Il bambino con ipertransaminasemia - Ospedale Luigi Sacco

IL BAMBINO CON
IPERTRANSAMINASEMIA
Alessandra Viganò
Dipartimento di Pediatria
A.O. Luigi Sacco
7.05.2011

Principali agenti infettivi causa di ipertransaminasemia
Batteri Parassiti Miceti Rickettsie
Brucella
Toxoplasma
Candida
Febbre Q
Leptospira
Leishmania
Aspergillo
Yersinia
Schistosoma
Istoplasmosi
Listeria
Ascaride
Nocardia
Sifilide
Toxocara
Criptococco
Bartonella
Micobatteri

Virus epatotropi maggiori
Hepatitis A virus (HAV)
Hepatitis B virus (HBV)
Hepatitis C virus (HCV)
Hepatitis D virus (HDV)
Hepatitis E virus (HEV)
Hepatitis G virus (HGV)

EPATITE VIRALE
Processo infettivo-infiammatorio a
carico del fegato che comporta
alterazione degli epatociti, degenerativa
o necrotica, ad eziologia virale

EPATITE A

Distribuzione geografica dell’epatite A
Prevalenza dell’anti-HAV
Alta
Intermedia
Bassa
Molto bassa

Hepatitis A vaccine was licensed in 1995 and the Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP) made hepatitis A vaccination recommendations in
1996, 1999, and 2006. In 2008, a total of 2,585 acute, symptomatic cases of
hepatitis A were reported. The 2008 national incidence rate of 0.9 per 100,000
population was the lowest ever recorded.

Tassi d’incidenza di epatite A
1,5
ITALIA 3,5/100.000
6
Dati SEIEVA 2004

Tassi d’incidenza di epatite A

Epatite A in Italia
1985
• incidenza
10/100.000
• fascia di età:
• 0-14 29.0
• 15-24 16.0
• > 25 2.0
2004
• incidenza
3.6/100.000
• fascia di età:
• 0-14 4.1
• 15-24 5.5
• > 25 3.0

Esposizione a fattori di rischio per l’epatite A nelle sei
settimane precedenti la malattia
Nord
Centro
Sud
Isole
Consumo di frutti di mare
Contatto con itterico
Viaggi in Paesi ad alta endemia
61%
15%
60%
76%
11%
5%

ITTERO:
< 6 aa: 10%
6-14 aa: 40-50%
> 14 aa: 70-80%

ALT, AST E ITTERO

Vaccino anti-epatite A
• Virus inattivato
• Somministrazione im
• Efficace e ben tollerato (efficacia protettiva 79-100%)
• Schema di somministrazione in due dosi (T0 e dopo 6-12
mesi)
• Titolo protettivo da 2 a 4 settimane dopo la prima dose
• Titolo protettivo dopo 9 giorni se vaccino virosomale (Epaxal)
• Protezione di lungo periodo (fino a 20 anni)
• Registrato in Italia nella formulazione per adulti e pediatrica (a
partire da 5 mesi di vita)

Indicata per qualsiasi
viaggiatore con l’eccezione di
chi si dirige in USA, Canada,
Europa occidentale,
Giappone, Australia e Nuova
Zelanda

EPATITE B

La dimensione del problema
stima OMS
• 2 miliardi di persone infette nel mondo
• 2.000.000 di portatori di HBV in Italia
• 4 milioni di nuovi casi/anno

Distribuzione geografica dell’epatite B
HBsAg Prevalenza
³8% - alta
2-7% - intermedia

Epatite B in Italia
1985
• incidenza
12/100.000
• fascia di età:
• 0-14 3.0
• 15-24 3.5
• >25 9.0
2004
• incidenza
2/100.000
• fascia di età:
• 0-14 0.1
• 15-24 0.7
• >25 2.3
Con Decreto Legislativo 165, il 27 maggio 1991 in Italia la vaccinazione contro l'epatite B
diviene obbligatoria per tutti i neonati e per i dodicenni; questo ha permesso nel 2003 di
ottenere un controllo della malattia grazie all'immunizzazione di tutti gli under 24.

