Il Polimorfismo in Campo Farmaceutico 12bn - Farmadesk

Il Polimorfismo in Ambito 

Farmaceutico 

Origini, Tecniche di Indagine e Casi di Studio di un 

Importante Fenomeno 

Alessandro Dolmella 

Università di Padova, 

Dipartimento di Scienze del Farmaco, 

Laboratorio di Radiofarmacia, Modellistica 

Molecolare e Diffrattometria a Raggi X (RMDL) 

www.dsfarm.unipd.it 

© Dip. Scienze del Farmaco, Università di Padova 2007-2012 23 maggio 2012 

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Cos’è il Polimorfismo 

• Polimorfismo, dal greco = avere molte 

forme 

• La forma cristallina (solida) di una 

sostanza è caratterizzata dalla ripetizione 

all’infinito della struttura nelle tre 

dimensioni 

• Una stessa sostanza chimica si può 

presentare in forme cristalline diverse 


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Il Polimorfismo in campo farmaceutico 1


• Primi esempi: cristallografia di minerali 

(calcite e aragonite; Klaproth, 1798) 

• Prima introduzione del termine di 

polimorfismo in chimica inorganica per 

descrivere una serie di fosfati ed 

arseniati (Misterlisch, 1822) 

• Prima osservazione del polimorfismo di 

singoli elementi e concetto di allotropia 

(Berzelius, 1844) 


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• “Un polimorfo è una fase cristallina solida di un dato 

composto, che risulta dalla possibile esistenza di almeno 

due diversi arrangiamenti delle molecole di quel composto 

allo stato solido” (McCrone, 1965) 

• Definizione non è adeguata per i composti tautomeri 

• Il polimorfismo è indicato dalla presenza di più fasi solide in 

equilibrio con una fase comune, che può essere la fase 

liquida, vapore, o di soluzione 

• Gruppi di ricerca: Scuola americana (ad es. Cornell 

University), Scuola austriaca (ad es. Università di Innsbruck), 

Enti terzi 


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• La presenza di fasi cristalline diverse indica 

che le molecole sono impaccate in modo 

diverso nel cristallo 

• Il diverso impaccamento dipende da tipo e 

numero di interazioni intermolecolari 

• Interazione principe (ma non l’unica !) il 

ponte a idrogeno 


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SOLFATIAZOLO: highlight sui ponti a idrogeno 

Blagden N et al., J. Chem. Soc., Faraday Trans., 94, 1035-1044 (1998) 


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SOLFATIAZOLO: highlight sui ponti a idrogeno 

Blagden N et al., J. Chem. Soc., Faraday Trans., 94, 1035-1044 (1998) 


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• Polimorfismo di 

impaccamento 

– Un composto rigido 

impacca le molecole nel 

cristallo in modi diversi 

ma preservando la stessa 

conformazione 

• Polimorfismo 

conformazionale 

– Un composto flessibile dà 

più conformeri che si 

impaccano in maniera 

differente nel cristallo 


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•Polimorfismo di impaccamento 

Clordiazepossido, stessa conformazione 

Sistema triclino triclino 

Gruppo spaziale P -1 P –1 

a, Å 15.786(4) 10.736(4) 

b, Å 13.155(3) 16.921(6) 

c, Å 15.496(4) 17.041(5) 

α, ° 104.56(3) 100.76(5) 

β, ° 102.43(3) 95.27(5) 

γ, ° 79.83(3) 97.53(5) 

Volume 3017 Å3 2993 Å3 

Z = Moli in cella 8 8 

Densità 1.32 Mg m -3 1.33 Mg m -3 

Singh D et al., J. Pharm. Sci., 87, 655-662 (1998) 


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• Specie che non sono forme 

cristalline diverse di un 

composto ma sono ad esse 

correlate sono definite 

pseudopolimorfi 

– Specie solvate (idrate) 

– “Ghost molecules”: 

Desolvati isomorfi 

– Solidi amorfi 

– Addotti di inclusione 

non stechiometrici 

(clatrati) 


