Acidi Carbossilici - PianetaChimica.it

ACIDI CARBOSSILICIE DERIVATIIndice degli argomenti:Pagina- Struttura degli acidi carbossilici 2- Acidità degli acidi carbossilici 4- Reattività di acidi carbossilici e derivati 6- Preparazione dei cloruri acilici 7- Preparazione delle anidridi 8- Preparazione e idrolisi degli esteri 9- Preparazione e idrolisi delle ammidi e dei nitrili 14- Riduzione di acidi e derivati 18- Reazione con i composti organometallici 23- Reazione di Hell-Volhard-Zelinsky 25- Decarbossilazione 26- Sintesi dei β-chetoesteri: condensazione di Claisen 27- Sintesi acetacetica 28- Sintesi malonica 29- Reazione con LDA, litio diisopropilammide 30- Carbonatazione 30

Struttura degli acidi carbossiliciwww.pianetachimica.itGli acidi carbossilici sono dei composti che hanno come gruppo funzionale il carbossile (-COOH).Nell’acido acetico CH 3 COOH, la lunghezza del doppio legame C=O (121,4 pm) e del singololegame C−OH (136,4 pm) e l’angolo di legame O=C−OH (116°) sono compatibili con unaibridazione sp 2 del carbonio centrale lievemente deformata.La teoria del legame di valenza VB rappresenta il gruppo carbossilico dell’acido acetico con leseguenti tre forme limite di risonanza.CH 3OCOH.. .. −O:: O:+CCH 3C: O..H: O..HCH 3.. −: O:C+O..In questo modo la teoria VB spiega perché il carbonile degli acidi carbossilici è meno reattivo coni nucleofili rispetto al carbonile di aldeidi e chetoni. Si confronti, infatti, la risonanza dell’acidoacetico (vista sopra) con quella dell’acetone mostrata qui di seguito:CH 3.. .. −O:: O :+CCH 3CCH 3Si nota che, nei chetoni, la carica positiva, prodotta dalla risalita degli elettroni del doppio legameC=O, rimane sul carbonio del carbonile che, infatti, presenta il 50% di carica positiva e quindi èmolto reattivo con i nucleofili.Negli acidi carbossilici, invece, la carica positiva che si forma sul carbonio del carbonile vieneneutralizzata dagli elettroni del secondo ossigeno (OH) nella terza forma di risonanza. Gli acidicarbossilici sono quindi meno reattivi di aldeidi e chetoni verso l’attacco nucleofilo.La teoria degli orbitali molecolari MO permette di calcolare gli orbitali molecolari dell’acidoacetico. L’orbitale mostrato qui sotto a sinistra è l’orbitale p di legame, si vede che è molto estesoe quindi più stabile, infatti è formato dalla sovrapposizione dei tre orbitali 2pπ (evidenziati neldisegno sulla destra), che appartengono al carbonio e ai due ossigeni del carbossile e, inoltre, siestende verso gli orbitali sp 3 che legano il carbonio alfa ai suoi tre idrogeni.CH 3HOCH 3COHNelle due figure che seguono è mostrato l’orbitale p di antilegame LUMO. A sinistra i lobi sonocolorati secondo la fase dell’orbitale, a destra, invece, i lobi sono colorati secondo la caricaelettrostatica presente in ogni punto della molecola con i seguenti colori che vanno dal più positivoal più negativo: (+) bianco, viola, blu, verde, giallo, rosso (-).Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 2

www.pianetachimica.itLUMO è l’orbitale vuoto di più bassa energia sul quale giungono gli elettroni dei nucleofili cheattaccano la molecola. I nucleofili che attaccano questo orbitale lo fanno nel lobo più grande epositivo cioè nel lobo sul carbonio centrale del carbossile (viola e blu nella figura di destra). Siosservi che anche il secondo ossigeno (OH) partecipa alla formazione dell’orbitale LUMO, lo rendepiù stabile e quindi meno reattivo rispetto ad un chetone, le stesse conclusioni della teoria VB.Nelle due figure qui sotto è mostrato l’orbitale HOMO dell’acido acetico, cioè l’orbitale pieno dipiù alta energia, l’orbitale che attacca altre molecole, si noti che è un orbitale di tipo s. A destra ilobi sono mappati con la carica elettrostatica della molecola: (+) bianco, viola, blu, verde, giallo,rosso (-).L’orbitale HOMO è composto soprattutto dagli orbitali di non legame (pieni) dei due ossigeni,sono questi quindi gli atomi che si possono protonare in ambiente acido secondo le due reazioni:CH 3CH 3CC..O :: O....O :: O..HH+++H+HCH 3CH 3CProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 3.. +O: O....O :C+: OHHHHquesta è la reazione che attivail carbossile nella catalisi acidaquesta è la reazione che preparal'uscita di acqua dalla molecolaTra i due è favorito l’attacco dell’ossigeno del carbonile, infatti i lobi dell’orbitale HOMO su questoossigeno sono rossi (negativi, come si vede nella figura qui sopra a destra) e un po’ più grandi chesull’altro (OH) e indicano una maggiore densità elettronica in quel punto.Anche secondo la teoria VB, l’ossigeno del carbonile è il punto più facilmente protonabile dellamolecola, infatti le forme limite di risonanza (pag. precedente) attribuiscono a questo ossigeno unaparziale carica negativa.

