Biologia e patologia della tiroide
Biologia e patologia della tiroide
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Patologia <strong>della</strong> <strong>tiroide</strong><br />
<strong>Biologia</strong> e <strong>patologia</strong> <strong>della</strong> <strong>tiroide</strong><br />
Luca Mazzucchelli<br />
Istituto cantonale di <strong>patologia</strong>, Locarno<br />
• Classificazione dei tumori <strong>tiroide</strong>i e<br />
significato clinico delle numerose varianti<br />
istopatologiche<br />
• Aspetti controversi <strong>della</strong> diagnostica<br />
istopatologica (follicolare vs. papillare,<br />
benigno vs. maligno)<br />
• Ruolo <strong>della</strong> biologia molecolare e<br />
dell‘immunoistochimica nella diagnostica<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
Classificazione dei tumori <strong>della</strong> <strong>tiroide</strong><br />
(WHO 2004)<br />
• Tumori dell‘epitelio follicolare o metaplastico<br />
<strong>della</strong> <strong>tiroide</strong><br />
• Tumori delle cellule C<br />
• Tumori con differenziazione follicolare e delle<br />
cellule C<br />
• Tumori con differenziazione timica o dell‘epitelio<br />
branchiogeno<br />
• Tumori di elementi linfocitici (linfomi)<br />
• Tumori delle paratiroidi intra<strong>tiroide</strong>e<br />
• Tumori mesenchimali ed altri tumori<br />
Tumori dell‘epitelio follicolare e<br />
metaplastico <strong>della</strong> <strong>tiroide</strong><br />
• Adenoma follicolare (compresi adenoma oncocitico e<br />
tumore trabecolare ialinizzante)<br />
• Carcinoma follicolare (compreso carcinoma oncocitico)<br />
– Crescita invasiva focale e minima („minimally invasive“)<br />
– Crescita invasiva estesa („widely invasive“)<br />
• Carcinoma papillare<br />
• Carcinoma a cellule colonnari<br />
• Carcinoma mucoepidermoide<br />
• Carcinoma mucoepidermoide sclerosante con eosinofilia<br />
• Carcinoma mucinoso<br />
• Carcinoma poco differenziato (carcinoma insulare)<br />
• Carcinoma indifferenziato (anaplastico)<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
Frequenza approssimativa dei tumori<br />
maligni <strong>della</strong> <strong>tiroide</strong><br />
Carcinoma papillare<br />
Tipo<br />
Carcinoma papillare<br />
Carcinoma follicolare<br />
Carcinoma midollare<br />
Linfoma<br />
Carcinoma indifferenziato<br />
Carcinoma poco<br />
differenziato (insulare)<br />
Frequenza (%)<br />
70-85<br />
5-10<br />
5<br />
4-5<br />
2-5<br />
0.4-10<br />
Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
1
Esame estemporaneo<br />
Esame estemporaneo<br />
Fissazione in formalina<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
Carcinoma papillare<br />
60%<br />
Senza metastasi<br />
90-95%<br />
guarigione<br />
Recidiva locale o linfonodale (80-90%)<br />
10-30% DOD<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
38% 2%<br />
Metastasi<br />
linfonodali<br />
5-10%<br />
recidiva<br />
Metastasi<br />
a distanza<br />
Metastasi a distanza 10-20%<br />
50-90% DOD<br />
Follicolare<br />
Variante Caratteristiche Prognosi<br />
Microcarcinoma<br />
A cellule alte („tall cell“)<br />
Scoperta incidentale;<br />
diametro < 1 cm;<br />
pazienti leggeremente<br />
piú anziani; 35% delle<br />
autopsie; spesso<br />
multifocale, aspetto<br />
cicatriziale<br />
Pazienti giovani; tumori<br />
relativamente grandi;<br />
con o senza capsula:<br />
micro- o<br />
macrofollicolari;<br />
diagnosi difficile<br />
Pazienti piú anziani;<br />
spesso maschi; tumori<br />
grandi con crescita<br />
extraghiandolare,<br />
necrosi e<br />
angioinvasione<br />
Eccellente (anche in<br />
presenza di metastasi<br />
linfonodali).<br />
Sopravvivenza a 5 anni<br />
quasi 100%<br />
Buona<br />
Piú aggressivo (?)<br />
Oncocitico<br />
Variante Caratteristiche Prognosi<br />
A celllule colonnari<br />
Diffuso e sclerosante<br />
Spesso maschi, forme<br />
diffuse e incapsulate;<br />
raro<br />
Bambini e adolescenti;<br />
importante fibrosi e<br />
flogosi; angioinvasione;<br />
raro (1,8%)<br />
Caratteristiche nucleari<br />
