Gli iridoidi - Farmacia Europa Cassino

Gli iridoidiProfilo farmacologico e terapeuticoS. RICCIUTI ** , C. CARDINI **Iridoids: pharmacological and therapeutic aspects.Iridoids are a heterogeneous group of monotherpenes derived fromgeraniol. Their name derives from the Australian ant Iridomyrmex, thatuse them as a defence instrument.The interest in the field of iridoids began in the late Fifties years with thestudies of Prof. Zorn regarding the antiinflammatory and antireumaticactivity of the root of Harpagophytum procumbens. A number of otherbeneficial effects of iridoids have since been demonstrated, includingsedative, antihypertensive, antiarhitmic, digestive, spasmolitic,antihepatotoxic, antitumor, antimicrobial, antiviral andimmunomodulating activities.Iridoids are generally well tolerated, altough caution must be used inpregnant women and in cardiopatic patients trated with oral warfarinrelatedanticoagulants.In conclusion, iridoids represent a novel class of natural drugs potentiallyuseful in the treatment of several diseases, as demonstrated by a growinginternational literaure.Key words: Iridoids – Pharmacology – Therapeutic use – Adverse effectsFig. 1 – Harpagophytum procumbensIntroduzioneGli iridoidi rappresentano un gruppoeterogeneo di sostanze con attivitàterapeutiche molto diverse, come adesempio quella antinfiammatoria, antalgica,antireumatica, spasmolitica, antiallergica,ipotensiva, etc. (vedi Tab. 1).Gli iridoidi prendono il nome dallaformica australiana Iridomyrmex, chesembrerebbe utilizzarli come meccanismodi difesa.* Accademia Romana di Storia della Farmacia e di Scienze Farmaceutiche – Scuola di Perfezionamento inFitoterapia, Università di Viterbo.** Accademia Romana di Storia della Farmacia e di Scienze farmaceutiche.Per la corrispondenza: Dott. Sergio Ricciuti, via Secondino Pagano 7, 03043 Cassino (FR).Ricciuti S., Cardini C.- Gli iridoidi - pagina 1

presentano, in aggiunta all’attivitàantinfiammatoria ed antireumatica, ancheimportanti effetti “digestivi”, ipotensivi edantiaritmici.titolo diminuisce con l’immagazzinamentoe la lavorazione, soprattutto se la droga nonè stata accuratamente essiccata. Capassoprecisa che gli iridoidi sono presenti nelladroga fresca o in quella essiccata atemperatura inferiore a 49°C. 3Fig. 5 – Iridoidi di Valeriana officinalisOlea europea (fam. Oleacee)Fig. 3 – Iridoidi di Harpagophytum procumbensL’O. europea (Ulivo) contiene il 5-6% disecoiridoidi espressi come oleoside.L'oleuropeina, isolata dal professorPanizzi nei primi anni '60 4 , ha azioneantiossidante, ipotensiva, spasmolitica,ipoglicemizzante. 1 Inoltre per il suo saporeamaro viene utilizzata anche comedigestivo.Fig. 4 – Iridoidi di Harpagophytum procumbensValeriana officinalis (fam. Valerianaceae)La Valeriana è nota soprattutto perle sue proprietà ipnotiche e sedative. Questesono riconducibili alla presenza, nella droga(rizoma, radice e stoloni), di una miscelaeterogenea di principi attivi, checomprende, fra l’altro, alcuni composti anucleo iridoide, i valepotriati (0,5-1%),ovvero valtrato, isovaltrato, diidrovaltrato,acevaltrato. Valtrato ed isovaltrato sono gliiridoidi più importanti e normalmenterappresentano il 90% circa di tutti gliiridoidi della Valeriana.I valepotriati sono piuttosto instabilidata la loro struttura epossidica ed il loroPlantago lanceolata (fam. Plantaginaceae)La P. lanceolata (Piantaggine), notasoprattutto per le proprietà lassative deisuoi semi, contiene alcuni iridoidi, tra cuiaucubina (0.5-2.5%), catalpolo (fino all’1%) e 3,4-diidroaucubina asperuloside.Il composto attivo è rappresentatodall’aucubigenina, aglicone che derivadall’idrolisi dell’aucubina ad operadell’enzima beta-glicosidasi. Questo enzimaè inattivato dal calore, per cui negli infusi edecotti non avviene l’idrolisi.L’acqua estrae quasi completamentel’aucubina. 