Errori Congeniti del Metabolismo: epidemiologia - Malattie ...

Errori Congeniti del Metabolismo: epidemiologia 

C.Dionisi 

Dionisi-Vici et al. “Inborn“ 

Errors of Metabolism in the Italian Paediatric 

Population: 

: A National Retrospective Survey” ” J.Pediatr 

Pediatr.2002 

Mar;140(3):321-7 

• Incidenza di patologie suscettibili di selezione con programmi 

di “Expanded 

Newborn Screening”:1: 6.200 nati vivi

Errori Congeniti del Metabolismo: approccio clinico 

• La maggior parte degli IEM vanno a colpire la sintesi 

o il catabolismo di proteine, carboidrati ed acidi grassi. 

• Possono essere classificati in due grandi categorie: 

– Patologie con intossicazione acuta o progressiva 

– Patologie da deficit energetico 

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“Clinical Approach to Inherited Metabolic Disorders” ” J.-M. 

Saudubray, , H. Ogier in 

J. Fernandes, , J.-M. 

Saudubray, , K. Tada (Eds)) “Inborn“ 

Metabolic Diseases – 

Diagnosis and Treatment” Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1990.


• Patologie con intossicazione acuta o progressiva: 

– Malattie che determinano un’intossicazione acuta 

o progressiva, 

secondaria ad accumulo di composti tossici in prossimità del blocco 

metabolico. 

– Rientrano in questo gruppo: aminoacidopatie, , la maggior parte delle 

acidemie organiche, deficit del ciclo dell’urea, intolleranza ai 

carboidrati. 

– Caratteristiche cliniche simili: 

» Intervallo libero da sintomi 

» Segni clinici d’intossicazione acuta (vomito, letargia, coma, scompenso 

epatico, complicanze tromboemboliche) 

» Segni d’intossicazione cronica (ritardo psicomotorio progressivo, ectopia 

lentis, , ecc.) 

» Presenza di alterazioni bioumorali (acidosi, iperammoniemia, ketosi)


• Patologie da deficit energetico: 

– Malattie in cui i sintomi sono, almeno parzialmente, a deficit nella 

produzione d’energia o nei processi d’utilizzazione, , derivanti da un 

difetto distale a livello epatico, miocardico, , muscolare o cerebrale. 

– Appartengono a questa categoria: 

» Glicogenosi, Difetti della Gluconeogenesi, , Acidemie Lattiche Congenite, 

Difetti dell’Ossidazione degli Acidi Grassi, Disordini della Catena 

Respiratoria Mitocondriale, Malattie Perossisomiali. 

– Queste patologie presentano una parziale sovrapposizione con i quadri 

delle forme con intossicazione acuta/cronica. 

– Sintomi & Segni: 

» ipoglicemia, iperlattacidemia, ipotonia grave generalizzata, cardiomiopatia, 

arresto della crescita, shock cardiogeno, , SIDS, malformazioni (indicative di 

alterazioni energetiche fetali)

Errori Congeniti del Metabolismo: 

approccio eziologico 

Johannes 

Johannes 

Zschocke, 

Zschocke, 

Georg 

Georg 

F. 

F. 

Hoffmann 

Hoffmann 

“Vademecum 

“Vademecum 

metabolicum”, 


2^ 

2^ 

Ed.Italiana, 

Ed.Italiana, 

C.G.Edizioni 

C.G.Edizioni 

Medico 

Medico 

Scientifiche 

Scientifiche 

Quadri Clinici 

Epatopatia (coagulopatia) 

Intossicazione con 

ipo/ipertermia, 

UCD, FAOD (β-Ox( 

Ox) 

↑NH 

4+ , no K.uria 

iperventilazione 

Intossicazione con 

Disidratazione, ipotermia, 

OA 

K.acidosi e↑NHe 

4+ ipotonia tronco, tremori 

Intossicazione senza 

acidosi, con K.uria 

Deficit energetico con 

LA 

Altri dati 

Deterioramento graduale 

Distrofia, ipotonia , 

iperventilazione 

Diagnosi più comune 

MSUD 

Deficit catena 

respiratoria, PDHD, 

PCD


approccio eziologico 


Encefalopatia 

Dismorfismi ed 

encefalopatia 

Ipoglicemia 

Insufficienza epatica, 

epatomegalia 

Altri dati 

Convulsioni, spasmi 

mioclonici, , no intervallo 

libero, es.lab. normali 

Organomegalia, , facies 

grossolana, no crisi 

metaboliche acute 

Epatomegalia, , LA 

Ipoglicemia, 

iperlattacidemia 

Diagnosi più comune 

Deficit neurotrasmettitori, 

deficit SO, NKHG, 

LSD 

M.Perossisomiali 

Difetti della 

Gluconeogenesi, 

Glicogenosi tipo I e III 

FAOD, Mt.patie 

patie, 

Galattosemia, Tyr I, 

Intolleranza al Fruttosio, 

M.di Wilson, Deficit di α- 

1-antitripsina


forme “late“ 

onset” ” con coma ricorrente 

J.-M. 

