coliti microscopiche e coliti indeterminate - IG-IBD

PROTOCOLO DI STUDIO
VALUTAZIONE DELL’INCIDENZA DELLE COLITI
MICROSCOPICHE NEI PAZIENTI CON DIARREA CRONICA
NON EMATICA – STUDIO OSSERVAZIONALE NO-PROFIT
MULTICENTRICO ITALIANO IG-IBD
PROPONENTE: THE ITALIAN GROUP FOR THE STUDY OF INFLAMMATORY
BOWEL DISEASE (IG-IBD)
INTRODUZIONE
Le coliti microscopiche (CM) indicano due precise entità istopatologiche, la colite
linfocitica e la colite collagena (1-3). Sono malattie infiammatorie croniche del colon con decorso
riacutizzante (1-3). Vengono diagnosticate, sulla base di criteri clinici ed istologici, in circa il 10-
20% dei pazienti con diarrea cronica di origine sconosciuta e con normali reperti endoscopici. La
loro eziologia e’ sconosciuta. Sono frequentemente associate a malattie autoimmuni ( artrite
reumatoide, tiroidine, M. Celiaca, diabete mellito, asma/allergia) o all’assunzione di diverse
categorie di farmaci (1,2, 4-6). I dati epidemiologici hanno mostrato una progressiva crescita
delle’incidenza annua delle coliti microscopiche (4-10/100.000 abitanti), raggiungendo quella della
colite ulcerosa e della M. di Crohn (1-3,7-9) . Il picco di incidenza e’ nella VI-VII decade di età,
con una significativa predominanza della colite collagena nelle donne. L’incidenza e la prevalenza
delle CM potrebbero essere sottostimate in quanto spesso le CM vengono erroneamente
diagnosticate come S. dell’intestino irritabile o diarrea cronica funzionale (10,11).Sebbene le coliti
microscopiche possano incidere negativamente sulla qualità di vita, la storia naturale di queste coliti
sembra essere benigna, ma variabile (1-3,12-15). Il rischio di cancro e la mortalità sono simili a
quelli attesi nella popolazione generale (16). Non sono disponibili indici di attività, severità e
prognosi per queste coliti. I sintomi (diarrea non ematica spesso notturna e associata
occasionalmente ad incontinenza fecale, dolori addominali, calo ponderale) possono essere lievi o
severi, autolimitantesi o richiedenti terapie farmacologiche (antidiarroici, bismuto subsalicilato,
colestiramina, salicilati, steroidi, immunosoppressori) (1-3). La probabilità della remissione clinica
non dipende dalla durata dei sintomi nè dal grado dell’infiammazione in termini di numero di
linfociti T nella colite linfocitica o dall’ispessimento ed estensione della banda connettivale sotto-
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epiteliale valutati all’esame istopatologico. La terapia medica, di 4-8 settimane, determina la
remissione o comunque un miglioramento dei sintomi nella maggioranza dei casi, con regressione
anche delle lesioni istologiche nella colite linfocitica e solo in un terzo dei casi nella colite
collagena (17-27). Nel lungo termine, il 30-60% dei pazienti in remissione con terapia
farmacologica va incontro a riacutizzazioni della malattia che richiede una terapia di mantenimento
peraltro non ancora standardizzata. L’età inferiore a 60 anni e la persistenza nella mucosa colica
degli elementi morfologici tipici delle due condizioni dopo la terapia farmacologia rappresentano
fattori di rischio di riacutizzazione della malattia. Sono stati riportati rari casi di colite collagena
refrattaria alla terapia medica che hanno richiesto la chirurgia e un caso di questi complicato
successivamente da una pauchite collagena (1,2). Sono stati riportati diversi casi di pazienti con
colite microscopica che hanno sviluppato una tipica malattia infiammatoria intestinale
(Inflammatory Bowel Disease - IBD) come pure di pazienti con IBD che hanno sviluppato una
colite collagena. Se questi casi rappresentino una reale associazione o delle errate diagnosi iniziali
non e’ chiaro (1,2). Nella maggioranza dei casi le lesioni istologiche delle CM sono piu’
frequentemente localizzate e repertate nel colon destro che nel colon sinistro.