Acidità degli acidi carbossiliciL’acido acetico si dissocia secondo la reazioneCH 3 COOH ⇄ CH 3 COO − + H +www.pianetachimica.itE’ considerato un acido debole perché la sua costante di dissociazione acida Ka vale 1,8 ·10 −5 (pKa= 4,7), ma è comunque molto più acido della maggior parte degli altri composti organici. Gli acidicarbossilici, infatti, sono la classe più acida di composti organici che contengono solo carbonio,idrogeno e ossigeno.CH 3CH 2HetanopKa 44HHCC H CH 2CacetilenepKa 25OOEtacetato di etilepKa 25HCH 2COCH 3acetonepKa 20O HCH 3CH 2etanolopKa 18CH 3COOHacido aceticopKa 4,7Ricordiamo che la pKa è quel particolare valore di pH al quale l’acido si trova per metà protonato eper metà deprotonato.Se confrontiamo l’acido acetico (pKa 4,7) con l’etanolo (pKa 18) notiamo che l’acido acetico ècirca 10 13 volte più acido. Per comprendere questa enorme differenza dobbiamo confrontare le lororeazioni di dissociazione acida:CH 3 COOH ⇄ CH 3 COO − + H +CH 3 CH 2 OH ⇄ CH 3 CH 2 O − + H +Per giudicare la forza di un acido si deve scrivere la sua reazione di dissociazione e poi valutare lastabilità della sua base coniugata, in questo caso la stabilità dei due anioni CH 3 COO − e CH 3 CH 2 O − .Nello ione etossido (CH 3 CH 2 O − ) la carica negativa è tutta localizzata sull’ossigeno ed è stabilizzatasolo dalla grande elettronegatività di questo (3,5).: Ȯ . : −CH 3CH 2Nello ione carbossilato (CH 3 COO − ), la carica negativa è stabilizzata, oltre che dall’elettronegativitàdell’ossigeno, anche dalla risonanza che distribuisce la carica in modo uguale tra i due ossigeni chequindi sono indistinguibili, come si vede nelle due forme limite di risonanza qui sotto. Ogniossigeno porta, quindi, solo mezza carica negativa, per questo lo ione carbossilato risulta molto piùstabile dello ione etossido e l’acido acetico risulta 10 13 volte più acido dell’etanolo.CH 3.. .. −O:: O:CCH 3C: O..: −O..:L’acidità degli acidi carbossilici è influenzata anche dai sostituenti nella catena a monte delcarbossile. Questi possono stabilizzare il carbossilato per effetto induttivo.I sostituenti più elettronegativi dell’idrogeno, in particolare se sono legati al carbonio in α,aumentano l’acidità per effetto induttivo. Nell’esempio seguente si vede l’effetto di uno, due o treatomi di cloro che stabilizzano la carica negativa dello ione carbossilato e rendono l’acidotricloroacetico circa 10 000 volte più acido dell’acido acetico.ClCH 2COClClCHOHOHCl OHacido cloroacetico acido dicloroacetico acido tricloroaceticopKa 2,9 pKa 1,3 pKa 0,9Quindi, maggiore è il numero di sostituenti elettronegativi, maggiore è l’acidità del carbossile.COClClCCOProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 4

www.pianetachimica.itL’effetto induttivo dipende anche dalla distanza, lungo la catena, del sostituente. Infatti minore è ilnumero di legami sigma che separano il sostituente dal carbossile, maggiore è la sua influenzasull’acidità dell’acido.OClOOOHOHOHClacido 4-clorobutanoicopKa 4,5acido 3-clorobutanoicopKa 4,1Clacido 2-clorobutanoicopKa 2,8Con lo stesso ragionamento si possono interpretare anche le acidità degli acidi dicarbossilici. Ilsecondo carbossile può essere considerato come un sostituente elettronegativo e quindi la pKa dellaprima dissociazione è maggiore nell’acido ossalico e diminuisce via via negli altri fino ad assumerevalori intorno a 4,7 per l’acido eptandicarbossilico (pimelico).HOOCacidoglutaricopKa 14,3OCOHHOCOOCacidosuccinicopKa 14,2OHHOOOC COHacidomalonicopKa 12,8OHOCCOOHacidoossalicopKa 11,2I nomi tradizionali degli acidi dicarbossilici possono essere ricordati usando l’acronimo:Oggi Mangio Solo Gelati Al PistacchioOssalico, Malonico, Succinico, Glutarico, Adipico, Pimelicoche possiedono nell’ordine 2, 3, 4, 5, 6 e 7 atomi di carbonio.La seconda costante di dissociazione dell’acido ossalico è minore della prima perchè si riferisce allostrappo di un H + da una molecola già negativa e inoltre l’effetto induttivo del carbossilato, negativo,è minore di quello del carbossile.O OO OC CC C + H + pKa 11,2HO OH−HO OOHOCOCO−OC−OOC−O+ H + pKa 24,3Un acido carbossilico può essere trasformato nel corrispondente carbossilato per reazione conNaOH, la reazione è completa, ma si forma anche una molecola di acqua.CH 3COOO.. −+ : OH .. + Na+CH 3C + Na + +−HOSe non si vuole che si formi acqua, si può far reagire l’acido carbossilico con trietilammina, così siottiene il sale di trietilammonio che è un nucleofilo migliore del carbossilato di sodio visto che ilcatione è molto grosso e quindi ha una minore densità di carica e lega il carbossilato in modo piùblando.OEtOEt+CH 3C + : N EtCH 3C + H N EtO H Et−OEtH 2OProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 5