1Anche la Plantago maior contieneiridoidi, ma in quantità decisamenteinferiori alla P. lanceolata.Ricciuti S., Cardini C.- Gli iridoidi - pagina 3

Fig. 5 – Iridoidi di Valeriana officinalisAttività farmacologiche e terapeuticheTab. 2 – Attività farmacologiche degli iridoidiAttività analgesica ed antinfiammatoriaAttività sull’apparato gastrointestinaleAttività sull’apparato cardiovascolareAttività nelle dislipidemieAttività ipoglicemizzanteAttività sedativa ed ipnoticaAttività spasmoliticaAttività antitumoraleAttività antiallergicaAttività immunomodulatriceAttività antiviraleAttività antimicrobicaAttività analgesica ed antinfiammatoriaÈ noto da tempo che estratti totali diH. procumbens esercitano attivitàanalgesica ed antiflogistica in vari modellisperimentali di infiammazione e di artrite. 2Le proprietà analgesiche edantinfiammatorie dell’H. procumbens sonostate confermate da studi recenti. Alla dosedi 100 mg/Kg di radice secca, ilfitocomplesso ha una significativa attivitàantinfiammatoria nel test dell’edema dacarragenina nel ratto, ed un’attivitàanalgesica nel writhing test nel topo. 5Numerosi studi clinici hannoconfermato l’efficacia terapeutica di questapianta nell’uomo.Un ampio studio, condotto su oltre600 pazienti con osteoartrite, ha messo inevidenza come la radice di H. procumbensper parecchi mesi apporti un miglioramentocon un tasso di efficacia che varia dal 42all’85% a seconda del tipo di artrosi(coxartrosi, gonartrosi, artrosi delle mani,dorsale, lombare, etc.). 6Altri studi clinici hanno dimostratoche un trattamento per os è efficace tantosul dolore quanto sull’impotenzafunzionale. 7Alcuni AA. hanno riscontrato unmiglioramento dei sintomi associati adisturbi reumatici all’articolazione delginocchio con l’iniezione locale di estrattidella droga. 2L’attività dell’Arpagofito vieneprincipalmente riferita all’arpagoside,l’iridoide presente in maggiore quantità.Tuttavia, come per la maggior partedelle droghe, la somministrazione delsingolo principio attivo non riproduceesattamente l’attività osservata con ilfitocomplesso in toto: infatti, l’arpagosideda solo mostra attività analgesica ma nonantinfiammatoria. 8Questi risultati inducono a pensareche all’attività della droga contribuiscanoanche gli altri composti iridoidi presenti nelfitocomplesso, contenuti in quantità minori(acido loganico, aucubina, loganina, etc.).Questa ipotesi sarebbe confermatadal fatto che alcuni di questi componentiminori sono in grado di determinare unariduzione dal 72 all’80% dell’edema dacarragenina nel ratto. 9,10L’H. procumbens inibisce la sintesidi eicosanoidi in vitro in sangue umano 11 ,ma le attività antinfiammatoria edantireumatica potrebbero anche esseredovute ad un meccanismo d’azione diverso;Ricciuti S., Cardini C.- Gli iridoidi - pagina 4