di carcinoma papillare<br />
ma citoplasma ossifilo<br />
Variabile<br />
Spesso metastasi<br />
linfonodali e a distanza;<br />
prognosi buona<br />
Come carcinoma<br />
papillare classico<br />
Variante follicolare<br />
Variante a cellule alte „tall cell“<br />
Altre varianti (molto rare):<br />
Whartin tumor-like; a cellule chiare; trabecolare; cribriforme-morulare; CPT<br />
con stroma lipomatoso; CPT con stroma esuberante (fasciitis-like); CPT<br />
con metaplasia a cellule fusate; CPT dedifferenziato<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
Variante diffusa-sclerosante Microcarcinoma<br />
Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007<br />
2
Variante follicolare del carcinoma papillare<br />
• Macroscopicamente<br />
simile a<br />
adenoma/carcinoma<br />
follicolare<br />
• Papille assenti<br />
• Alterazioni nucleari<br />
caratteristiche per<br />
CPT (anche solo<br />
focalmente,<br />
prevalentemente al<br />
margine tumorale)<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
Hirokawa M et al: Observer variation of encapsulated follicolar<br />
lesions of the thyroid gland. Am J Surg Pathol 2002, 16:1508<br />
Criteri diagnostici per carcinoma papillare in lesioni<br />
follicolari incapsulate <strong>della</strong> <strong>tiroide</strong><br />
Criteri maggiori<br />
• Nuclei ovali<br />
• Nuclei sovrapposti<br />
• Cromatina chiara e<br />
incisure nucleari<br />
• Corpi psammomatosi<br />
Criteri minori<br />
• Papille abortive<br />
• Follicoli irregolari<br />
• Colloide scuro<br />
• Pseudoinclusioni<br />
nucleari<br />
• Cellule giganti<br />
polinucleate<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
Oncogene RET/PTC<br />
RET-TRK<br />
PTC1-10<br />
Carcinoma papillare: 40% (0%-87%)<br />
Carcinoma follicolare: 0%<br />
Marcatore diagnostico?<br />
Monitoraggio del decorso?<br />
RET/PTC1 in 60% di carcinomi follicolari oncocitici<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
CPT è caratterizzato da alterazioni<br />
genetiche mutualmente esclusive<br />
1. Traslocazione RET/PTC è specifica per CPT.<br />
Diversi geni (PTC1-10) sono coinvolti. La<br />
frequenza varia a seconda dell‘età del<br />
paziente, <strong>della</strong> variante istologica di CPT e<br />
dall‘esposizione degli individui a raggi<br />
ionizzanti<br />
2. Mutazione RAS<br />
3. Mutazione BRAF<br />
Ruolo patogenetico del sistema di transduzione<br />
RET/RAS/BRAF/MAPK nel CPT<br />
3
Alterazione<br />
genetica<br />
Tipo di tumore<br />
Frequenza<br />
Carcinoma follicolare<br />
RET/PTC<br />
traslocazioni<br />
TRK/TPMR<br />
CPT classico /micro (RET/PTC1)<br />
Variante „tall cell“ (RET/PTC3)<br />
Diffuso sclerosante (RET/PTC1)<br />
Post-radiazione (RET/PTC3)<br />
CPT classico<br />
20-60%<br />
11%<br />
80-90%<br />
10%<br />
75-90%<br />
Senza metastasi<br />
5-20% 2-5%<br />
Metastasi<br />
linfonodali<br />
Metastasi<br />
a distanza<br />
Mutazioni di RAS<br />
BRAF V600E<br />
BRAF K601E<br />
Variante follicolare CPT<br />
Adenoma follicolare<br />
Carcinoma follicolare<br />
CPT classico<br />
Variante „tall cell“<br />
Microcarcinoma<br />
Variante follicolare CPT<br />
15%<br />
33%<br />
22%<br />
40-60%<br />
15%<br />
5%<br />
7-10%<br />
70-80%<br />
guarigione<br />
Recidiva locale (80-90%)<br />
10-30% DOD<br />
20-30%<br />
recidiva<br />
Metastasi a distanza<br />
50-90% DOD<br />
Carcinoma follicolare<br />
Da :CDM Fletcher. Diagnostic Histopathology of tumors, Elsevier Ltd. 2007<br />
Carcinoma follicolare<br />
Minimamente invasivo<br />
„minimally invasive“<br />
• Incapsulato (minimamente invasivo)<br />
• Solo con infiltrazione <strong>della</strong> capsula<br />
• Con infiltrazione vascolare limitata (4)<br />
Estesa invasione<br />
„widely invasive“<br />
• Estesamente invasivo (widely invasive)<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
4
CPT minimamente invasivo<br />
Livello 1 Livello 2 Livello 3<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
CPT: invasione vascolare<br />
Carcinoma follicolare<br />
