Tumore dello stomaco - EndoscopiaDigestiva.it
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Struttura Complessa<br />
di Gastroenterologia<br />
e di Endoscopia digestiva<br />
Direttore: Dott. Felice Cosentino<br />
www.endoscopiadigestiva.<strong>it</strong><br />
www.medic<strong>it</strong>alia.<strong>it</strong>/felice.cosentino<br />
cosent@tin.<strong>it</strong> -Tel. 02/8599.4811<br />
Ospedale San Giuseppe<br />
Via San V<strong>it</strong>tore 12, Milano<br />
<strong>Tumore</strong> <strong>dello</strong> <strong>stomaco</strong>: prevenzione e<br />
diagnosi precoce<br />
di Felice Cosentino (pubblicato il 22.9.2011)<br />
Il tumore <strong>dello</strong> <strong>stomaco</strong> rappresenta il quarto “big killer” (dopo polmone, seno<br />
e colon retto) nel nostro paese, però la maggior parte delle persone conosce ben poco di tale<br />
patologia. E’ quanto emerso da un sondaggio di qualche anno fà dove il 93% degli intervistati<br />
ha rifer<strong>it</strong>o di non aver mai sent<strong>it</strong>o parlare di questa neoplasia; il 57% non era al corrente delle<br />
possibil<strong>it</strong>à diagnostiche in grado di individuare e trattare precocemente tale tumore e l’84%<br />
non aveva mai letto un articolo su tale argomento.<br />
Foto 1: cancro gastrico (vegetante ed ulcerato)<br />
C’è purtroppo da dire che clinicamente la diagnosi precoce di questo tumore non è facile<br />
in quanto i sintomi nel suo stadio iniziale sono molto generici (cattiva digestione, dolore alla<br />
parte alta <strong>dello</strong> <strong>stomaco</strong>), mentre i disturbi compaiono in modo molto evidenti nella fase<br />
avanzata della malattia (dolore persistente allo <strong>stomaco</strong>, dimagramento, anemizzazione,<br />
forte inappetenza, ecc,). Tuttavia è possibile individuare delle categorie a rischio su cui<br />
rivolgere una particolare attenzione.
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CHI E’ A RISCHIO<br />
Fattori genetici. Nei soggetti di gruppo sanguigno A il rischio è maggiore che del 10-20%<br />
che nella restante popolazione. Nei familiari di soggetti che hanno sub<strong>it</strong>o la malattia il rischio<br />
è 23 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. Infine, i pazienti affetti da Sindrome<br />
di Lynch II (che sviluppano un tumore del colon senza che questo sia precedetuto dai polipi)<br />
presentano un elevato rischio di tumore allo <strong>stomaco</strong>.<br />
Età. Raramente il tumore colpisce i soggetti sotto i 40 anni (solo il 5% di tutti casi). Circa il<br />
60% dei pazienti con tumore allo <strong>stomaco</strong> ha un’età superiore ai 65 anni. L’incidenza per età<br />
aumenta rapidamente da 1,5 per 100.000/anno in pazienti con meno di 30 anni, a 40 per<br />
100.000/anno nella fascia di età compresa fra 45-64 anni per raggiungere i 140 per<br />
100.000/anno nei pazienti con più di 75 anni.<br />
Distribuzione geografica. In Italia esiste una differenza nord-sud molto spiccata: il rischio è<br />
molto basso in tutte le regioni meridionali e insulari, mentre si concentra in modo particolare<br />
intorno al confine tra Toscana, Romagna, Marche ed Umbria (Firenze, Forlì, Arezzo,<br />
Pesaro), e al confine tra Emilia e Lombardia.<br />
Alimentazione e fattori abientali. Nei paesi ad alto rischio ci sono strette correlazioni fra<br />
alcuni cibi consumati e l'incidenza del tumore. La dieta in questi paesi è ricca di carboidrati,<br />
cereali, grassi, ma povera di frutta fresca e verdura, di v<strong>it</strong>amine (soprattutto v<strong>it</strong>amina A).<br />
Da usare con estrema moderazione la griglia, la fr<strong>it</strong>tura ma anche la pentola a pressione:<br />
l’alta temperatura cui l’alimento è sottoposto distrugge elementi nutr<strong>it</strong>ivi importanti come la<br />
v<strong>it</strong>amina C”. La carne cotta ad alta temperatura carbonizzante (griglia) e grassi usati<br />