altri AA., infatti, hanno riscontrato che altedosi di H. procumbens non provocanoalcuna variazione nelle concentrazioniseriche di prostaglandine e di altrieicosanoidi, ipotizzando che le attivitàanalgesica ed antinfiammatoria possanoessere ottenute con un meccanismo diversoda quello dei FANS 12 .Sarebbe questo il motivo per cuil’impiego clinico dell’Arpagofito siaccompagna agli effetti avversigastrointestinali tipici dei FANS; alcontrario, l’Artiglio del Diavolo vieneutilizzato anche nel trattamento di alcunidisturbi della digestione (vedi paragrafosuccessivo).Anche altre piante medicinalicontenenti arpagoside, come la LeonorusCardiaca, la Galeopsidis herba ed ilVerbascum thapsus, hanno attivitàantinfiammatoria ed antireumatica. 1,13Gli iridoidi dell’H. procumbens nonsono gli unici dotati di attivitàantinfiammatoria. Il pedunculariside el’agnuside, isolati dall’estratto metanolicodella radice del fusto della Vitexpeduncularis, inibiscono la ciclossigenasi,mostrando una marcata azione COX-2selettiva. 14Il catalpolo contenuto nellaPlantago lanceolata e nell’Euphrasiaofficinalis ha attività antinfiammatoria. 1Attività sull’apparato gastrointestinaleUno degli usi tradizionali dell’H.procumbens riguarda il trattamento deidisturbi dispeptici, effetto terapeutico daattribuire agli iridoidi.L’arpagoside ha un potereamaricante comparabile a quello dellagenziana (indice compreso tra 5000 e12000). 1 Per il suo contenuto in iridoidiamari, l’Artiglio del Diavolo viene usatocome stomachico ed è considerato fra gliamari tonici più efficaci 2 .Dal momento che stimola laproduzione di bile e lo svuotamento dellacolecisti, l’H. procumbens può risultareutile nelle discinesie biliari ed in altridisordini dell’intestino tenue superiore. 2Anche altri composti a nucleoiridoide, strutturalmente simili a quellicontenuti nell’H. procumbens, hannoazione colagoga e coleretica e riducono lacolestasi indotta sperimentalmentenell’animale. 15Il gruppo emiacetalico sembrasvolgere un ruolo importante per l’azionecoleretica degli iridoidi. 16L’infuso di H. procumbens èrisultato efficace anche nelle enteritiassociate a diverticoli duodenali. 2Infine, la kutkina, una miscela diglicosidi iridoidi isolati dalla radice diPicrorhiza kurroa, riduce nel topo lamortalità da trattamento con Amanitaphalloides 17 , mentre altri glicosidi iridoidihanno un’attività antiepatotossica inmodelli sperimentali diversi diintossicazione epatica 18 .Attività sull’apparato cardiovascolareGli effetti dell’H. procumbenssull’apparato cardiovascolare sono statistudiati da un gruppo di farmacologiitaliani. 19 Un estratto metanolico di H.procumbens esercita effetti complessi sullamuscolatura liscia vascolare, mediati da unainterferenza con i movimenti del calciointracellulare. 20In vivo, il fitocomplesso di H.procumbens ha una significativa azioneipotensiva e sembra interferire a vari livellicon l’attività del miocardio: in primo luogo,ha un effetto inibitorio sul tessuto diconduzione (effetto cronotropo negativo),riducendo l’ampiezza e la velocità delpotenziale d’azione; inoltre, ha un’attivitàbifasica sulla contrattilità ventricolare, cheaumenta a bassi dosaggi (effetto inotropopositivo), mentre diminuisce in seguito aRicciuti S., Cardini C.- Gli iridoidi - pagina 5