www.pianetachimica.itReattività di acidi carbossilici e derivatiI derivati degli acidi carbossilici sono cloruri, anidridi, esteri, ammidi e nitrili.I fattori che influenzano la loro reattività verso i nucleofili sono l’effetto induttivo, l’ingombrosterico e la risonanza. Effetto induttivo e risonanza influenzano (in modo opposto tra loro) laquantità di carica positiva presente sul carbonio del carbonile, l’ingombro sterico ostacola laformazione dell’intermedio tetraedrico ed è particolarmente importante nei chetoni dove lareazione di addizione porta ad un prodotto finale tetraedrico (vedi capitolo su aldeidi e chetoni).Per iniziare la discussione confrontiamo la reattività di un acido carbossilico e di un cloruro acilico.Se la reazione fosse governata solo dall’effetto induttivo, l’acido acetico dovrebbe essere piùreattivo del cloruro di acetile perchè l’elettronegatività dell’ossigeno (3,5) è maggiore di quella delcloro (3,0).OOδ+ δ+CH 3CCH 3Cδ-δ-O HClEN 3,5 EN 3,0Invece sappiamo che il cloruro di acetile è molto più reattivo dell’acido acetico. Per spiegare questofatto si deve considerare anche l’effetto di risonanza che è molto maggiore per l’ossigeno rispettoal cloro. Quindi l’ossigeno ruba elettroni per effetto induttivo, ma poi li restituisce per risonanza equindi lascia una carica positiva molto bassa sul carbonio del carbonile e ne abbassa la reattività.CH 3.. .. −O:: O:+CCH 3C: O..H: O..HCH 3.. −: O:C+O..Il cloro, invece, ruba meno elettroni per effetto induttivo, ma poi non li restituisce quasi per nienteper risonanza, quindi lascia una carica positiva più intensa sul carbonio del carbonile.CH 3.. .. −.. −O:: O:: O:+CCH 3CCH 3C+: Cl .. : : Cl .. : Cl .. :La terza delle forme limite di risonanza qui sopra è ininfluente perchè contiene un doppio legametra carbonio e cloro che si realizza sovrapponendo orbitali 2pp e 3pp troppo diversi tra loro perdimensioni. La sovrapposizione che si ottiene è così bassa che orbitali di questo tipo formanosempre legami poco intensi come si può capire osservando la figura qui sotto.HCClI cloruri acilici hanno quindi una reattività maggiore non solo degli acidi carbossilici, ma anchedelle aldeidi.Anche le anidridi si rivelano più reattive degli acidi carbossilici, non solo perchè gli elettroni chel’ossigeno centrale dona per risonanza devono essere distribuiti tra due carbonili (e questo lasciauna maggiore carica positiva su ciascun carbonile), ma anche per il diverso meccanismo col qualereagiscono. Grazie alla catalisi intramolecolare fornita dal secondo carbonile durante lo stato ditransizione, hanno energia di attivazione più bassa e quindi reagiscono più velocemente.Le ammidi sono meno reattive degli acidi carbossilici perchè, a parità di risonanza, hanno un atomodi azoto legato al carbonile che è meno elettronegativo dell’ossigeno e quindi producono unaminore carica positiva sul carbonile.Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 6

www.pianetachimica.itEsteri ed acidi carbossilici hanno entrambi l’ossigeno legato al carbonile e hanno infatti reattivitàmolto simili. Gli esteri sono leggermente meno reattivi degli acidi carbossilici, perchè il loroossigeno può donare più elettroni per risonanza e stabilizzare meglio il carbonile.CH 3.. .. −.. −O:: O:: O:+CCH 3CCH 3C+: O..CH 3: O..CH 3O..CH 3Questo è possibile grazie all’effetto induttivo del gruppo alchilico legato all’ossigeno nell’estere.Infine i carbossilati sono in assoluto i meno reattivi perchè l’ossigeno negativo crea un minoreeffetto induttivo e dona con più efficacia elettroni per risonanza, inoltre, essendo negativo, ostacolal’attacco dei nucleofili.La scala delle reattività è dunque la seguente:cloruri > aldeidi > anidridi > chetoni >> acidi > esteri > ammidi > nitrili >> carbossilatiLa reazione di idrolisi mette bene in evidenza queste differenze di reattività. Il cloruro di acetilereagisce violentemente con l’acqua per dare acido acetico, l’anidride acetica reagisce piùlentamente e la sua idrolisi richiede circa un’ora. L’acetato di metile impiega alcuni giorni peridrolizzarsi a temperatura ambiente, ma a caldo si idrolizza circa in un’ora. Le ammidi e i nitrili,invece, sono resistenti all’idrolisi anche a temperatura elevata.Un acido carbossilico può sottostare ai 5 tipi di reazione mostrati qui di seguito.5..BaseCH 2H3..O : H +C1: O .. H: Base..NucleofiloElettrofiloLa reazione 1 è la normale reazione con una base nella quale si forma lo ione carbossilato.La reazione 2 è la protonazione che può avvenire in catalisi acida e trasforma l’acido carbossilico inuna specie più reattiva verso i nucleofili che attaccano il carbonile.La reazione 3 è l’attacco di un nucleofilo sul carbonile.La reazione 4 si riferisce alla debole forza come nucleofilo di un acido carbossilico, che può essereaumentata se questo si presenta alla reazione come ione carbossilato.La reazione 5 si riferisce alla debole acidità in alfa di un acido carbossilico, che è sensibilmentemaggiore nei derivati degli acidi come esteri o cloruri i quali non possiedono l’idrogeno acido chesovrasta l’acidità in alfa negli acidi carbossilici.Preparazione dei cloruri aciliciI cloruri acilici si possono preparare dai corrispondenti acidi carbossilici per reazione con cloruro ditionile, SOCl 2 . Dato che i sottoprodotti della reazione, anidride solforosa e HCl, sono entrambivolatili, il cloruro acilico si può isolare con facilità.CH 3COOH+ SOCl 2CH 3C + SO 2+ HClOClacido acetico cloruro di tionile cloruro di acetile anidride solforosaL’alogenazione degli acidi avviene più facilmente di quella degli alcoli perchè l’attacco dello ioneCl − avviene su una anidride mista mentre con gli alcoli la reazione è una SN2.CH 3OOOC : S ClC + S..C SH C OOH3ClC OClH ..Cl: .. 3Hanidride mistaProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 7O42OO−:Cl