ripetutamente per friggere i cibi, sono in grado di produrre idrocarburi policiclici in tutto simili<br />
a quelli presenti nei catrami artificiali che , a lungo contatto con la mucosa gastrica, possono<br />
favorire l’insorgenza di una neoplasia gastrica.<br />
Molta responsabil<strong>it</strong>à nella genesi del cancro gastrico viene anche data ad alcune sostanze<br />
chimiche come le n<strong>it</strong>rosamine (che contengono azoto ed ossigeno). Tali composti si formano<br />
quando i n<strong>it</strong>rati, che sono contenuti in alcuni alimenti, vengono trasformati in n<strong>it</strong>r<strong>it</strong>i nello<br />
<strong>stomaco</strong>; i n<strong>it</strong>r<strong>it</strong>i a loro volta interagiscono con le amine, formando n<strong>it</strong>rosamine, che hanno<br />
attiv<strong>it</strong>à cancerogena. I n<strong>it</strong>rati si trovano principalmente nei cibi affumicati o salati, poiché<br />
hanno la funzione di conservanti; li possiamo trovare, in piccole quant<strong>it</strong>à, anche in pesce,<br />
carne, salumi, formaggi e birra. Anche il fumo e l’alcol sono considerati come un fattori<br />
capace di aumentare il rischio di tumore <strong>dello</strong> <strong>stomaco</strong>.<br />
Per quanto concerne i fattori ambientali è segnalata una relazione fra l’incidenza del<br />
tumore gastrico ed un particolare tipo di attiv<strong>it</strong>à lavorativa (minatori addetti all’estrazione del<br />
carbone, operai addetti alle raffinerie del nichel, lavoratori nell’industria del legno e<br />
dell’amianto, lavoratori della manifattura delle scarpe e delle industrie tessili).
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L’EVOLUZIONE VERSO IL TUMORE: LE PRECANCEROSI<br />
Le precancerosi gastriche vengono oggi distinte in due categorie separate, le condizioni e le<br />
lesioni precancerose. La condizione precancerosa non è altro che una “condizione a<br />
rischio” in cui le possibil<strong>it</strong>à che si sviluppi il cancro sono statisticamente superiori al normale,<br />
mentre la lesione precancerosa è già una alterazione istopatologica della mucosa con<br />
aspetti molto simili e talora sovrapponibili a quelli del carcinoma in s<strong>it</strong>u ma che non soddisfa<br />
mai precisamente i cr<strong>it</strong>eri istologici di malign<strong>it</strong>à.<br />
Condizioni precancerose<br />
La gastr<strong>it</strong>e cronica atrofica. Consiste in una progressiva atrofia della mucosa gastrica<br />
associata a metaplasia intestinale. Le probabil<strong>it</strong>à di insorgenza del cancro risultano<br />
significativamente superiore al normale.<br />
La metaplasia intestinale. E' caratterizzata dalla sost<strong>it</strong>uzione delle cellule ep<strong>it</strong>eliali gastriche<br />
di tipo ghiandolare e di superficie con cellule simili a quelle della mucosa intestinale.<br />
Distinguiamo due sottotipi: completa (o di tipo I) se sono presenti tutti gli enzimi contenuti<br />
normalmente nella mucosa intestinale, incompleta (di tipo II), se è presente soltanto una<br />
lim<strong>it</strong>ata quant<strong>it</strong>à dei medesimi enzimi.<br />
La metaplasia intestinale di tipo II presenta a sua volta due varianti: il tipo IIA con cellule<br />
caliciformi che secernono sialomucine e mucine neutre e tipo IIB (o metaplasia colica) nel<br />
quale le cellule secernono grandi quant<strong>it</strong>à di solfomucine. La metaplasia intestinale tipo IIB è<br />
maggiormente associata al carcinoma gastrico.<br />
Polipi. Si distinguono due tipi di polipi: il polipo iperplastico (o rigenerativo) e il polipo<br />
adenomatoso. I polipi iperplastici, che cost<strong>it</strong>uiscono la grande maggioranza dei polipi gastrici,<br />
sono delle lesioni di 1-2 cm di diametro, spesso multipli, senza un peduncolo evidente,<br />
circondati da mucosa non atrofica; polipi adenomatosi sono meno frequenti ma presentano<br />
una forte tendenza alla degenerazione neoplastica (Foto 2).