SI<br />
Età media<br />
Invasione<br />
capsulare<br />
Invasione<br />
vascolare 4<br />
Estesamente<br />
invasivo<br />
53-59 anni<br />
NO<br />
NO<br />
Recidiva<br />
locale<br />
Metastasi<br />
linfondali<br />
Metastasi a<br />
distanza<br />
Prognosi<br />
Trattamento<br />
no<br />
no<br />
~0%<br />
Mortalità<br />
~0%<br />
Lobectomia<br />
rara<br />
rare<br />
rare (5%)<br />
tardive<br />
Mortalità<br />
3-5% (tardiva)<br />
Tiroidectomia<br />
rara<br />
rare<br />
occasionali<br />
Mortalità<br />
(18%)<br />
Tiroidectomia<br />
radioiodio<br />
si<br />
13-24%<br />
29-60%<br />
Mortalità<br />
35-50%<br />
Tiroidectomia<br />
radioiodio<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
Riarrangiamento PPARγ<br />
Neoplasia follicolare: patogenesi<br />
evidenza per accumolo di mutazioni (“multistep”)<br />
t(2;3)<br />
PAX8<br />
PPARγ<br />
t(3;7)<br />
t(1;3)<br />
FTCF<br />
X<br />
PPARγ<br />
PPARγ<br />
Carcinoma follicolare: 40-70%<br />
Adenoma follicolare: 8-27%<br />
Carcinoma papillare: occasionale (?)<br />
Epitelio<br />
follicolare<br />
Mutazione/attivazione<br />
RAS<br />
Altri fattori<br />
PAX8-PPARγ<br />
Altri fattori<br />
Instabilità<br />
cromosomica<br />
Adenoma e<br />
carcinoma<br />
follicolare<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
ESO Tiroide Bellinzona Aprile 2008<br />
5
Lesione follicolare: come fare?<br />
Nuclei „chiari“<br />
presenti<br />
Nuclei „chiari“<br />
sospetti<br />
Nuclei „chiari“<br />
assenti<br />
Invasione<br />
presente<br />
Carcinoma<br />
papillare,<br />
variante<br />
follicolare<br />
Carcinoma ben<br />
differenziato,<br />
NAS<br />
Carcinoma<br />
follicolare<br />
Invasione<br />
sospetta<br />
Carcinoma<br />
papillare,<br />
variante<br />
follicolare<br />
Tumore ben<br />
differenziato,<br />
malignità incerta<br />
Tumore<br />
follicolare,<br />
dignità incerta<br />
Invasione<br />
assente<br />
Carcinoma<br />
papillare,<br />
variante<br />
follicolare<br />
Tumore ben<br />
differenziato,<br />
malignità incerta<br />
Adenoma<br />
follicolare<br />
Rosai J: Handling of thyroid follicular pattrned lesions. Endocr Pathol 2005, 16:279<br />
RET<br />
Citocheratina 19<br />
HBME-1<br />
Galectin-3<br />
PPARγ<br />
Altri<br />
Immunoistochimica<br />
CPT; Assente in lesioni benigne; anticorpi<br />
monoclonali poco attendibili<br />
CPT > Carcinoma e adenoma follicolare<br />
CPT, carcinoma follicolare; assente o raro i lesioni<br />
benigne<br />
CPT, carcinoma follicolare; raro in adenomi e<br />
lesioni benigne<br />
Tumori folicolari> CPT; assente in lesioni benigne<br />
Tireoglobulina, calcitonina, CEA, TTF-1, marcatori<br />
neuroendocrini, ki67, COX-2, ciclina D1, PTEN,<br />
ecc.<br />
Fisher S, Asa SL: Application of immunohistochemistry to thyroid neoplasms<br />
Arch Pathol Lab Med 2008, 132:359<br />
Ck5/6<br />
Ck19<br />
CK high<br />
Galectin-3<br />
HBME-1<br />
TPO<br />
EMA<br />
CD15<br />
S-100<br />
Bcl1<br />
Bcl2<br />
PPARγ<br />
CPT- VF<br />
68%<br />
98% (57%)<br />
100%<br />
forte<br />
70% (45%)<br />
debole<br />
83%<br />
32% (aggress.)<br />
79%<br />
aggress.<br />
debole<br />
0% (?)<br />
Adenoma foll.<br />
0% (?)<br />
5-20% focale<br />
0% (?)<br />
10%<br />
0-10%<br />
forte<br />
46%<br />
43%<br />
-<br />
+<br />
0% (?)<br />
Carcinoma foll.<br />
8%<br />
0% (?)<br />
0% (?)<br />
occasionale<br />
occasionale<br />
debole<br />
42%<br />
43%<br />
agress.<br />
debole<br />
100%<br />
Asa SL. The role of immunohistochemical markers in the diagnostic of follicularpatterned<br />
lesions of the thyroid. Endocr Pathol 2005, 16:295<br />
Conclusioni<br />
• Carcinoma papillare è il carcinoma <strong>tiroide</strong>o piú frequente<br />
• Tumori <strong>tiroide</strong>i sono 2-4 volte piú frequenti nelle donne<br />
rispetto agli uomini<br />
• Tumori ben differenziati vengono diagnostcati in pazienti<br />
giovani e tumori poco differenziati in pazienti piú anziani<br />
• Pazienti giovani (
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