infezione congenita da CMV

Infezione congenita da
Citomegalovirus
07 maggio 2011
Dott.ssa Laura Schneider

Citomegalovirus
• Il CMV è la principale causa di infezione congenita nei paesi
sviluppati incidenza 0,3-2% di tutti i nati vivi
• L’infezione congenita da CMV costituisce la prima causa di sordità
neurosensoriale non ereditaria e ritardo mentale dell’infanzia.
Infezione congenita (0,2-2%): per via transplacentare
Infezione perinatale (5-60%): attraverso latte materno, secrezioni
vaginali e trasfusioni
Infezione postnatale (40-100%): attraverso saliva, secrezioni vaginali,
trasfusioni di sangue e trapianti d’organo
• L’infezione nella donna gravida può essere:
- primaria (più frequente, nel 95% dei casi asintomatica)
trasmissione al feto nel 40% dei casi (24-75%);
- ricorrente (riattivazione virus latente o reinfezione da parte di
un ceppo diverso) trasmissione al feto nel’1-2% dei casi.
• Rischio di infezione primaria durante la gravidanza: 1- 5%.

Trasmissione materno fetale
Probabilità di infezione fetale
I Trimestre II Trimestre III Trimestre
La severità della malattia fetale è maggiore quando
l’infezione è contratta precocemente durante la
gravidanza.

Infezione congenita da Citomegalovirus
Neonati infetti
10-15%
Sintomatologia evidente
alla nascita
85-90%
Asintomatici
10-30%
mortalità perinatale
(interessamento
multiorgano con
insufficienza epatica,
coagulazione
intravascolare
disseminata ed infezioni
batteriche secondarie)
70-90%
sequele neurologiche
10-15%
sequele a distanza,
solitamente entro i primi 2
anni di vita
(difetti di sviluppo psicomotorio,
sordità neurosensoriale con
sviluppo progressivo e
bilaterale nel 50% dei casi,
corioretinite 2%, ritardo mentale)

Infezione congenita da
Citomegalovirus sintomatica
Segni clinici:
petecchie / porpora (75-100%)
epatosplenomegalia (75-100%)
interessamento SNC (70%):
- microcefalia (87%)
- calcificazioni cerebrali (80%)
- meningoencefalite (75%)
ittero (50-75%)
prematurità
SGA (20-50%)
ipotonia, letargia, difficoltà di suzione, convulsioni
difetto dello smalto dentario

Infezione congenita da
Citomegalovirus sintomatica
Alterazioni esami di laboratorio:
iperbilirubinemia diretta > 3 mg/dl
piastrine < 100.000-75.000/mmc
ipertransaminasemia (SGPT > 100 U/l)
anemia (20-50%)
Alterazioni esami strumentali:
calcificazioni cerebrali (80%), iperecogenicità parenchimali,
polimicrogiria (33%), ipoplasia cerebellare (33%), ventricolomegalia
(27%), leucolomalacia o porencefalia (20%), lissencefalia (7%)
ascite
corioretinite (10-20%), retinopatia pigmentata, atrofia ottica
sordità neurosensoriale (30-65%)

Infezione congenita da
Citomegalovirus: sequele
Patologia Sintomatici (%) Asintomatici (%)
Sordità 58 7.4
Sordità bilaterale 37 2.7
Ipoacusia (60-90 dB) 27 1.7
Corioretinite 20.4 2.5
Q.I. < 70 55 3.7
Microcefalia 37.5 1.8
Convulsioni 23.1 0.9
Paresi/paralisi 12.5 0.0
Decesso 5.8 0.3
Remington 2006

Sequele neurologiche nei nati
asintomatici
• Se all’anno di vita non sono presenti deficit
neurosensoriali o di sviluppo neurologico, il
piccolo paziente può ritenersi indenne da
sequele neurologiche.
• In età scolare, in assenza di sordità, non si
rilevano differenze nello sviluppo intellettivo dei
nati infetti rispetto a gruppi di controllo.

Diagnosi di infezione
nella MADRE
• La valutazione dello stato sierologico verso il CMV è
fondamentale in gravidanza, in quanto nella maggior
parte dei casi lo stato immunologico nei confronti del
virus pre-gravidico non è noto e comunque l’infezione è
generalmente asintomatica!
• D’altra parte, la proposta di uno screening a tutte le
gravide è molto dibattuto in quanto esso potrebbe
comportare un aumento delle IVG, magari in seguito a
diagnosi errate!