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Foto 2: a) polipo iperplastico; b) polipi adenomatosi<br />
Ulcera gastrica. La frequenza con la quale l'ulcera gastrica presenta degenerazione<br />
neoplastica è riportata in letteratura tra lo 0,5 e il 6%. Questa differenza è legata<br />
fondamentalmente alle difficoltà di capire quale sia la lesione insorta prim<strong>it</strong>ivamente, e cioè<br />
se si tratti di un carcinoma sviluppatosi sui bordi dell'ulcera o se al contrario si tratti di una<br />
neoplasia sviluppatasi come tale e che si sia ulcerata successivamente.<br />
Stomaco operato. Si associa a neoplasia nel 6 - 15% dei casi per l'azione irr<strong>it</strong>ativa cronica<br />
del reflusso biliare. Il rischio è maggiore nei pazienti sottoposti ad intervento di<br />
gastroresezione secondo Billroth II ed aumenta a partire dal 15° anno dall'intervento.<br />
Anemia perniciosa. Il 6% dei pazienti affetti da questa malattia sviluppa nel tempo il cancro<br />
gastrico (il rischio è 23 volte maggiore che nella popolazione generale); anche in questo<br />
caso la condizione predisponente sta nelle modificazioni dovute alla metaplasia intestinale.<br />
Gastropatia ipetrofica di Ménetriér. L’adenocarconoma gastrico si riscontra nel 10% dei<br />
casi.<br />
Helicobacter Pylori. esiste un'associazione tra infezione dovuta a questo microrganismo e<br />
tumore allo <strong>stomaco</strong>. Tale associazione è messa in relazione allo sviluppo della gastr<strong>it</strong>e<br />
cronica atrofica indotta dal microrganismo.<br />
Lesioni precancerose<br />
Displasia. Si intende per displasia una lesione istologica caratterizzata da atipie c<strong>it</strong>ologiche<br />
e disordine della normale struttura c<strong>it</strong>oarch<strong>it</strong>ettonica del rivestimento ep<strong>it</strong>eliale <strong>dello</strong> <strong>stomaco</strong>.<br />
La displasia viene oggi classificata in tre gradi: lieve, moderata e grave. La displasia grave,<br />
a differenza della lieve e moderata, rappresenta una reale lesione preinvasiva (pre-tumorale)<br />
e richiede un trattamento demol<strong>it</strong>ivo preferenzialmente endoscopico.