Sebbene l’importante rilevanza clinica delle coliti microscopiche, non sono disponibili dati
epidemiologici italiani di tali disordini intestinali. Mancano anche dati di prevaleza delle coliti
microscopiche in coorti o popolazioni con diarrea cronica.
SCOPO E OBIETTIVO DELLO STUDIO
Lo scopo dello studio e’ quello di valutare l’incidenza delle coliti microscopiche (nuove
diagnosi) nei pazienti con diarrea cronica non ematica che afferiscono presso le U.O. di
Gastroenterologia e/o di Medicina Interna che aderiscono allo studio.
MATERIALI E METODI
Pazienti
Potranno essere inclusi nello studio i pazienti di età maggiore di 18 anni che presentano una diarrea
cronica non ematica e che danno il consenso scritto ad eseguire degli esami ematochimici generali e
una ileo-pancolonscopia con biopsie (2 nell’ileo distale, 2 nel colon destro, 2 nel trasverso, 2 nel
colon sinistro discendente-sigma e 2 nel retto) come previsto dalla normale routine.
Per tutti i pazienti con diarrea cronica non ematica che verranno inclusi nello studio e’ prevista una
cartella nella quale verranno registrati i dati clinici, l’uso di farmaci ed eventuali patologie associate.
Nella scheda raccolta dati verranno registrati tutti i sintomi e segni clinici correlabili alla colite
microscopica:
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1.caratteristiche della diarrea:
lieve 3-6 scariche,
severa > 6 scariche,
intermittente o continua,
acquosa o feci semiformate,
diurna e/o notturna, con o senza incontinenza fecale
2.presenza di altre condizioni:
dolori addominali,
gonfiori addominali,
calo ponderale,
uso di anti-diarroici.
Per valutare un eventuale “overlap” sintomatologico tra coliti microscopiche e sindrome
dell’intestino irritabile (SII), a tutti i pazienti che verranno inclusi nello studio verrà sottoposto il
questionario standard dei criteri di Roma III per la diagnosi clinica di SII (28).
Verrà inoltre riportato l’uso di farmaci che si associano allo sviluppo della colite microscopica.
Sono stati identificati farmaci con alta e media probabilità’ di causare le coliti microscopiche (5,6).
Del groppo ad alta probabilità di causalità fanno parte:
acarbosio, aspirina, FANS, antiH2 recettori (Ranitidina), PPI (lansoprazolo) sertralina e ticlopidina.
Il gruppo a bassa probabilità di causalità comprende:
carbamazepina, flutamide, lisinopril, , levodopa, benserazide, oxetorone, paroxetina, simvastatina e
vinburnina.
Verranno inoltre riportate anche le seguenti notizie cliniche:
familiarità per colite microscopica o IBD,
colecistectomia,
appendicectomia,
abitudine al fumo (si, no, ex),
eventuali patologie autoimmuni (Artrite reumatoide, Tiroidine, M.Celiaca, Diabete mellito,
Psoriasi, dermatite erpetiforme, asma/allergie).
Criteri di inclusione
Diarrea con piu’ di 3 scariche di feci non formate e non ematiche al giorno per piu’ di 4 settimane.
Criteri di esclusione
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I pazienti non saranno eligibili per lo studio se presenteranno uno dei seguenti criteri di esclusione:
diarrea infettiva, altre forme di malattie infiammatorie intestinali, precedenti interventi chirurgici
gastrointestinali, malattie epatiche o pancreatiche, neoplasie maligne, insufficienza renale cronica,
trattamento con steroidi, immunosoppressori, salicilati, antibiotici e colestiramina nelle 4 settimane
prima della colonscopia, abuso di alcool e droghe, gravidanza.
Durata dello studio
Si prevede un tempo di arruolamento massimo di 18 mesi.