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• Un solvato che perde solvente mantenendo 

inalterata la struttura cristallina diventa un 

desolvato isomorfo 

• Il solido amorfo possiede localmente un 

certo grado di organizzazione strutturale 

ma non la regolare ripetitività della 

struttura del cristallo in 3D 

• In alcuni casi si cercano di ottenere i solidi 

amorfi perché hanno proprietà desiderabili 

dal punto di vista formulativo 


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• Due fasi solide sono polimorfi se… 

– hanno diverse proprietà cristalline 

– la miscela di fusione delle due fasi è un unicum 

– pur avendo separatamente temperature di 

fusione diverse, sono in grado di fondere 

assieme, o una fonde e ricristallizza subito 

nell’altra quano esse sono mescolate tra loro 


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• Due fasi solide sono polimorfi se… 

– c’è una transizione di fase in una miscela di 

due fasi bagnate con la soluzione satura di una 

delle due 

– una fase fusa ricristallizza e poi rifonde quando 

è ‘seminata’ (tecnicamente, inseminata) con 

cristalli dell’altra fase 

– in una miscela di fusione inseminata con 

cristalli di entrambe le fasi, una fase cresce a 

spese dell’altra quando esse giungono a 

contatto 


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• Ogni condizione che permetta un diverso 

accostamento delle molecole può indurre 

l’insorgenza di polimorfismo 

– Cambiamento nel solvente di cristallizzazione 

– Stress meccanico / termico 

– Interazione con altre sostanze, cristalline o 

meno 


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• La stabilità termodinamica di un polimorfo 

dipende dai valori di T e P 

• Solo un polimorfo è stabile a una data T e P, gli 

altri se presenti sono metastabili 

• Le forme metastabili di solito appaiono prima 

della forma stabile e poi si convertono in essa 

(regola di Ostwald) 

• Il cammino tra forme metastabili richiede la minor 

perdita possibile di energia libera (si pensi, 

viceversa, al path tra due minimi di energia 

potenziale sulla ipersuperficie) 


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• Se le forme metastabili 

hanno stabilità analoga 

alla forma stabile, essi 

appaiono come 

polimorfi concomitanti 

• La stabilità dei polimorfi si può misurare studiando 

la variazione della loro energia libera di Gibbs (G) 

in funzione della temperatura (G = H -TS) 

• Quando sono presenti più polimorfi, per 

semplificare l’analisi in genere si studia la stabilità 

reciproca di coppie di polimorfi 


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• La transizione da una forma polimorfica a 

un’altra in fase solida può essere: 

– enantiotropica 

• Il processo è reversibile 

– monotropica 

• Il processo è irreversibile 

• Quando si osserva una transizione 

polimorfica è impossibile dire a priori se sia 

enatiotropica o monotropica; l’ultima 

parola spetta alle analisi sperimentali 


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Sistema enantiotropico 

Sistema monotropico 


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• Una fase metastabile può sempre essere convertita in una 

fase stabile; ma l’opposto ? 

– In una coppia enantiotropica, il processo può essere 

invertito cambiando T, ma anche per shock o contatto 

• T di transizione reale 

– In una coppia monotropica cambiare T non basta; bisogna 

passare attraverso la fase liquida o di soluzione 

• T di transizione ipotetica 

• Anche variazioni di P possono innescare il processo (studio 

mediante i diagrammi di fase) 


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Polimorfismo nei Farmaci 

• Composti ad attività terapeutica in cui il 

polimorfismo è particolarmente presente: 

– Barbiturici (70%) 

– Sulfamidici (60%) 

– Steroidi (23%) 


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• Il polimorfismo influenza le proprietà: 

– Termodinamiche 

• H, S, G, T fus , T eb , P vap , solubilità 

– Cinetiche 

• Velocità di dissoluzione, reattività allo 

stato solido, stabilità chimica, ‘vita di 

scaffale’ 

– Meccaniche (compressibilità, durezza) 


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• Il polimorfismo influenza le proprietà: 

– Di superficie (abito, G di superficie) 

– Di impaccamento (densità, volume molare) 

– Spettroscopiche (UV, IR, Raman, NMR) 

• Conseguenze primarie 

• Conseguenze secondarie 

– Alterata biodisponibilità del principio attivo 


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• Polimorfismo di eccipienti 

– Trigliceridi del burro di cacao (α, β, β’) 