C H 3..: O: − OO OC O S..ClCH 3C + : S + HClOClClwww.pianetachimica.itintermedio tetraedricoGli alogenuri acilici possono anche essere preparati facendo reagire l’acido carbossilico con PCl 3 oPCl 5 , ma in questo caso è più difficile isolare il cloruro acilico dai sottoprodotti della reazione,H 3 PO 3 o POCl 3 , perchè questi hanno punti di ebollizione simili al cloruro acilico.Preparazione delle anidridiDopo i cloruri, le anidridi sono i derivati più reattivi degli acidi carbossilici. Il metodo migliore dipreparazione delle anidridi è per reazione di un cloruro acilico con l’anione carbossilato.OOO OCH 3C + CH 3CC C + Cl −H 3C O CH3O−Clione acetato cloruro di acetile anidride aceticaQuesta è una reazione nella quale l’acido carbossilico si comporta da nucleofilo. La reazioneprocede facilmente a temperatura ambiente con buone rese. In generale vengono sintetizzate leanidridi simmetriche, perchè queste possono essere usate in altre reazioni in modo non equivocovisto che sono formate dallo stesso acido carbossilico.Le anidridi si possono anche preparare per reazione diretta tra l’acido carbossilico e il cloruroacilico. In questo caso il carbossilato viene generato in situ per aggiunta di una ammina terziaria(trietilammina) che crea uno ione carbossilato più nucleofilo, date le grandi dimensioni dello ionetrietilammonio, e inoltre neutralizza l’acido cloridrico che si forma.OOO ONEt 3CH 3C + CH 3CC C + HClH 3C O CH3OHClacido acetico cloruro di acetile anidride aceticaIl meccanismo della reazione mostra l’attacco nucleofilo del carbossilato per formare l’intermediotetraedrico. Su questo il miglior gruppo uscente è lo ione cloruro.CH 3OOO .. −: O :C CH 3CC ..−H 3C O C CH3: O.. :..ClClintermedio tetraedricoOOC CH 3C O CH3I cloruri acilici e le anidridi simmetriche sono derivati degli acidi carbossilici particolarmentereattivi e quindi vengono utilizzati per la sintesi di altri derivati degli acidi carbossilici meno reattivicome esteri e ammidi che così si ottengono con rese molto più alte rispetto alla sintesi diretta cheparte dagli acidi carbossilici.Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 8

www.pianetachimica.itPreparazione e idrolisi degli esteriGli esteri si possono preparare per reazione diretta di un alcol con un acido carbossilico (esterificazionedi Fischer), oppure per reazione dell’alcol con derivati degli acidi come cloruri, anidridi,esteri attivi, esteri, e infine, su piccola scala, per reazione dell’acido con diazometano.L’esterificazione di Fischer è la condensazione di un acido carbossilico con un alcool in presenzadi un acido minerale come catalizzatore (H 2 SO 4 o HCl anidro). E’ una reazione di equilibrio,infatti partendo da uguali quantità in moli di acido e alcol si ottiene una resa di circa il 50 % inestere. La resa può essere aumentata usando un eccesso di uno dei due reattivi oppure allontanandoper distillazione l’acqua che si forma durante la reazione. Gli alcoli primari e secondari reagisconoregolarmente, mentre gli alcoli terziari non possono essere usati perchè si disidratano in ambienteacido.OOHOHCl anidroCH 3C + CH 3CH 2CH 3C+ H 2OOHO CH 2CH 3acido acetico etanolo etil acetatoTutti i passaggi del meccanismo di reazione sono reversibili:OHO.. O HOHOHH ++ : ..: CH 2CH 3 + H + : ..CH 3CCH 3CCH 3C O CH 2CH 3CH 3C O CH 2CH 3OHOHOH HO +H Hintermedio tetraedricointermedio tetraedrico+ ....O HO :CH 3COCH 3CCH 2CH 3O CH 2CH 3La catalisi acida agisce già nel primo passaggio, l’acido si protona sull’ossigeno del carboniletrasformandosi così in un elettrofilo molto più reattivo. L’alcol, invece, si presenta alla sintesi talquale, come un nucleofilo debole. Durante la reazione il carbonio carbonilico sp 2 assume unaibridazione sp 3 formando l’intermedio tetraedrico, l’intero meccanismo è noto come meccanismotetraedrico. Dopo scambi veloci di H + con il solvente, l’OH può presentarsi nella forma protonata epuò essere espulso come acqua per dare l’estere finale.Gli esteri possono essere idrolizzati ad acidi carbossilici sia in catalisi acida che basica.L’idrolisi acida è la reazione inversa dell’esterificazione di Fischer. Poichè è un equilibrio, uneccesso di acqua spinge la reazione verso destra.O+OOHHCH 3C+ H 2OCH 3C + CH 3CH 2CH 2CH 3OOHetil acetatoacido acetico etanoloIl meccanismo dell’idrolisi acida è esattamente l’inverso di quello dell’esterificazione di Fischer...O : OOHH + .. + H 2ȮCH 3CCH 3CCH 3C O CH 2CH 3O CH 2CH 3OHCH . : H +2CH 3 O +H Hintermedio tetraedrico: OH.. +O+CH 3C O CH 2CH 3CH 3COH Hintermedio tetraedricoOHHH 2Ȯ . :Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 9CH 3COOH