somministrazione di quantitativi più elevati(effetto inotropo negativo); per finire,riduce l’insorgenza di foci ectopici (effettobatmotropo negativo). 2L’oleuropeina contenuta nell’Oleaeuropea ha azione ipotensiva. 1L’attività antiaritmica dell’H.procumbens è stata confermata in unmodello in vivo di tachiaritmia ventricolareipercinetica indotta da aconitina e nellearitmie da calcio cloruro e da epinefrinacloroformio.21Attività nelle dislipidemieWeiss riferisce di aver condotto unacura di tisane con Artiglio del Diavolo inalcune malattie metaboliche e di avereosservato “che ne venivano ridotti i valorielevati di colesterolo e di grassi neutri.Pertanto, l’impiego negli anziani, condisturbi reumatici, adiposità ediperlipidemia, sembra molto positivo”. 2Attività sedativa ed ipnoticaI valepotriati contenuti nellaValeriana officinalis diminuiscono l’attivitàspontanea nel topo 22 e, nel gatto, induconomodificazioni nell’E.E.G. simili a quelleprovocate dall’imipramina, riducendol’ansia e l’aggressività 23 .Nell’uomo, una miscela divalepotriati (valtrato 15%, diirovaltrato80%, acevaltrato 5%), ha prodottomiglioramenti significativi in 126 pazientieffetti da neurosi e sofferenti di insonnia. 24Parecchi studi riferiscono di buonirisultati e qualificano l’azione osservatacome ansiolitica; vi sono ottimi risultatispecie in geriatria. 24L’estratto acquoso di Valerianariduce in maniera significativa il temponecessario all’induzione del sonno 25migliorandone la qualità 26 .Recentemente, in uno studio clinicorandomizzato e controllato in doppio cieco,sono stati valutati gli effetti della Valeriana(Valeriana edulis) sul sonno di bambini condeficit intellettuali. Rispetto al placebo, laValeriana ha ridotto i tempi di induzionedel sonno ed il numero di risvegli notturni;inoltre, ha aumentato la durata totale delsonno e ne ha migliorato la qualità. Iltrattamento si è rivelato apparentemente piùefficace in bambini iperattivi. 27Un altro studio clinico randomizzatoe controllato in doppio cieco ha dimostratoche la Valeriana migliora la durata e laqualità del sonno in soggetti affetti dainsonnia in seguito alla sospensione deltrattamento con benzodiazepine. Gli effettiriscontrati sono stati attribuiti dagli AA. alladebole attività ansiolitica della droga. 28L’iridoide nepelattone contenutonella Nepeta cataria ha un effetto eccitantesul gatto, ma nell’uomo ha azione sedativa. 1Attività spasmoliticaLa Valeriana è spasmolitica sull’ileodi coniglio. 24La miscela dei valepotriati è piùattiva della papaverina sull’ileo di caviastimolato dall’istamina. 29Il diidrovaltrato induce ilrilasciamento dell’ileo contratto da sali dipotassio ed inibisce (a concentrazioni pari a10 -5 -10 -4 M) gli spasmi indotti da cloruro dibario. 30 L’attività spasmolitica deivalepotriati sarebbe riconducibile adun’azione sia sui centri del SNC che sullamuscolatura liscia; a quest’ultimo livello gliiridoidi della Valeriana agirebberomodulando l’ingresso di Ca ++ nelle celluleoppure legandosi alla muscolatura liscia. 31Anche l’oleuropeina contenutanell’Olea europea, come i valepotriati dellaValeriana, ha azione spasmolitica. 1Ricciuti S., Cardini C.- Gli iridoidi - pagina 6

Attività antitumorale (dati sperimentali)Il valtrato è molto tossico sullecellule di epatomi di ratto. In vivo, ildiidrovaltrato (40 mg/Kg, topo, i.p.)provoca una regressione e talora unaremissione (nel 54% dei casi) del tumoreascitico Krebs II. 32Il glicoside iridoide 8-acetilarpagide, ottenuto dalle parti fioritedella Ajuga decumbens, ha mostrato unapotente azione chemiopreventiva in alcunimodelli sperimentali di tumore nel topo. 33Attività immunomodulatriceIl verbascoside, glicoside iridoidecontenuto nella Nepeta ucrainica, unapianta utilizzata in Kazakhistan a scopoalimentare, ha mostrato in vitro unasignificativa attività immunomodulatrice atutte le dosi impiegate. Il verbascoside ha,infatti, aumentato l’attività chemiotatticadei neutrofili; ha, inoltre, provocato unaalterazione dell’attività killer intracellularedei neutrofili, che è risultata aumentata abasse dosi ridotta a dosi più elevate. 