– Lattosio 

– Idrossido di magnesio 

• Diversa cristallinità eccipienti 

– Supporto a nucleazione nuove forme 

• Trattamento con solventi 

– Formazione di solvati non desiderati 

• Lavorazioni del principio attivo 

– Miscelazioni, granulazioni ad umido, compattamenti, test 

di stabilità… 


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Cloramfenicolo palmitato 

• Antibiotico largo spettro 

• Almeno tre forme cristalline 

A, B, C + amorfo + solvati 

– Forma C diventa velocemente 

forma B 

– Forma B diventa lentamente 

forma A 

• Preparazioni basate su forma 

A inattive 

– Forma B più attiva perché 

idrolisi estere polimorfo 

dipendente 

• Polimorfo B più 

facilmente idrolizzato 

• La forma amorfa è assorbita 

meglio nei bambini !! 


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Solfametossidiazina 

• Batteriostatico 

– 6 Forme polimorfe e 

pseudopolimorfe 

– 2 forme cristalline di 

simile stabilità 

• Forma I : Basso 

assorbimento 

• Forma II: Alto 

assorbimento 

• Preparati basati su 

forma I sostituiti con 

forma II 


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Ritonavir 

• Anti-AIDS 

• 1992: scoperta 

• 1996: immissione sul 

mercato 

• 1998: improvviso crollo 

della solubilità 

– Compare la forma II più 

stabile e meno solubile (a 

destra, aghiforme) 

– La transizione è di tipo 

monotropico 

– necessita lunga 

nucleazione in soluzione 

sovrasatura, ottenuta per 

caso producendo forma I 


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• Necessaria analisi del polimorfismo in ogni fasi 

della vita di un farmaco 

• Valutazione a priori, ad ampio raggio, sulla 

possibile presenza del polimorfismo 

– Studio del polimorfismo o polymorph screening 

– Tutela aspetti brevettuali e regolatori (ad esempio: 

Abbreviated New Drug Applications) 

• Controllo eventuale insorgenza durante lo sviluppo 

e la produzione del farmaco 

– Monitoraggio del polimorfismo o polymorph assessment 

– Fattori di scala (dal laboratorio all’impianto) 

• Necessario ricorso al più ampio ventaglio possibile 

di tecniche di indagine 


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Tecniche di Indagine 

• Osservazione accurata + metodi 

strumentali 

– micrografia e microscopia 

• Tecniche di larga diffusione: 

– analisi termica 

– spettroscopica 

– diffrazione X 

– metodi ibridi 


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Microscopia Ottica ed Elettronica 

• Osservazione della morfologia 

– Uso della luce polarizzata 

• Osservazione delle transizioni in fase 

solida 

– Microscopia a piano riscaldante 

• Analisi fine di diversità tra polimorfi 

– Studio delle proprietà di superficie 


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• Morfologia: Paracetamolo 

– Antipiretico 

– Due polimorfi, forma I e II 

– Passaggio di II a I in una soluzione satura di alcool 

benzilico 

Nichols G, Frampton GL, J. Pharm. Sci., 87, 684-693 (1998) 


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• Morfologia: Solfatiazolo 

– Batteriostatico 

– Cinque polimorfi, forme I -V 

– Passaggio da I a IV (stabile) bloccato da presenza in 

soluzione di un sottoprodotto di sintesi che stabilizza I 

Blagden N et al., Int. J. Pharm., 172, 169-177 (1998) 


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• Analisi proprietà di superficie: Carbamazepina 

– Antiepilettico 

– Almeno quattro forme cristalline note: a, b, g, d + diidrato + varie forme solvate 

– Crescita della forma idrata alla superficie di quella monoclina stabile dopo la 

macinazione di quest’ultima 

Murphy D. et al., Int. J. Pharm. Sci., 246, 121-134 (2002) 


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Analisi Termica 

• Definizione ICTAC (International Confederation for Thermal Analysis 

and Calorimetry): un gruppo di tecniche in cui una proprietà fisica 

di una sostanza e/o dei suoi prodotti di reazione è misurata in 

funzione della temperatura, mentre la sostanza è soggetta ad un 

programma controllato di variazione della temperatura 

– DTA (Analisi Termica Differenziale) 