www.pianetachimica.itIn casi particolari, l’idrolisi acida di un estere può seguire meccanismi diversi, per esempio sipossono formare carbocationi con esteri che contengono alcoli come l’alcol terzbutilico obenzilico. Il meccanismo, nel caso del terzbutil acetato, procede in parte via E1, in parte via SN1producendo, oltre all’acido acetico, isobutene e alcol terzbutilico.OCH 3C CH 3..O..C CH 3CH 3H + OCH 3C+ OCH 3C CH 3HCH 3O CH 3CH 2CH 3C+E1+ C CH 3C CH 3OH CH 3CH 3H 2OSN1HOCH 3C CH 3Con gli esteri benzilici la reazione di rottura dell’estere può avvenire anche in assenza di acqua, inHF anidro, come si vede nel seguente esempio con acetato di benzile. Il meccanismo mostra laformazione dell’acido acetico e del catione benzilico che poi, per reazione SN1, produce fluoruro dibenzile. Questa via di rottura del legame estere con HF anidro può essere utile quando nellamolecola vi sono altri legami labili in ambiente acquoso acido che vogliamo conservare.CH 3OOH +CH 3CCH 3C.. HF+ HO : OCH 2CH 2O+CH 2FSN1CH 3C + CH 2 .. −OH: F :..CH 2CH 3L’idrolisi basica degli esteri non è reversibile e procede quindi completamente verso destra.OOOHCH 3C+−OH CH 3C + CH 3CH 2O−Oetil acetatoione acetato etanoloQuesta reazione è nota come saponificazione perchè, se applicata agli esteri degli acidi grassi(trigliceridi), produce i saponi cioè i sali degli acidi grassi. Questi hanno capacità emulsionante,possono formare micelle cioè piccoli aggregati capaci di sciogliere goccioline di olio in acquaperchè possiedono una testa polare (COO − ) solubile in acqua e una coda apolare solubile in olio.sapone, sale dell'acido stearico, C18OC− Ooliomicellaacquamolecole disaponeLa saponificazione è irreversibile perchè l’ultimo passaggio della reazione è irreversibile come sipuò vedere dal meccanismo:..O : − : O..OO: OH..: −..: OH ....−CH 3CCH 3C OHCH 3CCH 3CCH 2CH 3OOCH 2CH 3intermedio tetraedricoOHpassaggioirreversibileLa catalisi basica agisce già nel primo passaggio: non è l’estere a trasformarsi in una molecola piùreattiva, ma è il nucleofilo, H 2 O, che si presenta alla reazione in una forma più aggressiva, OH − .L’intermedio tetraedrico può evolvere verso destra o verso sinistra in modo indifferente, cioè puòespellere OH − oppure RO − , ma l’ultimo passaggio trascina la reazione verso destra in modoO −Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 10

www.pianetachimica.itirreversibile. Confrontando le pKa dell’acqua (15,5) e dell’acido acetico (4,7) osserviamo che ilrapporto tra le loro acidità è 10 11 e quindi l’ultimo passaggio è completamente spostato a destra,dunque è un passaggio irreversibile.Questo passaggio irreversibile è anche la causa della impossibilità di sintetizzare l’estere incatalisi basica partendo dall’acido carbossilico e dall’alcossido. Il primo passaggio di una talereazione produce il carbossilato che non è in grado di reagire con l’alcossido perchè si formerebbeun dianione gravemente instabile.CH 3COOH: O.. : −CH 2CH 3passaggioirreversibile: O.. −:.. .. −O : : O:CH 2CH 3CH 3CCH 3C O CH 2CH 3O −passaggioimpossibile: O .. : −dianioneRiassumiamo qui di seguito le più comuni vie di sintesi degli esteri.l'uscita dell'alcossidofa tornare indietro la reazioneOOHOHCl anidroCH 3C + CH 3CH 2CH 3C+ H 2OOHO CH 2CH 3OOHONEt 3CH 3C + CH 3CH 2CH 3C+ HClClO CH 2CH 3sintesi diretta (Fischer)sintesi via cloruri aciliciCH 3CH 3CH 3OCOCOOCONNNCH 3CH 3OHOO+ CH 3CH 2C+ CH 3C sintesi via anidridiO CH 2CH 3OHOHOHON+ CH 3CH 2C+ N sintesi via esteri attiviO CH 2CH 3NCH 3COOHO2SO 4+ CH 3OHCH 3C+ ROHoppureRO CHCH 33ONatransesterificazioneCH 3COOHO− +CH 2N N CH 3CO CH 3+ + N 2sintesi via diazometanoSe la sintesi diretta risulta insoddisfacente a causa della bassa resa, si deve usare una sintesialternativa come quella con i cloruri acilici, le anidridi o gli esteri attivi. Queste tre reazionidanno rese quantitative perchè le molecole di partenza sono molto reattive.Una delle sintesi più comuni di esteri è quella in cui si vuole acetilare un alcol di pregio, in questocaso la reazione più conveniente consiste nel farlo reagire con cloruro di acetile o con anidrideacetica.Se, invece, si vuole trasformare in estere metilico un acido di pregio, su piccola scala, si può usarela sintesi via diazometano.Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 11