Diagnosi di infezione nella MADRE
IgG POS e IgM NEG nel siero al
primo controllo in gravidanza
IgG NEG e IgM NEG nel siero al
primo controllo in gravidanza
Rischio di infezione primaria;
consigli comportamentali ed
igienici*
SIN
CDC
Infezione pregressa
Non sono necessari
ulteriori accertamenti
dosaggio IgG - IgM
1volta/mese fino a 18-20 SG
(se sieroconversione
indagini sul feto)
Dosaggio IgG - IgM a 35-37
SG per individuare neonati a
rischio di infezione
dosaggio IgG - IgM a 2 e a
4 mesi di gravidanza
Se entrambi negativi
interrompere follow-up

Diagnosi di infezione nella
MADRE
IgG POS e IgM POS
Test di avidità delle IgG anti-CMV
Bassa avidità delle IgG (0.8):
Assenza di infezione primaria in
atto o recente
Sensibilità del 100% per alta avidità effettuata < 18-20 SG

Diagnosi di infezione nella
MADRE
IgG NEG e IgM POS
Ripeto sierologia
dopo 2-3 settimane
IgG e IgM POS:
infezione primaria da
CMV in fase acuta o
recente (forse)
IgG NEG e IgM POS:
possibile infezione
lontana*, falsa
positività,
riattivazione
Eventuale ripetizione
della sierologia

Diagnosi di infezione FETALE
La diagnosi pre-natale di infezione congenita ha come fine l’indicazione
o meno all’IVG: non ci sono oggi interventi terapeutici standardizzati in
caso di infezione fetale.
• Diagnosi ecografica: non invasiva, ma scarsamente sensibile
(identifica non più del 5% degli infetti).
Possibili reperti patologici: calcificazioni cerebrali, ventricolomegalia di
grado elevato, idrocefalia, ascite. Se presenti le lesioni ecografiche
correlano con una prognosi sfavorevole.
Nigro et al. N Engl J Med, 2005; 353:1350-62

Diagnosi PRE-NATALE invasiva
Amniocentesi diagnosi prenatale invasiva
• L’amniocentesi viene esclusivamente proposta tra la 21 a e la 23 a SG in
donne che hanno contratto l’infezione primaria nella prima parte della
gravidanza e/o in caso di anomalie fetali suggestive di infezione.
1. alta percentuale di falsi negativi prima di questa data poiché la
diuresi fetale prima di tale periodo non è sufficientemente sviluppata
2. CMV replica lentamente e occorrono 6-9 settimane dopo l’infezione
materna perché venga eliminato dal feto con l’urina in quantità
sufficienti alla sua rilevazione

Diagnosi PRE-NATALE invasiva
Il liquido amniotico è sottoposto a ricerca diretta del CMV mediante esame
colturale e del genoma virale mediante PCR qualitativa.
• Sensibilità dell’ esame colturale non molto elevata (70-80%)
• PCR qualitativa del CMV:sensibilità 90-98%
specificità 92-98%
rispetto alla trasmissione del virus da madre a feto
• risultati negativi di entrambe le metodiche permettono di escludere
con elevata probabilità l’infezione fetale
• risultati positivi diagnostici di infezione congenita richiedono un
completamento diagnostico mediante PCR quantitativa per
individuare feti ad alto rischio di sviluppare sequele

Diagnosi PRE-NATALE invasiva
PCR quantitativa:
1. VL > 10 3 genomi equivalenti (GE)/mL identifica una sicura infezione
congenita (valore predittivo positivo 100%)
2. VL < 10 3 GE/mL: rischio di trasmissione molto basso
Dati presenti in letteratura suggeriscono che il ritrovamento di VL bassa
permetta di escludere, in caso di trasmissione di CMV, eventuali
compromissioni del neonato sia alla nascita che nei mesi successivi.
VL ≥ 10 5 GE/mL associata ad esame ecografico francamente patologico
individua feto/neonato a rischio di sintomatologia clinica.
In tal modo siamo in grado di circoscrivere a un numero molto ristretto
di casi e solo a feti veramente compromessi l’interruzione di gravidanza.

Diagnosi di infezione nel
NEONATO
Diagnosi sierologica Ricerca IgG e IgM anti-CMV:
- IgG la loro assenza esclude l’infezione;
la loro presenza indica di solito un trasferimento di
anticorpi materni
- IgM la loro presenza è indice di infezione
la loro assenza non è significativa (SE = 70% nel 30%
dei casi di infezione congenita le IgM sono negative!!!)
SIEROLOGIA: POCO UTILE!!

Diagnosi di infezione nel
NEONATO
• Non sono disponibili al momento indicazioni sul significato
prognostico del livello di positività per pp65 o per p72:
- la ricerca della pp65 (antigenemia pp65) su sangue periferico è
utilizzata per l’accertamento della diffusione sistemica del virus;
- la ricerca della p72 (viremia p72) su sangue permette una stima della
carica virale nel campione.
• Test di riferimento per la diagnosi di infezione
congenita: isolamento virale dalle urine raccolte
entro le prime 2-3 settimane di vita.