– DSC (Calorimetria a Scansione Differenziale) 

• Possibili variazioni: MT/HS DSC 

– TGA (Analisi TermoGravimetrica) 

• Possibili variazioni: HR TGA 

– EGA (Analisi dell’Emissione di Gas) 

– TMA (Analisi TermoMeccanica) 

– Microcalorimetria 


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• DTA e DSC: misurare l’entalpia di un 

determinato cambiamento 

• L’entalpia è misurata in maniera indiretta 

in DTA, diretta in DSC; DSC preferita 

• Esperimento DSC misura flusso di calore 

che entra o esce dal campione in funzione 

della temperatura 

– Due varianti in base ad architettura strumento 

– Calibrazione necessaria (indio 99,9999%) 


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• Evoluzioni: DSC a temperatura modulata (MT-DSC) oppure ad 

alta velocità (HS-DSC, IPERDSC) 

• MT-DSC 

– Sovrappone programma di variazione periodica di T su quello 

standard; consente uso metodi a trasformata di Fourier 

– Possibile scomporre segnali dovuti a picchi sovrapposti nelle 

relative componenti (calore specifico, cinetica) 

• HS-DSC 

– Programma di variazione di T notevolmente accelerato 

– Possibile rilevare segnali transienti 

– Ideale per rilevare specie metastabili 


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• Processi endotermici 

– Fusione, ebollizione, 

sublimazione 

• Processi esotermici 

– Cristallizzazione 

• Processi sia endo- sia eso- 

– Desolvatazione, 

decomposizione, 

transizione in fase solida 

• Natura enantiotropica 

(basso) o monotropica 

(alto) del processo 

• Possibile determinazione 

purezza (miscele 

polimorfiche) 


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• DSC: Flurbiprofene I (stabile), II, III (FANS) 

Forma II 

Henck J-O, Kuhnert-Brandstattert M, J. Pharm. Sci., 88, 103-107 (1999) 


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Forma III 

Il Polimorfismo in campo farmaceutico 19 

Forma I 

• DSC: Anestetici locali 

– I tre anestetici Benzocaina (BZC, in alto), Butambene (BTN, al 

centro) e Isobutambene (BTI, in basso) hanno due polimorfi 

ciascuno (forme I e II) 

– I tracciati mostrano la conversione della forma II nella forma I 

Schmidt AC, Int. J. Pharm., 298, 186–197 (2005) 


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• HS-DSC: Solfatiazolo 

– Batteriostatico 

– 5 polimorfi (I-V). Forma I stabile alle alte T 

– La conversione delle forme III-V evidenziata 


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Zeitler JA et al., J. Pharm. Sci., 95, 2486–2498 (2006) 

• TGA: misurare la presenza di 

contenuto volatile in un solido 

– Esperimento segue la perdita di massa in 

funzione di T 

– Idoneo per valutare presenza di forme 

solvate, idrate, solventi di adsorbimento 

• Di norma abbinato a DSC 


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• Vantaggi abbinamento TGA/DSC : 

– Le transizioni di fase danno segnali ben 

risolti in DSC ma non in TGA 

– Disadsorbimento e desolvatazione danno 

segnali TGA ben risolti e segnali DSC 

poco risolti 

• Analisi comparata spettri permette 

facile identificazione natura dei 

fenomeni 


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• Di recente: TGA ad alta risoluzione 

(HR-TGA) 

– Sovrappone programma di riduzione 

automatica della velocità di 

riscaldamento sul programma standard 

– Minor rischio degradazione campione 

– La scansione rallentata evidenzia picchi 

multipli 


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• TGA/DSC: Celecoxib 

– Inibitore della cicloossigenasi 

– Forme solvate (DMA, DMF) 

– La perdita del solvente è 

indicata da un segnale 

endotermico (DSC, sinistra) e da 

un segnale di perdita di massa 

(TGA, destra) 


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Chawla G. et al., Eur. J. Pharm. Sci., 20, 305-317 (2003) 