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Lo schema di segu<strong>it</strong>o evidenzia l’evoluzione carcinogetica a partenza da una mucosa<br />
normale.<br />
Controllo delle condizioni/lesioni precancerose<br />
Una questione che mer<strong>it</strong>a particolare attenzione è il controllo delle condizioni/lesioni<br />
precancerose su cui, in letteratura, non c’è accordo unanime. Comunque, la maggior parte<br />
degli autori concorda sulla linea seguente:<br />
• Moncone gastrico da resezione benigna<br />
Controllo 15 anni dopo l'intervento, se negativo follow-up come per la gastr<strong>it</strong>e<br />
cronica atrofica.<br />
• Sindrome di Menetrière<br />
Dati scarsi e contrastanti che non consentono di definire un preciso programma di<br />
follow-up<br />
• Anemia Perniciosa<br />
Dati contrastanti che non consentono di definire un preciso programma di followup<br />
• Gastr<strong>it</strong>e cronica atrofica con/senza metaplasia intestinale e senza displasia<br />
controllo ogni 5 anni<br />
• Gastr<strong>it</strong>e cronica atrofica con/senza metaplasia intestinale e displasia di basso<br />
grado<br />
Controllo a 6 mesi
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EARLY GASTRIC CANCER (cancro gastrico allo stadio iniziale)<br />
L’Early Gastric Cancer (EGC) si può considerare una forma di passaggio fra la displasia<br />
grave ed il cancro invasivo. In pratica si tratta di un adenocarcinoma confinato alla mucosa<br />
ed alla sottomucosa della parete gastrica. E’ una lesione potenzialmente curabile, con<br />
sopravvivenze sovrapponibili a quelle di controlli sani di pari età . Percentuali di guarigione<br />
riportate comprendono il 93% delle neoplasie intramucose senza metastasi linfonodali, 91%<br />
con metastasi linfonodali, 89% delle neoplasie infiltranti la sottomucosa senza metastasi<br />
linfonodali, 80% con metastasi linfonodali.<br />
Nella foto 3 viene evidenziata l’evoluzione del cancro gastrico attraverso le diverse fasi<br />
d’infiltrazione parietale, dalla lesione superficiale all’infiltrazione a tutto spessore con<br />
interessamento degli organi vicini. Il parametro T rappresenta la profond<strong>it</strong>à d’infiltrazione del<br />
tumore nella parete gastrica. Tis, è il tumore intraep<strong>it</strong>eliale che non supera la lamina propria<br />
e che quindi corrisponde alla displasia grave (ex “carcinoma in s<strong>it</strong>u”); T1 è un tumore che<br />
invade la lamina propria o la sottomucosa e che corrisponde all’EGC; nel T2 il tumore invade<br />
la muscolare propria o la sottosierosa; T3 è tumore che infiltra la sierosa (per<strong>it</strong>oneo<br />
viscerale) senza invasione delle strutture adiacenti; T4 un tumore che invade le strutture<br />
adiacenti.<br />
Foto 3 : progressione del tumore attraverso la parete gastrica
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Dal punto di vista macroscopico l’EGC viene differenziato in una forma rilevata/polipoide,<br />
una forma pianeggiante e una forma escavata tipo ulcera. Le lesioni polipoidi sono più<br />
comuni negli anziani, mentre le lesioni ampie, depresse ed ulcerate sono relativamente più<br />
comuni nei pazienti più giovani.<br />
Per l’Early Gastric Cancer sono state defin<strong>it</strong>e le diverse fasi d’infiltrazione dalla mucosa alla<br />
sottomucosa:<br />
1) nello stadio M (1-2-3) la neoplasia è contenuta nella tonaca mucosa e non supera la<br />
muscolaris mucosae;<br />
2) nello stadio SM il tumore ha infiltrato e superato la muscolaris mucosae<br />
invadendo la tonaca sottomucosa. La fase SM è stata ulteriormente suddivisa in tre stadi in<br />
dipendenza della profond<strong>it</strong>à di infiltrazione della neoplasia.<br />
L’infiltrazione della muscolaris mucosae ha un valore molto importante dal punto di vista<br />
prognostico: infatti al di sopra, al di sotto ed all’interno di essa esiste una ricca rete di vasi<br />
linfatici, mentre invece è completamente assente nel terzo medio e superiore <strong>dello</strong> spessore<br />
della mucosa normale.<br />
Foto 4: progressione dell'Early Gastric Cancer dalla mucosa alla sottomucosa<br />
Da ciò ne deriva una differente probabil<strong>it</strong>à di diffusione della neoplasia per via linfatica: nei<br />
carcinomi in fase M l’incidenza delle metastasi linfonodali si attesta intorno al 3-4%, mentre<br />
nello stadio SM l’incidenza delle metastasi varia dal 19 al 23%.<br />
Da quanto esposto sopra si può comprendere l’importanza di una diagnosi precoce che<br />
consenta di rilevare in tempo utile le neoplasie superficiali da sottoporre al trattamento<br />
endoscopico che può essere defin<strong>it</strong>ivo (stadio M ed SM1) e curativo.