TRASMISSIONE
• Parenterale (per emoderivati rischio stimato di contaminazione per unità
1:63.000)
• Sessuale (sperma e secrezioni vaginali: principale fonte di infezione in
occidente)
• Perinatale se madre HBsAg +
Rischio dal 10-20% al 70-90% se madre HBeAg positiva
(se il neonato non si infetta permane alto il rischio di trasmissione
orizzontale per i primi 5 anni di vita)

CLINICA
• Infezione anitterica – asintomatica
più frequente nei bambini
• Infezione subacuta
caratterizzata da anoressia-malessere-affaticamento-febbricola
• Epatite clinica con ittero
circa 25% dei pazienti adulti
• Epatite fulminante
rarissima nel neonato
• Epatite cronica
caratterizzata dalla persistenza dell’antigene di superficie HbsAg con
livelli di transaminasi elevati di durata di 6 o più mesi.
Epatite cronica persistente con decorso benigno ed autolimitante
Epatite cronica attiva con decorso progressivo sino a cirrosi

CLINICA
La cronicizzazione avviene:
• Fino al 90% negli infetti con trasmissione perinatale
• Nel 30% negli infetti tra 1 e 5 anni
• Dal 2 al 6% nei bambini più grandi, ragazzi e adulti infetti
I portatori cronici hanno un rischio aumentato di
epatopatia cronica e di carcinoma
con una mortalità del 25% per chi si infetta
nella prima infanzia.

DIAGNOSI SIEROLOGICA
Sistemi
ANTIGENE - ANTICORPO
1) HBsAg - HBsAb
2) HBcAg - HBcAb
3) HBeAg - HBeAb

Fattori da esaminare
HBsAg
Anti-HBs
HBeAg
Anti-HBe
Anti-HBc
IgM anti-HBc
Antigeni o anticorpi
dell’epatite B
Antigene di superficie
Anticorpi contro l’antigene di
superficie (HBsAg)
Antigene e
Anticorpi contro l’antigene e
Antigene contro l’antigene
core (HBcAg)
Anticorpi IgM contro
l’antigene core
Uso
Individuazione dei portatori o delle
persone acutamente infette; antigene
utilizzato nel vaccino
Identificazione delle persone che
hanno avuto l’infezione da HBV;
determinazione dell’immunita’ dopo
vaccinazione
Identificazione degli infetti a rischio
aumentato di trasmettere l’epatite B
Identificazione dei portatori di HBsAg a
basso rischio di trasmissione
Identificazione delle persone che
hanno avuto infezione da HBV o
acutamente infette (non presenti dopo
vaccinazione)
Identificazione delle infezioni acute o
recenti da HBV (comprese quelle
HBsAg negative durante la “fase
finestra”

Sistema HBsAg - HBsAb
HBsAg
ü compare prima dell’inizio
della sintomatologia
ü nel 90% dei casi scompare
entro 6 mesi
ü la persistenza oltre tale
limite sta indicare
CRONICIZZAZIONE
(portatore sano o epatite
cronica)
HBsAb
ü compare 20-80 giorni dopo
la scomparsa di HBsAg
ü è evocato dal vaccino
ü la sua presenza indica
guarigione ed
immunizzazione

Sistema HBcAg - HBcAb
HBcAg
ü Non dosabile nel siero
ü Identificabile negli
epatociti
HBcAb
ü presente fin dall’esordio della malattia
ü nella fase acuta predominano le IgM ad
alto titolo che persistono per circa 3-6 mesi
ü successivamente compaiono gli anticorpi
di classe IgG che restano presenti nel
siero anche per tutta la vita
ü
ü
IgM HBcAb
ad ALTO TITOLO = infezione acuta
a BASSO TITOLO = danno epatico in
portatori cronici

HBV-DNA
indice diretto di REPLICAZIONE VIRALE
indicazioni per il suo impiego:
Ø HBV-DNA con amplificazione - PCR QUANTITATIVA
(>sensibilità)
1) monitoraggio terapeutico (variazioni della carica virale)
2) identificazione precoce dei pazienti lamivudina–resistenti (HBV-
DNA con amplificazione)
3) valutazione della reale infezione da HBV in soggetti con eventuale
HBsAg non dosabile

Titolo
Infezione acuta da Epatite B
Sintomi
HBeAg
anti-HBe
ALT
anti-HBc
IgM anti-HBc
HBsAg
anti-HBs
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Settimane dopo esposizione

Progressione dell’ epatite B da acuta a cronica
Acuta
(6 mesi)
HBeAg
Cronica
(anni)
HBsAg
anti-HBe
anti-HBc
IgM anti-HBc
ALT
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52
settimane dopo l’esposizione