La sintesi degli esteri via cloruri acilici avviene con il seguente meccanismo:www.pianetachimica.it: OH.. −O: O.. :CH 2CH 3 +CH 3CCH 3C O CH 2CH 3ClCl Hintermedio tetraedricopassaggioirreversibileCH 3..O :C+ HClO CH 2CH 3Questa reazione genera come sottoprodotto HCl, questo può essere neutralizzato aggiungendo allareazione una mole di ammina terziaria (trietilammina), ma questa precauzione può non esseresufficiente quando l’alcol non sopporta l’ambiente acido. Gli alcoli terziari, per esempio, inpresenza di HCl si disidratano producendo cloruri alchilici. In questo caso la sintesi dell’estere sideve eseguire via anidridi o via esteri attivi.La sintesi degli esteri via anidridi viene condotta in leggera catalisi acida, procede con catalisiintramolecolare, è quantitativa e veloce anche a 60 o 70°C...OOH ++:CH 3CCH 3COOCH 3CCH 3COOH: OHOHCH 2CH 3+CH 3C O CH 2CH 3O HCH 3COOH+CH 3C O CH 2CH 3OCO..:HCH 3catalisi intramolecolareQuest’ultimo è il passaggio critico nella sintesi dell’estere, fino a quando l’alcol rimane protonato, èlui il miglior gruppo uscente e la reazione tende a tornare indietro. Qui, però, l’intermediotetraedrico può assumere una struttura ad esagono, così con l’ossigeno del secondo carbonilestrappa l’H + dell’alcol che ha appena attaccato la molecola. Lo strappo dell’H + stabilizza l’alcolappena entrato e trasforma il sostituente in basso (in questo caso acido acetico) nel miglior gruppouscente. Questo aiuto, che una parte della molecola fornisce ad un’altra parte durante lo stadiocritico della reazione, si chiama catalisi intramolecolare e, dato che abbassa l’energia diattivazione, aumenta la velocità della reazione. Il meccanismo prosegue così:: OH.. +O..passaggioirreversibileCH 3C O CH 2CH 3OCCH 3HO.. +HCH 3CO CH 2CH 3OCH 3CO CH 2CH 3Questo tipo di aiuto alla reazione non è frequente nelle normali reazioni di chimica organica, ma èla regola nelle reazioni biochimiche che avvengono nel sito attivo degli enzimi.Col termine estere attivo si intende un estere particolarmente reattivo che reagisce quasi come unaanidride. Questa particolare reattività può essere dovuta al fatto che l’alcol che compone l’estere hacaratteristiche acide e quindi è un ottimo gruppo uscente come nel caso del fenolo o meglio del2,4,5-triclorofenolo. Più interessanti sono gli esteri attivi nei quali l’alcol è sia un po’ acido, sia ècapace di dare catalisi intramolecolare. Il più semplice alcol di questo tipo è idrossilammina, unaltro è N-idrossisuccinimmide, ma forse il più usato è N-idrossibenzotriazolo.N H 2OHidrossilamminaOOHNON-idrossisuccinimmideOHNNNN-idrossibenzotriazoloProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 12

www.pianetachimica.itIl meccanismo della sintesi degli esteri via esteri attivi assomiglia quindi a quello via anidridi.: OH..OO HH + +:CH 2CH 3CH 3CCH 3CONNNONNNOHCH 3C+O CH 2CH 3ONNNHOH+CH 3C O CH 2CH 3ONN:NHcatalisi intramolecolareAnche qui nello stadio critico della reazione il secondo azoto può strappare l’H + all’alcol appenaentrato impedendogli così di uscire dalla molecola. Il meccanismo prosegue così:..: OH+..O HOpassaggioirreversibileCH 3C O CH 2CH 3CH 3CO H O CH 2CH 3N N +−ONN+N HNveloceCH 3CO CH 2CH 3Il miglior gruppo uscente è ora l’alcol dell’estere attivo che esce dalla molecola protonato.La transesterificazione è applicabile solo a casi particolari come nella trasformazione deitrigliceridi (esteri tra acidi grassi e glicerina) in esteri metilici degli acidi grassi. Usando un largoeccesso di metanolo la reazione si sposta verso destra, mentre, se si partisse da uguali quantità diestere e alcol, la reazione produrrebbe una miscela dei due esteri. Se la transesterificazione vienecondotta con catalisi acida, ha un meccanismo identico alla normale esterificazione di Fischer.La reazione funziona molto bene anche con catalisi basica, l’estere di partenza, infatti, noncontiene idrogeni acidi, quindi l’attacco dell’alcossido può avvenire regolarmente su una molecolaneutra. Il meccanismo della transesterificazione in catalisi basica è il seguente:CH 3COOR− ..: O ..CH 3.. −: O:CH 3C O CH 3ORintermedio tetraedricoOOHNNCH 3C + RO −O CH 3Infine la reazione con diazometano si può eseguire solo in microscala, data la pericolosità deldiazometano, ma è utile quando si vuole trasformare un acido prezioso nel suo estere metilico inmodo quantitativo e senza sottoprodotti dato che l’azoto si allontana come gas dalla reazione.Il meccanismo della sintesi degli esteri con diazometano è il seguente:CH 3COOHOO− ++: CH 2N N CH 3C CH 3N NCH 3C + N 2: O..:−O CH 3NProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 13