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LA DIAGNOSI<br />
Il tumore <strong>dello</strong> <strong>stomaco</strong>, come già detto, non ha una sintomatologia specifica. I disturbi,<br />
infatti, sono sovrapponibili a quelli della gastr<strong>it</strong>e o dell’ulcera: nausea, difficoltà della<br />
digestione, mancanza di appet<strong>it</strong>o. Per questo motivo se i sintomi non recedono con la terapia<br />
e soprattutto se il soggetto ha superato i 45 anni è bene eseguire una gastroscopia per<br />
valutare lo stato della mucosa.<br />
La gastroduodenoscopia è un esame accurato con rischio di complicanze ormai quasi<br />
assenti. Deve essere però un esame “efficace” e per esserlo bisogna mettere il paziente<br />
nelle migliori condizioni per poterlo tollerare ed essere collaborante durante l’esame Per tale<br />
motivo l’esame viene proposto in sedazione cosciente (mediante la somministrazione<br />
endovenosa di benzodiazepine).<br />
L’endoscopia rappresenta il gold standard per la diagnosi del tumore gastrico nella sua fase<br />
iniziale in quanto consente la visione diretta della mucosa. Nell’ultimo decennio, inoltre, i<br />
progressi della tecnologia ci hanno messo a disposizione un’ Endoscopia avanzata grazie<br />
all’introduzione dell’alta risoluzione e la magnificazione che, rispetto all’endoscopia<br />
convenzionale, ci consentono di distinguere i dettagli della lesione e l’ingradimento<br />
dell’immagine. Possiamo, dunque, dire che oggi è possibile uno studio realmente accurato<br />
della mucosa gastrica.<br />
Un ulteriore accorgimento per migliorare la visione endoscopica è la cromoendoscopia,<br />
ossia l’impiego di coloranti che vengono spruzzati direttamente sulla mucosa gastrica, nel<br />
corso della indagine endoscopica. Tale metodica è volta a rendere più evidenti, attraverso un<br />
maggior contrasto di immagini, le aree precedentemente indicate permettendo pertanto di<br />
stabilire, con maggiore accuratezza, le caratteristiche delle lesioni (dimensioni, superficie,<br />
margini). Si tratta di una metodica rapida, semplice e sicura. (Foto 5).
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Foto 5. Tecnica della cromoendoscopia con il Blu di metilene per evidenziare le zone<br />
di metaplasia intestinale. A) mucosa gastrica con aspetti di atrofia: b) viene spruzzato il<br />
colorante, c) dopo 30 secondi si aspira il colorante e si evidenziano le zone di metaplasia<br />
che assorbono il blu di metilene; d) biopsie mirate delle zone evidenziate dal colorante.<br />
Una metodica elettronica basata sulla elaborazione delle immagini , che consente di<br />
ottenere risultati praticamente sovrapponibili alla colorazione, è rappresentata dall’imaging a<br />
banda stretta (NBI, FICE) che permette l’analisi contemporanea della superficie mucosa e<br />
della trama vascolare attraverso l’utilizzo di tre bande luminose a lunghezza ristretta nei<br />
colori rosso, verde e blu (RGB).<br />
Infine, mediante l’Ecoendoscopia è possibile “vedere” all’interno della parete gastrica e<br />
oltre. Si tratta di una procedura che, associando l’immagine endoscopica a quella ecografica<br />
(mediante un trasduttore sulla punta <strong>dello</strong> strumento), consente di valutare i diversi strati<br />
della parete intestinale e degli organi vicini mediante l’utilizzo degli ultrasoni. L’esame,<br />
quindi, ci consente di “guardare” ecograficamente in profond<strong>it</strong>à e stabilire se una determinata<br />
lesione neoplastica si ferma in superficie o supera la mucosa e/o la sottomucosa. Grazie a<br />
tali informazioni è possibile definire se un tumore è di tipo superficiale (per cui potrà essere<br />
rimosso endoscopicamente) oppure coinvolge gli strati profondi (per cui è richiesto<br />
l’intervento chirurgico).