34Attività antiviraleSei glucosidi secoiridoidi isolati daifrutti di Ligustrum lucidum – lucidumosideC, oleoside dimetilestere, neonuezhenide,oleuropeina, ligustroside e lucidumoside A– sono stati esaminati in vitro per valutarel’attività contro quattro ceppi di viruspatogeni, in particolare l'herpes simplextipo I, il virus dell’influenza tipo A, il virusrespiratorio sinciziale ed il virusparainfluenzale tipo 3. L’oleuropeina hamostrato una significativa attività antiviraledei confronti dei virus respiratoriosinciziale e parainfluenzale tipo 3; d’altraparte, il lucidumoside C, l’oleosidedimetilestere ed il ligustroside hannomostrato una moderata attività antivirale neiconfronti del virus parainfluenzale tipo 3. Ilpotere antiossidante di questi composti nonè risultato direttamente correlato ai loroeffetti antivirali. 35L’iridoide fulvoplumierina hamostrato la capacità di inibire le trascrittasiinverse HIV-1 ed HIV-2 con una potenzacomparabile. 36Effetti avversiGli iridoidi dell’H. procumbenssono controindicati in gravidanza perl’azione ossitocica ed in presenza di ulceragastrica e duodenale per l’aumento disecrezione gastrica determinata dal saporeamaro. 1 In alcuni soggetti ipersensibili, o incaso di dosaggio elevato, possono dareluogo a diarrea.È stata segnalata un’interferenza suilivelli serici di warfarin (meccanismo nonnoto) con possibili manifestazioniemorragiche.I valepotriati contenuti nellaValeriana sembrano essere citotossici acausa del potere alchilante del gruppoepossidico, effetto che non si manifestaquando la droga viene assunta per via orale(nel tratto gastroenterico vengono demolitia sostanze non epossidiche). Causa ladecomposizione dei valepotriati a derivatinon epossidici, una tintura di valerianaconservata per 1-2 mesi è meno tossica diuna appena preparata.RIASSUNTORicciuti S., Cardini C.: Gli iridoidi: profilofarmacologico e terapeutico.Gli iridoidi rappresentano un gruppo eterogeneo dimonoterpeni derivati del geraniolo. Il loro nomederiva dalla formica australiana Iridomyrmex, che liusa come strumento di difesa.L’interesse nel campo degli iridoidi ha avuto inizioalla fine degli anni Cinquanta con gli studi del Prof.Zorn riguardanti l’attività antinfiammatoria edantireumatica della radice di Harpagophytumprocumbens. Da allora sono state dimostrateRicciuti S., Cardini C.- Gli iridoidi - pagina 7

numerose altre proprietà terapeutiche degli iridoidi,come quella sedativa, antiipertensiva, antiaritmica,digestiva, spasmolitica, antiepatotossica,antitumorale, antimicrobica, antivirale edimmunomodulatrice.Gli iridoidi sono in genere ben tollerati, sebbeneparticolari precauzioni debbano essere adottate dadonne in gravidanza e da pazienti cardiopatici trattaticon anticoagulanti orali warfarin-simili.In conclusione, gli iridoidi rappresentano una nuovaclasse di farmaci naturali potenzialmente utili per iltrattamento di numerose malattie, come dimostratoda una crescente letteratura internazionale.Bibliografia1. Campanini E. Dizionario di fitoterapia e piantemedicinali. Tecniche Nuove, 1998.2. Spignoli G, Mercati V, Boncompagni E. Guidabibliografica ai più noti