Preparazione e idrolisi delle ammidi e dei nitriliPer sintetizzare le ammidi e i nitrili si possono utilizzare diverse reazioni.CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CH 3CCCCCCCCCNOOHOOHOClOClOOOOOOOONNOwww.pianetachimica.itOO+ 140°C+ NH 3CH 3C NH 4CH 3C + H 2O sintesi direttaO−NH 2OO+ 140°C+ NH 2RCH 3C NH 3RCH 3C + H 2O sintesi direttaO−NH Rfunziona anche conammine 2 eO+ −+ 2 NH 3CH 3C + NH 4Cl sintesi via cloruriNH 2O+ −+ NH 2R + NEt 3CH 3C + NEt 3H Cl sintesi via cloruri+ 2 NH 3CH 3C + CH 3C− +NH 2O NH 4ONHOROfunziona anche conammine 2 esintesi via anidridi+ NH 2R + NEt 3CH 3C + CH 3Csintesi via anidridi−NH RO NEt 3H +Ofunziona anche conammine 2 eON+ NH 2RCH 3C + Nsintesi via esteri attiviNH RNfunziona anche conNH 3e ammine 2 eCH 3C SOCl 2 CH 3C N SO 2+ 2 HClNH 2+ + disidratazioneOHO250 °CCH 3CCNH 2CH 3N + H 2OdisidratazioneNella sintesi diretta delle ammidi si fa reagire l’acido carbossilico con ammoniaca (o con ammineprimarie e secondarie). Si produce inizialmente il sale d’ammonio dell’acido carbossilico, questopuò perdere acqua per riscaldamento a 140 °C per dare l’ammide. Il meccanismo della reazione è ilseguente:CH 3COOH..NH 3−OOO+ 140 °C 140 °C+CH 3C NH 4CH 3C : NH 3 CH 3C 3O−O HO HNHacetato di ammoniointermedio tetraedricoScambi veloci di H + con le molecole vicine portano ad un nuovo assetto dell’intermedio tetraedricoche può perdere acqua e dare l’ammide finale:Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 14

.. −: O:CH 3C 2HNH140 °CCH 3CO+ H 2Owww.pianetachimica.itO+Hintermedio tetraedricoNH 2Le sintesi via cloruri, ammidi o esteri attivi si possono invece condurre a temperatura ambiente eprocedono con rese quantitative. Se le molecole non sopportano l’ambiente acido, la sintesi viacloruri va evitata.Nella sintesi delle ammidi via cloruri acilici si forma come sottoprodotto HCl che quindi consumauna seconda mole di ammina producendo il corrispondente cloruro di ammonio. Se l’ammina èpreziosa e si vuole evitare di sprecarne la metà come sale d’ammonio, si può aggiungere una moledi una ammina terziaria (trietilammina) che neutralizza HCl, ma non interferisce nella reazioneperchè le ammine terziarie non possono dare ammidi. Il meccanismo di reazione è il seguente.: NH 2 −O: O.. :CH 2CH 3 +CH 3CCH 3C NH HClCl CH 2CH 3Et: NEtEt−: O.. : passaggioirreversibileCH 3C NHCl CH 2CH 3intermedio tetraedricoCH 3..O :CNH++ −Et 3NH ClCH 2CH 3La sintesi delle ammidi via anidridi è una reazione che procede con catalisi intramolecolare, èquantitativa e veloce anche a temperatura ambiente ed è quindi compatibile anche con molecoledelicate come gli amminoacidi. Il solo inconveniente è che una mole dell’acido viene sprecata e siritrova alla fine come sale carbossilato. Il meccanismo di reazione è il seguente.: NH 2 −O: O.. :CH 2CH 3 +CH 3CCH 3C NH CH 2CH 3OO HCH 3CCH 3COO−: O:+CH 3C NH CH 2CH 3catalisi intramolecolareNello stadio critico della reazione il secondo ossigeno può strappare l’H + all’ammina appena entrataimpedendole così di uscire dalla molecola. Il meccanismo prosegue così:−: O.. :passaggioirreversibileCH 3C NH CH 2CH 3CH 3C+O H NH CH 2CH 3C O.. : +CH 3OIl miglior gruppo uscente è ora il secondo acido dell’anidride che esce dalla molecola protonato. Sela reazione avviene in presenza di un’ammina terziaria, questo acido viene convertito in sale diammonio.CH 3OCCH 3COOHO.. :HProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 15

www.pianetachimica.itLa sintesi delle ammidi via esteri attivi è una reazione che procede con catalisi intramolecolare, èquantitativa e veloce anche a temperatura ambiente e quindi è compatibile con molecole delicatecome gli amminoacidi. Il sottoprodotto della reazione è l’alcol dell’estere attivo, in questo casoN-idrossibenzotriazolo. Il meccanismo di reazione è il seguente:: NH 2.. −O CH 2CH OO−:3+ +CH 3CCH 3C NH CH 2CH 3CH 3C NH CH 2CH 3ONNNONNNHONN:NHcatalisi intramolecolareLa catalisi intramolecolare strappa l’H + all’ammina appena entrata e così la rende più stabile etrasforma l’alcol nel miglior gruppo uscente.CH 3..: O−passaggioirreversibileOCH 3C NH CH 2CH 3CO H NH CH 2CH 3N N +NO−N+N HveloceNLa sintesi dei nitrili per disidratazione dell’ammide richiede un’ammide non sostituita che vienetrattata con un disidratante, cloruro di tionile SOCl 2 . Dato che i sottoprodotti della sintesi sono SO 2e HCl, molecole gassose, il nitrile finale può essere isolato con facilità. Il meccanismo è il seguente:.. ..+ ....O : OO S OO S OCH 3C Cl S:CH 3C ClCH 3C ClCH 3C N+ : Cl −NH 2 ClNH.. 2NHSO 22 HClA livello industriale i nitrili si possono anche ottenere dalle ammidi non sostituite per disidratazionetermica a 250 °C. Ricordiamo anche che i nitrili si possono ottenere per disidratazione dell’ossimadi una aldeide o per sostituzione SN2 con cianuro CN − su un alogenuro alchilico primario.HOHNNNCH 3OC+NH 2N OH CH 3COHSOCl 2CH 3CN+SO 2+ 2 HClHacetaldeideHossima dell'acetaldeideacetonitrileCH 3CH 2Cl + CN − SN2CH 3CH 2C N + Cl −cloroetano ione cianuro propanonitrileProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 16