• Tecniche meno frequentemente usate: EGA, TMA 

• EGA 

– Analizza (IR, GC, Massa) tipo e quantità di composti 

volatili sviluppati per riscaldamento; in abbinamento con 

TGA 

– Importante per composti carbossilati e per misure della 

P vap dei polimorfi 

• TMA 

– Analizza la deformazione di un campione per 

riscaldamento in presenza o assenza di carico 

– Importante per valutare compressibilità dei polimorfi 


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Spettroscopia 

• Spettroscopia vibrazionale (oscillatori molecolari) 

– FT-IR con metodi a trasformata di Fourier (interazione 

radiazione con gruppi polari) 

– Risonanza Raman (vib. simmetrica gruppi non polari) 

– Metodi complementari 

• Riconoscimento molecolare e informazione 

strutturale 

• Effetto della variazione delle interazioni di non 

legame tra le molecole (specie ponti a idrogeno) a 

livello intramolecolare 


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Spettroscopia 

• FT-IR: Torasemide 

– Diuretico 

– Due polimorfi I e II + 

composto di 

inclusione non 

stechiometrico, 

forma A 

– Forma II circa tre 

volte più solubile 

della Forma I 

– Tracciato degli 

spettri mostra piccole 

ma chiare differenze 

Raw AS, Adv. Drug Del. Rev., 56, 397-414 (2004) 


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Spettroscopia 

• FT-Raman: Ranitidina 

– Antiulcera 

– Due polimorfi I e II (oggetto di controversia brevettuale) 

– Forma II sicuramente presente nel prodotto commerciale 


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Spettroscopia 

Taylor LS, Langkilde FW J. Pharm. Sci., 89, 1342-1353 (2000) 

• Spettroscopia di risonanza magnetica (NMR) 

• Possibile allo stato solido (SS-NMR), ma necessarie 

modifiche non banali a esperimento standard 

– forti campi magnetici 

– disaccoppiamento protone ad alta efficienza 

– cross-polarization 

– rotazione campione e ”angolo magico” (CPMAS SSNMR) 


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Spettroscopia 

• Vantaggi: 

– Spettro univoco per ogni polimorfo 

– Identifica presenza di solvati / idrati 

– Analisi misture 

– Pretrattamento del campione non necessario 

– Possibili analisi quantitative 

– Possibili analisi in risoluzione temporale 

• Svantaggi: 

– Costo (> 500 k€) 

– Possibile innesco transizioni di fase 


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Spettroscopia 

• CPMAS SSNMR: Neotame 

– Analogo dell’aspartame 

– Un polimorfo stabile (forma A) + 

amorfo + monoidrato + 2 solvati 

– La conversione da forma anidra 

(alto) a forma idrata (basso) 

seguita nel tempo 

Vippagunta SR et al., Adv. Drug Del. Rev., 48, 3-26 (2001) 


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Diffrazione Raggi X 

• Le condizioni per il fenomeno: 

l’ostacolo deve avere dimensioni 

paragonabili alla lunghezza dell’onda 

• La spiegazione (1): l’ostacolo/i 

diventa/no una sorgente fittizia di 

un’onda a simmetria cilindrica che si 

sovrappone all’onda iniziale 

• La spiegazione (2): il fronte d’onda è 

costituito da un numero infinito di 

onde sferiche puntiformi che si 

propagano autonomamente in 

prossimità del bordo della fenditura 

• Il risultato: la formazione di immagini 

di interferenza costruttiva e 

distruttiva 


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• In un cristallo gli atomi (o 

ioni) giacciono su piani 

separati da una distanza 

simile alla λ dei raggi X 

(ca.1 angstrom = 10 -10 m). 

• “L’elemento diffrangente”: 

la densità elettronica delle 

molecole/ioni del reticolo 

cristallino 

• Il diverso potere 

diffrangente dei diversi 

atomi 


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• La radiazione X è diffratta dai 

diversi piani cristallini ed emerge 

dal bersaglio dando luogo ad 

interferenza costruttiva 

• Interferenza costruttiva c’è solo 

se, per una radiazione X di una 

data λ, nλ = 2d sinθ (Legge di 

Bragg) 

• Il senso: la differenza di cammino 

ottico tra i raggi riflessi deve 

corrispondere a un numero intero 

di lunghezze d’onda 


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• Le condizioni di 

diffrazione per una 

data λ sono state 

calcolate da Ewald 

• Il senso: è possibile 

determinare le 

caratteristiche 

geometriche 

fondamentali del 

cristallo: la cella 

unitaria 

Parametri: λ =lunghezza d'onda, d = 

distanza interplanare, θ = angolo di 

riflessione, n = un numero intero che 

indica l' ordine della diffrazione 

• N.B.: il reticolo in figura è una trasformazione del 

reticolo cristallino detto reticolo reciproco. Il reticolo 

reciproco NON è una invenzione matematica !! 