TRASMISSIONE VERTICALE
FATTORI di RISCHIO:
• elevata viremia materna
• HBeAg +
• HBsAg + in sangue funicolo
TIMING di INFEZIONE:
• intrauterina (5-10%, soprattutto nel III trimestre)
• peripartum (90-95%)
• postnatale

MISURE PROFILATTICHE
• TC ed allattamento artificiale non indicati
• neonato da madre HBsAg + :
1. Immunizzazione passiva immediata
IgG specifiche anti HBV (HBIG):
200 U = 1 ml entro 12 ore
2. Immunizzazione attiva a lungo termine
vaccinazione:
0.5 ml i.m. entro 12 ore, 1°, 2°, 11° mese

MISURE PROFILATTICHE
• neonato da madre HBsAg non nota :
Testare subito la madre per HBsAg
Se non noto entro 12 ore:
- vaccinazione anti HBV
- somministrazione di immunoglobuline specifiche entro
7 giorni se la madre risulta poi essere HBsAg +

Possibili approcci terapeutici
nell’epatite B cronica
• Indicazioni all’inizio della terapia:
- replicazione virale con HBV-DNA > 20.000 UI/ml per
almeno 6 mesi
- HBeAg+
- ALT > 2 volte il limite di norma per almeno 6 mesi
MA:
- i bambini di solito non vengono trattati
- pochi studi randomizzati e controllati relativi alla terapia
antivirale in età pediatrica

Possibili approcci terapeutici
nell’epatite B cronica
• 3 farmaci approvati dalla FDA per il trattamento in età
pediatrica:
- IFN- (efficace, ma importanti effetti collaterali)
- lamivudina (3TC) sieroconversione per HBeAg nel 23-31%
dei casi, miglior tollerabilità vs IFN
- adefovir buona tollerabilità, basso tasso di resistenze ma
sieroconversione per HBeAg nel 16% dei casi
• approvati nell’adulto dalla FDA ma non in età pediatrica:
- tenofovir (TDF)
- entecavir
Hepatitis B therapy in children, Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2009

EPATITE C

La dimensione del problema
stima OMS
• 170 milioni di soggetti HCV+ nel mondo
• 3-4 milioni di nuove infezioni ogni anno
• 4 milioni in USA
• 1,5 milioni in Italia
• Prevalenza: 0.2% nei bambini e 0.4% negli
adolescenti

HCV: il virus
• A causa dell’estrema eterogeneità il virus è stato
classificato in genotipi: il sistema corrente di
nomenclatura comprende 9 tipi e molteplici sottotipi
• In USA ed Europa i genotipi 1a e 1b sono i più
comuni seguiti dal 2a, 2b e 3
• In Egitto il genotipo 4, in Sud Africa il 5, nel Sud-Est
Asiatico il 6, in Vietnam il 7- 8 e 9
• Conoscere il genotipo è importante soprattutto ai fini
terapeutici: migliori risposte con i genotipi 2 e 3

Epatite C in Italia
1985
• incidenza
5/100.000
• fascia di età:
• 0-14 2.0
• 15-24 16.0
• >25 4.0
2004
• incidenza
1/100.000
• fascia di età:
• 0-14 0.1
• 15-24 0.4
• >25 0.7

MODALITA’ di TRASMISSIONE
1. Trasfusione di sangue o di emoderivati (0%)
2. Scambio di siringhe infette (60%)
3. Rapporti sessuali (20%)
4. Modalità ignota (10%)
5. Trasmissione nosocomiale (5%)
6. Trasmissione verticale (5%)
1 a causa in età pediatrica

TRASFUSIONE
1 a causa di trasmissione prima del 1990
RAPPORTI SESSUALI
Rara: - scarsità di virus a livello delle secrezioni genitali
- mancanza cellule target a livello del tratto genitale
Maggior rischio uomo
donna
NOSOCOMIALE
Colonscopia, dialisi, interventi chirurgici, puntura accidentale, schizzo di
sangue
La probabilità di infezione dipende da :
- quantità di sangue inoculato
- profondità della puntura

TRASMISSIONE VERTICALE
• Intrauterina (HCV-PCR + nelle prime 24 h)
• Intrapartum (più frequente)
• Postnatale
Figli di madre HCV +
5-6%
% di trasmissione:
N.B.: mancano ancora precise indicazioni per la prevenzione
della trasmissione verticale dell’infezione