Diagnosi di infezione nel NEONATO
Il “gold standard” per la diagnosi di infezione congenita da CMV è
l’isolamento virale nelle prime 2-3 settimane di vita con metodo
culturale convenzionale o rapido.
Isolamento virale (urine e saliva):
Sensibilità = 100% (se l’esame è negativo escludo infezione al 100%)
Specificità = 100%
PCR (polymerase chain reaction):
Sensibilità = 90%
Specificità = 95%
È possibile effettuare una diagnosi di infezione congenita anche
retrospettiva, se disponibile un campione di sangue conservato su
Guthrie card, anche dopo anni, mediante l’evidenziazione del DNA
virale (SE = 100%, SP = 98,5%).

Entro le 2 SETTIMANE di vita PCR su urine (positiva nella > parte dei
neonati con infezione congenita entro 48-72h)
Se PCR su urine ed eventuali accertamenti fetali in gravidanza
NEGATIVI: STOP
Se PCR su urine positivo e/o segni clinici/strumentali di infezione
congenita:
• ESAMI VIROLOGICI:
• ESAME OBIETTIVO e AUXOMETRIA (peso, lunghezza, CC)
antigenemia, viremia, PCR quantitativa, determinazione IgM virus
specifiche, esame completo e ricerca del DNA virale su liquor
• ESAMI EMATOCHIMICI: emocromo, bili tot. e diretta, transaminasi
• VISITA NEUROLOGICA
• VISITA OCULISTICA (FOO)
• ECOGRAFIA CEREBRALE
• ECOGRAFIA ADDOMINALE
• POTENZIALI EVOCATI UDITIVI (PEU)
• TAC/RMN ENCEFALO (a discrezione del neonatologo negli asintomantici)
• EEG (solo in casi selezionati)
Valutazione e follow-up

Valutazione e follow-up suggerito per
pazienti con infezione congenita da CMV
A 3 MESI di vita:
• ESAMI VIROLOGICI: antigenemia, viremia, PCR quantitativa, determinazione IgM virus
specifiche, esame completo e ricerca del DNA virale su liquor
• ESAME OBIETTIVO + AUXOMETRIA
• VISITA NEUROLOGICA + TEST PSICOMOTORI
• VISITA OCULISTICA (FOO)
• POTENZIALI EVOCATI UDITIVI (PEU)
• ECOGRAFIA CEREBRALE
• RMN ENCEFALO (SE NON ESEGUITA IN PRECEDENZA)
A 6 MESI di vita:
• ESAMI VIROLOGICI
• ESAME OBIETTIVO + AUXOMETRIA
• VISITA NEUROLOGICA + TEST PSICOMOTORI

Valutazione e follow-up suggerito per
pazienti con infezione congenita da CMV
A 12 MESI e ANNUALMENTE fino a 6 ANNI di vita:
• ESAMI VIROLOGICI
• ESAME OBIETTIVO + AUXOMETRIA
• VISITA NEUROLOGICA
• POTENZIALI EVOCATI UDITIVI (PEU) o AUDIOMETRIA (2 volte
anno in pz

Trattamento del neonato con infezione
congenita sintomatica* da CMV
Ganciclovir: 6 mg/kg/dose e.v. per 2 volte al giorno per 6 settimane
(Principali effetti collaterali del ganciclovir: depressione midollare, soprattutto neutropenia e
piastrinopenia, alterazioni della funzionalità epatica e renale)
Esami di laboratorio da eseguire durante il trattamento:
ogni 2-4 giorni per le prime 3 settimane,
successivamente 1 volta settimana
Esami virologici da eseguire durante il trattamento:
ad inizio terapia, alla fine della 1a - 3a - 6a settimana
di terapia, ad 1 settimana dall’ultima dose
Esame emocromocitometrico,
ALT, AST, γ-GT,
bilirubina tot e diretta,
urea e creatinina
Antigenemia pp65
Viremia p72
Viruria
La terapia in soggetti di età inferiore a 1 mese e con compromissione
neurologica, determina solo l’arresto o la riduzione del danno uditivo.
* Evidenza di sintomatologia a carico del SNC: microcefalia, calcificazioni intracraniche, corioretinite e/o deficit uditivo

Trattamento del neonato con infezione
congenita sintomatica da CMV
Valganciclovir: 16 mg/kg/dose per os per 2 volte/die per 6 settimane
An Pediatr. 2009; 71(6): 535-547
Esami di laboratorio da eseguire durante il trattamento:
ogni 2-4 gg per le prime 3 settimane,
successivamente 1 volta settimana
Esame emocromocitometrico,
ALT, AST, γ-GT,
bilirubina tot e diretta,
urea e creatinina sieriche
Esami virologici da eseguire durante il trattamento:
ad inizio terapia, alla fine della 1a - 3a - 6a settimana
di terapia, ad 1 settimana dall’ultima dose
Antigenemia pp65
Viremia p72
Viruria