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• Qualsiasi cella unitaria 

deve appartenere ad 

uno dei sette possibili 

sistemi cristallini 

• Il problema del gruppo 

spaziale (make an 

educated guess among 

230 choices !!) 

• La soluzione: assenze 

sistematiche 


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• Nel cristallo singolo: 

– Per ogni punto del diffrattogramma un solo set di 

piani soddisfa il vincolo di Bragg. 

– L’insieme dei dati dell’intensità diffratta, via 

trasformata di Fourier permette di risalire alla 

struttura molecolare 

– Ovviamente, bisogna risolvere il problema della fase 

– Nota la struttura, è possibile ottenere uno spettro a 

polveri simulato ‘pulito’, da confrontare con quello 

sperimentale e verificare la presenza di polimorfismo 

– Lo spettro simulato non è soggetto a problemi di 

orientazione preferenziale 


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• Nelle polveri: 

– Un numero elevato di minuscoli cristalli (cristalliti), 

orientati casualmente rispetto alla sorgente, possono 

soddisfare le condizioni richieste dalla legge di Bragg 

– Un elevato numero di picchi, sovrapposti tra loro in modo 

specifico, definiscono uno spettro caratteristico 

– Diversi polimorfi sono obbligati ad avere spettri diversi, 

anche se talora la diversità è limitata 

– Teoricamente possibile passare da spettro a polveri a 

struttura del cristallo singolo, purché siano disponibili 

sorgenti di XR ad elevata intensità e opportuni programmi 

di affinamento dati (metodi di Rietveld) 

– Idonei alla quantificazione della presenza di diversi 

polimorfi, previo calibrazione 


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• XRPD: Naprossene sodico 

– Antinfiammatorio 

– Forma I + diidrato + tetraidrato 

Di Martino P et al., J. Pharm. Sci., 96, 156-167 (2007) 


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• XRPD: Piroxicam pivalato 

– Antinfiammatorio 

– Forma I e II; confronto tra gli 

spettri teorici basati sul 

cristallo singolo (destra) con 

quelli sperimentali (sinistra) 

Caira MR et al., J. Pharm. Sci., 87, 1608-1614 (1998) 


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Metodi Ibridi / Nuove Tecniche 

• La combinazione di più tecniche, magari in unico 

strumento, permette un più facile riconoscimento 

del polimorfismo 

• Analisi TGA-FTIR, microscopia a piano riscaldante 

+ microfotometria + calorimetria (Rustichelli et al., J. 

Pharm. Biomed. Anal., 23, 41-54 (2000)) 

• Nuove tecniche 

– Spettroscopia nella fascia dei TeraHertz (microonde), 

Luce di sincrotrone (opzione di λ variabile e modifica in 

continuum della sfera di Ewald) 


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Studiare il Polimorfismo: Salicaina 

• Salicaina: la scuola di 

Innsbruck al lavoro 

– Anestetico locale 

– Confronto tra cloridrato 

e base libera. Presenti 

forme polimorfe I-III e 

idrate 

– Forma II stabile a 

condizioni ambientali 

– Transizioni 

enantiotropiche 

– Studio della forma 

stabile nelle condizioni 

di produzione 


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• Pregio del lavoro: 

– Sistematica ricerca dei 

polimorfi cristallizzando 

da un set di 20 solventi 

diversi 

– Caratterizzazione con 

ampio ventaglio di 

tecniche 

– Microscopia a piano 

riscaldante, DSC, TGA, 

FT-IR Raman, SSNMR, 

XRPD, SCXR, 

assorbimento di vapore 

e studi termodinamici. 