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LA TERAPIA ENDOSCOPICA DELL'EARLY GASTRIC CANCER<br />
Negli anni ’90 nasce in Giappone la Mucosectomia (Endoscopic Mucosal Resection –<br />
EMR) una metodica che rivoluzionerà negli anni successivi il trattamento delle neoplasie<br />
superficiale del canale alimentare. Tale metodica che è nel contempo diagnostica e<br />
terapeutica, consiste nell’infiltrazione della sottomucosa con sostanze inerti al fine di scollare<br />
gli strati superficiali della parete da quelli sottostanti. Successivamente con l’impiego di una<br />
ansa diatermica viene rimossa una quant<strong>it</strong>à variabile di tessuto (Foto 6). La resezione<br />
comprende la mucosa e la muscolaris mucosae e, frequentemente, parte o anche tutta la<br />
sottomucosa con possibil<strong>it</strong>à di inviare al patologo cospicue porzioni di tessuto con notevole<br />
miglioramento della accuratezza diagnostica. Tale metodica, quindi, ed è in grado di “curare”<br />
il cancro precoce (early) sost<strong>it</strong>uendosi alla chirurgia.<br />
Foto 6. Tecnica della EMR: dopo l’infiltrazione della sottomucosa (a sinistra) la lesione<br />
viene rimossa (a destra) con diverse tecniche: impiego della sola ansa, utilizzo di<br />
un cappuccio di plastica oppure con l’ impiego di un laccio prima della sezione.<br />
Un variante tecnica è l’ Endoscopic Submucosal Dissection (ESD) (Foto 7) che utilizza<br />
degli aghi diatermici al posto dell’ansa diatermica. Una volta individuata e caratterizzata una<br />
lesione con lago diatermico, utilizzato come un bisturi, si incide la mucosa sana intorno alla<br />
lesione; si espone così la sottomucosa che verrà progressivamente resecata sino ad<br />
ottenere il pezzo intero di parete interessata dal processo neoplastico. Tale tecnica consente<br />
di rimuovere, in un solo pezzo, porzioni maggiori di tessuto rispetto alla EMR.
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Foto 7. Rimozione con la Endoscopic Submucosal Dissection (ESD) di un cancro<br />
superficiale di 2 cm della piccola curva gastrica. Istologia: adenocarcinoma ben differenziato<br />
tipo SM1. Terapia endoscopica defin<strong>it</strong>iva. Le ultime due immagini dimostrano il controllo<br />
endoscopico dopo tre mesi che ha evidenziato la completa guarigione (cicatrice, prima e<br />
dopo colorazione con indaco di carminio).<br />
Le due tecniche precedenti (EMR e ESD) ci consentono, quindi di rimuovere lesioni<br />
superciali tumorarli ed inviarle al patologo per lo studio defin<strong>it</strong>ivo. In base al risultato (tipo<br />
istologico, profond<strong>it</strong>à d’invasione) si deciderà se l’intervento endoscopico è da considerare<br />
curativo oppure è necessario l’intervento chirurgico tradizionale.
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CONSIDERAZIONI<br />
A fronte di queste possibil<strong>it</strong>à diagnostiche e terapeutiche offerte dalle nuove tecnologie<br />
endoscopiche oggi, purtroppo, il 60% dei pazienti giunge alla diagnosi con una malattia in<br />
stato avanzato in cui la chirurgica non potrà realizzare un intervento di tipo curativo.<br />
Anche se non ci sono campagne di screening, come quella per il tumore del colon, è<br />
importante conoscere quali sono i fattori di rischio per il tumore <strong>dello</strong> <strong>stomaco</strong> e non<br />
trascurare se un disturbo gastrico, soprattutto dopo i 50 anni, persiste anche dopo le cure<br />
appropriate.<br />
Oggi la gastroscopia è un esame poco fastidioso e, se fatta in tempo, è in grado di …<br />
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