J.-M. Saudubray: Saudubray: 

: serie serie 

personale personale 

di di 

80 80 

pazienti 

pazienti 


Coma, k.acidosi, 

normoglicemia, 

LA normale 

Coma, ↑NH 

4+ , alcalosi 

metabolica 

Coma, ipoglicemia, 

k.acidosi 

Coma, ipoglicemia, 

no k.acidosi 

Diagnosi iniziale 

Tumore cerebrale, 

intossicazione acuta, 

encefalite, grave digiuno 


intossicazione acuta, 

encefalite, intolleranza 

proteine latte 

Ipoglicemia a digiuno, 

ipoglicemia ricorrente 

Ipoglicemia a digiuno, 

ipoglicemia ricorrente 

Diagnosi finale 

MSUD, MMA, PA, IVA, 

Difetti Ketolisi 

OTCD, UCD, HHH s., 

Dibasico-aminoaciduria 

aminoaciduria 

Glicogenosi, Difetti 

Gluconeogenesi, , MSUD, 

MMA, PCD 

Def. Carnitina, , FAOD




J.-M. 


: serie serie 


di di 

80 80 

pazienti 

pazienti 


Coma, ↑LA, 

k.acidosi 

Coma, iperglicemia, 

k.acidosi 


S.Leigh 

Leigh, , Acidosi lattica 

congenita, 

setticemia+shock 

Coma diabetico 


MCD, Difetti Catena 

Respiratoria, PCD 

Difetti Ketolisi, , MMA, 

PA, IVA 

Coma, epatopatia 

Coma, emiplegia, 

emianopsia 

S.Reye 

Reye, , epatite, 

intolleranza al fruttosio 


emiplegia vascolare, 

encefalite, emicrania 

OTCD, UCD, PCTD, 

FAOD 

OTCD, MMA, MSUD




J.-M. 


: serie serie 


di di 

80 80 

pazienti 

pazienti 


Coma, episodi ictali 

Atassia (attacchi acuti) 

Vomito ricorrente, letargia 

Coma, emiplegia, 

emianopsia 





Intossicazione, encefalite, 

tumore cerebrale, tetania, 

emicrania 

Intossicazione, encefalite, 

patologia psichiatrica, 

spasmofilia 





OTCD, OA (MMA, PA), 

Difetti Catena respiratoria 

(MELAS) 

OTC, ASA, MSUD, 

MMA, M.Hartnup 

Hartnup, , PDHD 

OTCD, MSUD, PA, IVA, 

MMA, 3-ketothiolase3 

Def. 

OTCD, MMA, MSUD


• Anamnesi: : segnali d’allarme 

– Consanguineità 

» Fratria con morti per encefalopatia, , sepsi, SIDS, senza diagnosi specifica 

» Familiarità per patologie neurologiche progressive, PKU materna, poli- 

abortività, , sindrome HELLP 

– Segni di deterioramento clinico 

» dopo un iniziale periodo (ore settimane) asintomatico in neonati a termine, 

senza significativa storia gestazionale 

• Ricordare: la la maggior parte dei dei casi casi di di IEM IEM sono sporadici! 

• Considerare: possibilità di di IEM IEM in in ogni ogni neonato criticamente 

ammalato! 

• Neonato a termine: senza rischio specifico di di sepsi, in in presenza a di 

di 

sintomi di di sepsi, probabilità di di IEM IEM pari pari al al rischio di di sepsi.


• Anamnesi: : segnali d’allarme 

– In età extraneonatale, ritardo 

nel raggiungimento delle tappe di sviluppo 

psicomotorio, condizioni di crescita stentata. 

– In età infantile / pediatrica (1m.-5aa), presenza di episodi ricorrenti di vomito, 

atassia, convulsioni, letargia, coma o epato-encefalopatia 

encefalopatia fulminante 

– Condizione di scompenso metabolico, , il cui grado non è correlato al quadro 

d’intercorrente infezione 

– In età pediatrica (> 5 aa.), nell’adolescenza o in età adulta, associazione di IEM non 

diagnosticato con manifestazioni neurologiche o psichiatriche sfumate. 