FATTORI DI RISCHIO
carica virale materna
modalità di parto
coinfezione HIV-HCV
uso di droghe e.v.
allattamento
genotipo materno
NON ESISTONO LINEE GUIDA PER LA
PREVENZIONE DELLA TRASMISSIONE
VERTICALE DELL’INFEZIONE DA HCV

Diagnosi di infezione da HCV
TEST SIEROLOGICI
– ELISA (test immuno-enzimatico) di 2 a –3 a generazione
(contengono proteine del core, proteine NS3-4; la 3a
generazione anche NS5) possono evidenziare HCV Ab
entro 4-10 settimane dall’infezione
– RIBA (Recombinant Immunoblotting Assay) di 2 a -3 a
generazione sono utilizzati come test di conferma. Positivo
un test con reattività per almeno 2 antigeni (indeterminato
solo verso 1 Ag).
Sensibilità e specificità per i test di 3a generazione: 99.7%

Diagnosi di infezione da HCV
TEST MOLECOLARI
– HCV RNA quantitativo determinato mediante RT-PCR
– Genotipi virali predicono l’esito della terapia e influenzano
le scelte terapeutiche.
Distinzione clinica rilevante tra i genotipi 1 vs 2 e 3

Diagnosi di infezione verticale da HCV
• Ab anti-HCV positivi dopo il 18° mese di vita
• HCV-RNA (PCR) positiva in almeno due occasioni
separate

Titolo
Epatite C acuta e transaminasi
Sintomi+/-
Anti-HCV
HCV RNA
ALT
Normalità
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
mesi
anni

Titolo
Epatite C acuta con progressione verso
l’infezione cronica
Sintomi +/-
HCV RNA
Anti-HCV
ALT
Normale
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
anni
mesi

EPATITE D
EPATITE E

Geographic Distribution of HDV Infection
Taiwan
Pacific Islands
HDV Prevalence
High
Intermediate
Low
Very Low
No Data

Epatite D – Aspetti clinici
• Coinfezione
– Infezione acuta
– Basso rischio di evoluzione in epatopatia
cronica
• Superinfezione
– Infezione cronica da HDV
– Alto rischio di evoluzione in severa
epatopatia cronica

Titolo
HBV - HDV Coinfezione
Tipico decorso sierologico
Sintomi
ALT
IgM anti-HDV
anti-HBs
HDV RNA
HBsAg
anti-HDV totali
Tempo dopo esposizione

Titolo
HBV - HDV Superinfezione
Tipico decorso sierologico
Ittero
Sintomi
ALT
anti-HDV totali
HBsAg
HDV RNA
Tempo dopo esposizione
IgM anti-HDV

Epatite E- Distribuzione geografica

Epatite E – Aspetti clinici
• % epatite fulminante: 1%-3%
in gravidanza 15%-25%
• Severità della epatite:
aumenta con l’età

titolo
Epatite E
sintomi
ALT
IgG anti-HEV
IgM anti-HEV
Virus nelle feci
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Settimane dopo esposizione

Virus epatotropi minori
Epstein-Barr virus
Cytomegalovirus (CMV)
Varicella-zoster virus
Herpes simplex virus
HHV 6 HHV7
Adenoviruses
Enteroviruses
Rubella virus
Arboviruses
HIV
ecc ecc…..

EBV e epatite
• DNA-virus
• Herpesviridae
• Infezione primaria nella prima infanzia nei PVS
• Incubazione: 30-50 giorni
• Linfoadenopatia, epatosplenomegalia, faringodinia
• Ipertransaminasemia (90%), aumento bilirubina
(45%), ittero (5%)

Cytomegalovirus ed epatite
• DNA-virus
• Herpesviridae
• Trasmissione orizzontale per contatto diretto-indiretto o
verticale
• Nell’ospite immunodepresso: retinite, colite, polmonite,
esofagite, encefalite, epatite
• Nell’ospite immunocompetente: asintomatico-sn
mononucleosica
• Casi di epatite severa da CMV in pazienti
immunocompetenti

Varicella-zoster-virus ed epatite
• DNA-virus
• Herpesviridae
• Incubazione: 14-21 giorni
• Esantema maculo-papulo-vescicolare
• Complicanze: encefalite, artrite, epatite, nefrite
• Farmaci antivirali
786 bambini: 3,4% epatite; placebo vs acyclovir: no differenza significativa
nella normalizzazione delle transaminasi nel gruppo trattato con placebo
rispetto al gruppo con acyclovir. Feldman,Scand J Infect Dis 1997