Indagini diagnostiche:
Laboratorio:
I pazienti eligibili per lo studio dovranno effettuare i seguenti esami di laboratorio:
Ves,
proteina C reattiva,
emocromo,
sideremia,
ferritina,
azotemia,
creatinina,
glicemia,
elettroliti,
IgA,
anticorpi anti-transglutaminasi.
Il test di screening per la M.Celiaca (IgA, anticorpi anti-transglutaminasi) si ritiene valido anche se
già effettuato in precedenza, mentre gli altri suddetti esami se già effettuati nei 3-6 mesi precedenti
l’arruolamento nello studio.
Ileo-Colonscopia con biopsie:
I pazienti eligibili per lo studio verrano preparati per la colonscopia con 4 litri di una soluzione di
PEG. Nel corso della colonscopia verranno annotate sulla scheda raccolta dati tutte le eventuali
alterazioni macroscopiche della mucosa colorettale: edema, iperemia, soffusioni emorragiche, afte,
erosioni, diverticoli. Verranno eseguite biopsie multiple orientate su filtri di acetato di cellulosa
(Bio Optica): 2 biopsie nell’ileo distale, 2 nel colon destro, 2 nel trasverso, 2 nel colon sinistro
discendente - sigma e 2 nel retto. Le biopsie verranno esaminate da un patologo esperto di patologie
infiammatorie intestinali del centro di riferimento.
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Criteri di diagnosi di Colite microscopica
La diagnosi di colite linfocitica e di colite collagena verrà posta sulla base di ben definiti e
largamente accettati criteri istopatologici (1-3,29-31).
Caratteristiche Istologiche della Colite Linfocitica:
Normale architettura ghiandolare
Aumento dei linfociti intraepiteliali nell’epitelio di rivestimento superficiale: > 15-20 / 100
cellule epiteliali (v.n. 10 millimicron ( normale :
0-3 µm, raramente >6) visualizzabile in Ematossilina & Eosina e con colorazione
Tricromica di Masson.
Incremento della componente infiammatoria nella lamina propria comprendente linfociti,
plasmacellule, eosinofili e neutrofili.
Verranno ovviamente riportate tutte le altre eventuali diagnosi istologiche diverse da quelle delle
suddette coliti microscopiche. ( Colite eosinofila, Colite ischemica, Colite infettiva, Colite correlata
a diverticoli ecc. )
End-points:
Primario:
Incidenza delle coliti microscopiche (nuove diagnosi) nei pazienti con diarrea cronica non ematica
che afferiscono alle U.O. di Gastroenterologia e/o di Medicina Interna che aderiscono allo studio.
Secondari:
i. prevalenza di altre forme di coliti nella diarrea cronica non ematica;
ii. frequenza dei principali sintomi associati alle coliti microscopiche;
iii. frequenza dell’assunzione dei farmaci più comunemente ritenuti responsabili delle coliti
microscopiche;
iv. frequenza delle malattie autoimmuni nelle coliti microscopiche;
v. frequenza di diverticoli del colon nelle coliti microscopiche;
vi. frequenza dei Criteri di Roma III per la SII nelle coliti microscopiche.
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Analisi statistica:
L’analisi statistica sarà effettuata con le opportune misure epidemiologiche per la valutazione
dell’incidenza, con la stima degli intervalli di confidenza al 95%. Saranno utilizzati test statistici
parametrici e non parametrici, come opportuno, per la valutazione delle significatività delle
differenze delle variabili considerate.
Rischi e dei benefici attesi per i soggetti in studio:
Trattandosi di uno studio osservazionale non sono attesi per i soggetti che parteciperanno allo studio
rischi aggiuntivi a quelli relativi alla routine diagnostica.
Per il medesimo motivo non sono attesi benefici derivanti dalla partecipazione allo studio: il
vantaggio e’ quello della pronta diagnosi della patologia responsabile del problema clinico.
Lo studio non prevede l’esecuzione di procedure diagnostiche e terapeutiche supplementari rispetto
alla pratica clinica corrente.
La partecipazione dei singoli pazienti potrà essere interrotta prematuramente nell’eventualità si
verifichino effetti indesiderati.