fitoterapici. Aboca,1999.3. Capasso F., De Pasquale R., Mascolo N.,Grandolini G. Farmacognosia – Farmacinaturali, loro preparazione ed impiegoterapeutico. Springer-Verlag, 2000.4. http://w3.uniroma1.it/centricnrcscson/poster/poster.html5. Baghdikian B, Lanhers MC, Fleurentin J,Ollivier E. “An analytical study, and antiinflammatoryand analgesic effects ofHarpagophytum procumbens andHarpagophytum zeyheri”. Planta Med1997;63:171.6. Belaiche P. “Etude clinique de 630 casd’arthrose traites par le nebulisat aqueuxd’Harpagophytum procumbens (Radix)”.Phytotherapy 1982;1:22-28.7. Pinget M, Lecomte A. “Les effets desArkogelules® d’Harpagophytum enrhumatologie degenerative”. Medecine actuelle,1985;12:65-67.8. Lanhers MC, Fleurentin J, Mortier F, VincheA,Younos C. “Anti-inflammatory and analgesiceffects of an aqueous extract of HarpagophytumProcumbens”. Planta Med 1992;58:117-23.9. Recio MC, Giner RM, Manez S, Rios JL.“Structural considerations on the iridoids asanti-inflammatory agents”. Planta Med1994;60:232-4.10. Calis I, Zor M, Basaran AA, Wright AD,Sticher O. “Karsoside and scropolioside D, twonew iridoid glycosides from Scrophulariailwensis”. J Nat Prod 1993;56:606-9.11. Tippler B, Syrovets T, Plaza N, Loew D.“Harpagophytum Procumbens DC used intraditional medicine inhibits eicosanoidbiosynthesis in human whole blood”. Int JTissue React 1997;19:101.12. Moussard C, Alber D, Toubin MM, ThevenonN, Henry JC. “A drug used in traditionalmedicine, harpagophytum procumbens: noevidence for NSAID-like effect on whole bloodeicosanoid production in human”.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids1992;46:283-6.13. Della Loggia R. Piante officinali per infusi etisane. OEMF, 1993.14. Suksamrarn A, Kumpun S, Kirtikara K,Yingyongnarongkul B, Suksamrarn S. “Iridoidswith anti-inflammatory activity from Vitexpeduncularis”. Planta Med 2002 Jan;68(1):72-3.15. Mizoguchi Y, Sakagami C, Ichikawa Y,Kobayashi K. “Choleretic effects of α-iridodiolon experimentally induced intrahepaticcholestasis”. Planta Med 1992;58:394-7.16. Takeda S, Yuasa K, Endo T, Aburada M.“Pharmacological studies on iridoidcompounds. II. Relationship between structuresand choleretic actions of iridoid compound”. JPharmacobiodyn 1980 Oct;3(10):485-92.17. Floersheim GL, Bieri A, Koenig R, Pletscher A."Protection against Amanita phalloides by theiridoid glycoside mixture of Picrorhiza kurroa(kutkin)”. Agents Actions 1990;29:386-7.18. Houghton PJ, Hikino H. “Anti-hepatotoxicactivity of extracts and constituents of Buddlejaspecies”. Planta Med 1989;55:123-6.19. Occhiuto F, De Pasquale A.“Electrophysiological and haemodynamiceffects of some active principles ofHarpagophytum procumbens DC in the dog”.Pharmacol Res 1990;22 (Suppl 3):72-3.20. Occhiuto F, Circosta C, Ragusa S, Ficarra P,Costa De Pasquale R. “A drug used intraditional medicine: Harpagophytumprocumbens DC.IV. Effects on some isolatedmuscle preparations”. J Ethnopharmacology1985;13:201-8.21. Costa De Pasquale R, Busà G, Circosta C, IaukL, Ragusa S, Ficarra P, Occhiuto F. “A drugused in traditional medicine: Harpagophytumprocumbens DC.III Effects on hyperkineticventricual arrhythmias by reperfusion”. JEthnopharmacology 1985;13:193-199.22. Wagner H, Jurcic K, Schaette R.“Vergleichende untersuchungen über diesedierende wirkung von baldrianextrakten,Ricciuti S., Cardini C.- Gli iridoidi - pagina 8

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