7-30.8%) 

% di risposta: 

14.6% (IC 95%, 

9.4-21.2%) 

Jadad score* 

1 

1 

1 

13

Commenti: gli studi clinici mostrano che Vinflunina è ... - Uvef

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