– Mancata diagnosi di IEM in soggetti precedentemente diagnosticati come esiti da 

danno perinatale, sclerosi multipla, ischemia cerebrale, emicrania 

– Stato di nutrizione: : malnutrizione (deficit vit.B 12 , deficit di tiamina, , deficit di 

carnitina) 

• Ricordare che che un un risultato negativo dei dei test test di di screening neonatale 

ale 

non non esclude la la possibilità


• Raccolta d’informazioni appropriate: 

– Modalità di presentazione 

» diarrea, vomito, timing comparsa sintomi 

– Dati clinici associati 

» Es: epatomegalia + ipoglicemia, note dismorfiche 

– Dati bio-umorali 

di base 

– Dettagli terapia farmacologica 

– Pregresse trasfusioni 

– Storia nutrizionale 

» Tipo d’alimentazione, quantità, livello e timing assunzione 

proteine 

• Con Con malattie comuni intercorrenti, i i pz. pz. con con IEM IEM presentano 

sintomi clinici di di maggiore gravità o a più più rapida insorgenza, o 

richiedono più più tempo per per la la regressione della sintomatologia

Approccio diagnostico agli IEM: cause scatenanti 

Johannes 

Johannes 

Zschocke, 

Zschocke, 

Georg 

Georg 

F. 

F. 

Hoffmann 

Hoffmann 

“Vademecum 

“Vademecum 



2^ 

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Ed.Italiana, 

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C.G.Edizioni 

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Medico 

Medico 

Scientifiche 

Scientifiche 

Cause 

Digiuno, infezioni, febbre, 

vaccinazioni, chirurgia, incidenti 

Elevato apporto e/o aumentato 

catabolismo proteico 

Modificazione apporto carboidrati 

Rapido assorbimento/utilizzazione 

zuccheri semplici 

Gruppi di Patologie 

Difetti del metabolismo proteico, 

energetico e dei carboidrati 

Difetti del metabolismo proteico: AA, 

AO, UCD 

Mitocondriopatie 

Iperinsulinismo, Mitocondriopatie

Approccio diagnostico agli IEM: cause scatenanti 

Johannes 

Johannes 

Zschocke, 

Zschocke, 

Georg 

Georg 

F. 

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Hoffmann 

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“Vademecum 

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Medico 

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Cause 

Gruppi di Patologie 

Fruttosio e saccarosio nella dieta 

Intolleranza al Fruttosio 

Lattosio e latticini 

Elevato apporto di grassi 

Farmaci 

Galattosemia 

Disturbi Ox. . A.Grassi, Deficit 

lipoproteina lipasi, glicerolo chinasi, 

Intolleranza al glicerolo 

Porfirie, , Deficit di Glc-6-P- 

deidrogenasi, , Disturbi Ox.A.Grassi

Approccio diagnostico agli IEM: medicina di laboratorio 

• Considerazioni generali: 

– Le anomalie degli esami di laboratorio possono essere 

transitorie. . Quindi, valori entro i limiti di riferimento (per 

età) possono non escludere un IEM. 

– Necessità di valutazioni ripetute, , durante episodi acuti o 

esecuzione di test funzionali di provocazione (da condursi in 

massima sicurezza, in centro clinico di riferimento)

Approccio diagnostico agli IEM: medicina di laboratorio 

• Considerazioni generali: 

– La maggior parte degli IEM (“small molecules”), con presentazione acuta 

e segni di tossicità, può essere selezionato in base ai dati iniziali di 

laboratorio per presenza di almeno uno dei seguenti parametri: 

» Acidosi metabolica 

• pH arterioso < 7.35 

• Bicarbonati < 22 mMol/L 

» Iperammoniemia: : precoci manifestazioni cliniche costituite da: 

• Anoressia, dolore addominale, cefalea, irritabilità, affaticamento, 

to, 

tachipnea, vomito, letargia, convulsioni, coma MORTE 

» Ipoglicemia 

• Età pediatrica: s-glucosio s 

< 50-55 55 mg/dl) 

• Rara in età pediatrica, anche in condizioni d’insufficienza nutrizionale. 

• Età neonatale: s-glucosio s 

< 35-45 mg/dl 

• I workup metabolici, ben condotti, possono rilevare alta incidenza di 

FAOD.

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