Schmidt AC et al., J. Pharm. Sci., 95, 

1097-1113 (2006) 


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• IR, Raman, SSNMR 

– Gli spettri mostrano chiare differenze 


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• Assorbimento di vapore, XRPD 

– Spettro a polveri ancora una volta impronta digitale 

– Assorbimento di vapore specifico per una sola forma che si può 

ottenere solo a caldo 


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• Determinazione stabilità delle diverse forme, 

enantiotropismo 

• Condizioni di esistenza delle diverse forme 


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Studiare il Polimorfismo 

• Oggi: polimorfismo una ‘dannazione’ 

farmaceutica (brevettistica) 

• Domani (lontano ?) 

– Predire a priori se ci sarà o meno polimorfismo 

per una data sostanza 

– Predire a priori quanti polimorfi potrà avere 

una data sostanza 


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• Progettare specifiche forme solide 

– Uso di tecniche / fasi speciali 

• fluidi supercritici 

• 

• 

additivi 

solvente 

Llinas A et al., Drug Disc. Tod., 13, 198-210 (2008) 

• sovrasaturazione 

• confinamento 

– Crystal engineering / crystal design 

– Informazioni su energetica e 

velocità del processo di 

cristallizzazione 

• Continuo lavoro: circa 120 articoli nel 

2011 


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• In Italia: PolyCrystalLine (spin off UniBo) 


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Conclusioni 

• Molte, se non tutte, le sostanze allo stato solido 

sono in grado di esibire il fenomeno del 

polimorfismo 

• La mancata conoscenza di polimorfi di un dato 

composto non esclude che questi possano essere 

osservati in seguito 

• La comparsa di un nuovo polimorfo può talora 

significare l’impossibilità di riottenere la forma 

precedentemente conosciuta 

• Il polimorfismo può riguardare sia principi attivi 

sia eccipienti, e comparire in una qualsiasi delle 

fasi di lavorazione di un farmaco 


69 

Conclusioni 

• Il numero delle sostanze di impiego terapeutico di 

cui sono noti polimorfi e pseudopolimorfi è 

notevole ed in continuo aumento 

• Una investigazione sulla possibile presenza di 

polimorfi è un controllo irrinunciabile e deve 

riguardare tutte le fasi del processo produttivo 

(polymorph screening e polymorph assessment) 

• Per caratterizzare compiutamente il fenomeno del 

polimorfismo si deve ricorrere al maggior numero 

possibile di metodi indagine, meglio se combinati 

in un singolo esperimento 


70 


Conclusioni 

• Le tecniche più usate sono i metodi di analisi 

termica, la spettroscopia e la diffrazione X, che 

per la FDA è ritenuto il metodo di riconoscimento 

di elezione 

• Sfide per il futuro 

– a breve termine, generazione di polimorfi dalle 

caratteristiche predeterminate (crystal engineering) 

– a lungo termine, previsione a priori di numero e tipo dei 

polimorfi per un dato composto 


71 

Conclusioni - Bibliografia 

• McCrone WC, Polymorphism, in Physics and Chemistry of the Organic Solid State, Vol. 

2, pp. 725-767, Wiley Interscience, NY, USA (1965) 

• Haleblian J, McCrone WC, Pharmaceutical Applications of Polymorphism, J. Pharm. 

Sci., 248, 911-929 (1969) 

• Giron D, Thermal Analysis and Calorimetric Methods in the Characterisation of 

Polymorphs and Solvates, Thermochim. Acta, 248, 1-59 (1995) 

• Brittain HG, ed., Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, 

NY, USA (1995) 

• Brittain HG, ed., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, NY, USA 

(1999) 

• Byrn SR, Pfeiffer R, Stowell JG, Solid state Chemistry of Drugs, 2nd edn., SSCI Inc., 

West Lafayette (1999) 

• Vippagunta SR Brittain HG, Grant DJW, Crystalline Solids, Adv. Drug Del. Rev., 48, 3-26 

(2001) 

• Bernstein J, ed., Polymorphism in Molecular Crystals, Oxford Science Publications, 

Oxford, UK (2002) 

• Hilfiker R, ed., Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH, Weinheim, 

Germany (2005) 

Ogni anno vengono pubblicate decine di articoli inerenti il polmorfismo. 


72

Il Polimorfismo in Campo Farmaceutico 12bn - Farmadesk

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