I prelievi ematici possono provocare dolore, bruciore, rottura di un vaso sanguigno e potrebbe
comparire un ematoma. L’esame endoscopico con biopsie può determinare complicanze quali
perforazione intestinale e sanguinamento.
Al soggetto viene garantita la libertà di rifiutare la sua partecipazione allo studio come anche di
recedere in ogni momento, per qualsivoglia motivo.
Misure per la protezione dell'individuo:
a. Misure per la prevenzione degli effetti indesiderati.
Come da protocollo, tutti i pazienti dovranno eseguire degli esami ematochimici e una colonscopia.
I prelievi ematici saranno effettuati secondo procedure standard da personale medico o
infermieristico autorizzato del Centro. Ai pazienti verrà spiegata la procedura endoscopica
(Colonscopia) alla quale sarà sottoposto e la preparazione che dovrà preventivamente eseguire. La
Colonscopia con biopsie verrà eseguita da personale medico esperto ed autorizzato del Centro. In
presenza di specifiche controindicazioni la colonscopia non verrà eseguita.
b. Misure adeguate per ottenere il consenso informato del paziente alla sperimentazione
A tutti i pazienti verrà fornito un foglio informativo dello studio e il modulo del consenso che dovrà
sottoscrivere. Il medico sperimentatore attraverso un apposito colloquio verificherà se tutte le
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informazioni riportate nel foglio informativo siano state chiare ed esaustive per il paziente e se
necessità di ulteriori informazioni e spiegazioni.
Procedure messe in atto per garantire la confidenzialità delle informazioni raccolte
La raccolta dei dati sarà effettuata tramite schede di raccolta dati CRF cartacee. I dati saranno
raccolti dal personale sanitario dello studio (Sperimentatori) e trasmessi a IG-IBD in forma anonima,
esclusivamente in funzione della realizzazione dello studio.
Il trattamento dei dati sarà effettuato mediante strumenti manuali e/o automatizzati per tutta la
durata della sperimentazione; sarà poi conservato in archivio cartaceo od elettronico per il tempo e
le modalità prescritti dalla legge.
Il trattamento dei dati avverrà, oltre che per i fini di cura propri della struttura sanitaria, anche per il
fine scientifico di questa sperimentazione.
L'elaborazione dei dati raccolti nell'ambito della sperimentazione e la loro comunicazione o
pubblicazione per scopi scientifici è consentita, ma potrà avvenire soltanto dopo che essi saranno
stati resi anonimi, a cura e sotto la responsabilità dello stesso sperimentatore.
Dichiarazione sulla proprietà dei dati e pubblicazione dei risultati
La proprietà dei dati raccolti nel corso del presente studio rimarrà ai singoli sperimentatori locali
per quanto riguarda i pazienti studiati nel proprio ospedale e, in forma anonimizzata ed aggregata, al
promotore della sperimentazione, l’ IG-IBD.
Tutti i dati, le informazioni, le conoscenze ed i risultati riguardanti la conduzione dello studio
apparterranno, in maniera condivisa, sia al promotore che agli ospedali localmente coinvolti
nello studio, ai quali (promotore e ospedali) competeranno i relativi diritti di proprietà
intellettuale. Essi dovranno essere considerati strettamente riservati e non potranno essere
pubblicati o comunque comunicati a terzi -incluso il caso di comunicazioni a convegni- senza il
preventivo consenso scritto del promotore.
Compensi previsti per gli sperimentatori
Non è previsto alcun compenso per gli sperimentatori.
Allegati:
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- CRF
- Scheda informativa e modulo di consenso comprensivo di informativa e consenso
per il trattamento dei dati ai sensi della normativa vigente
- Lettera per il medico curante
- Elenco dei centri partecipanti, dei relativi responsabili e del centro coordinatore
- Lettera d’intenti del promotore
- Dichiarazione per studio osservazionale
- Dichiarazione per studio no profit
- Dichiarazione che lo studio verrà condotto in base alla normativa vigente (GCP)
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