Le ammidi e i nitrili possono essere idrolizzati sia in catalisi acida che basica.Le idrolisi acide di ammidi e nitrili sono irreversibili:OO+ +CH 3C + H 3O CH 3C + NH 4NH 2O+CH 3C N + H 2O + H 3O +CH 3C + NH 4OHwww.pianetachimica.itIl meccanismo dell’idrolisi acida di un nitrile è illustrato qui di seguito. Si noti che durante la reazionesi forma la corrispondente ammide. Questa però non è stabile nelle condizioni di reazione econtinua a reagire formando l’acido carbossilico. Quindi la seconda parte del meccanismo mostral’idrolisi di un’ammide. Dato che l’ammide è più reattiva di un nitrile, non è possibile idrolizzareparzialmente il nitrile fermandosi allo stadio di ammide.H++.. OH .. O HOH+ H 2O :H 2O : H2 Ȯ . :CH 3C N:CH 3C N H CH 3CCH 3CCH 3CtautomeriaNHNH ..NH 2acetonitrileH +acetammide..OOHOHO HOH +..+: .. ..H2 O :+H2 O :CH 3CCH 3CCH 3C OH 2CH 3C OH CH 3CNH 2NH 2NH 2NH 3OH+acetammideintermedio tetraedricoacido aceticoIn catalisi acida, le molecole vengono protonate e quindi subiscono più facilmente l’attacco nucleofilo.Tutte le molecole sono compatibili con l’ambiente acido e quindi sono positive o neutre.Le idrolisi basiche di ammidi e nitrili sono irreversibili:OO−CH 3C + OH CH 3C + NH 3NH 2O−OCH 3C N + H 2O + OH −CH 3C + NH 3−OIl meccanismo di reazione dell’idrolisi basica di un nitrile è illustrato qui di seguito. Anche qui ilnitrile si idrata nella prima parte della reazione formando un’ammide, questa però non è stabilenelle condizioni di idrolisi del nitrile e continua a reagire formando l’acido e poi il carbossilato.CH 3CNacetonitrile.. −:OHCH 3CON.. : −....O:..O ::OH − : −CH 3CCH 3C OHNH 2NH 2acetammide intermedio tetraedricoHHOHCH 3CH 3CProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 17ONH ..COOOHHH..:OH −tautomeriaHOH..:OH −CH 3passaggioirreversibileCONH 2acetammideCH 3COO −ione acetatoIn catalisi basica, il nucleofilo si presenta alla reazione in una forma più reattiva, OH − invece cheH 2 O, mentre il substrato elettrofilo, ammide o nitrile, resta inalterato. Si noti infine che tutte lemolecole nel meccanismo sono compatibili con l’ambiente basico e quindi sono negative o neutre.

www.pianetachimica.itRiduzione di acidi carbossilici e derivatiLiAlH 4 , litio alluminio idruro, è una specie molto basica e reattiva che reagisce violentementeanche con minime tracce di acqua. Per questo LiAlH 4 viene usato in etere o in THF, tetraidrofurano,e riduce acidi carbossilici e derivati, ma riduce anche aldeidi e chetoni.NaBH 4 , sodio boro idruro, è meno reattivo di LiAlH 4 , va usato in soluzioni acquose o alcoliche,riduce aldeidi e chetoni, ma non è in grado di ridurre acidi e derivati.BH 3 , borano, può essere facilmente sciolto in etere e come tale si usa nelle reazioni. In fase gassosasi presenta come dimero B 2 H 6 , diborano. Mentre NaBH 4 è ionico e attacca carbonili polari, BH 3 èapolare e non è in grado di ridurre cloruri, aldeidi, chetoni o esteri. Essendo un acido di Lewis,riduce carbonili ricchi di elettroni come carbossilati e ammidi.H 2 /Pt riduce alcheni e alchini, cioè doppi legami non polari, e riduce molto lentamente aldeidi,chetoni, acidi e derivati. H 2 /Pt è anche usato per riduzioni particolari come la riduzione degli esteribenzilici, oppure nella forma H 2 /Pd avvelenato/BaSO 4 /chinolina si usa per riduzioni frenate comequella di un cloruro acilico ad aldeide o quella di un alchino ad alchene cis.H - , ione idruro, viene liberato in soluzione dagli idruri metallici come NaH, è una base molto forte,ma è uno scarso nucleofilo e non è in grado di ridurre nemmeno aldeidi e chetoni. Questa scarsacapacità nucleofila dipende dal fatto che H − ha gli elettroni nell’orbitale 1s, troppo piccolo persovrapporsi in modo efficace agli orbitali 2p del carbonio del carbonile. Quando invece H − è legatoin LiAlH 4 , l’orbitale del legame Al-H ha dimensioni maggiori dell’orbitale 1s e quindi può avvenireun trasferimento di idruro da LiAlH 4 al carbonio del carbonile.Gli acidi carbossilici vengono ridotti lentamente ad alcoli con LiAlH 4 . Inizialmente si forma ilsale dell’acido e idrogeno gassoso. Il carbossilato viene poi ridotto due volte fino ad alcol. Talvoltail carbossilato è insolubile in etere, quindi la reazione non è di applicazione generale.OLiAlHOOEtOHLi ++42 LiAlH 4 LietereCH 3CCH 3C OAc− H 3O +etere4 + 4 H 2CH 3CH 2O Al OEt 4 CH 3CH 2−OHO Al OAcOEtOAclitioacido acetico litio tetraacetato di alluminiotetraetossi alluminioetanoloAnche se in teoria tutti e quattro gli ioni idruro di LiAlH 4 possono reagire, di solito si preferisceusarne un eccesso. Il meccanismo semplificato per la reazione che usa un solo ione idruro per ogniLiAlH 4 , è il seguente:HH−H−H Al HH AlH 2−.. H Al HO : HOO−HCH 3C + H Al H CH 3CCH 3CreazioneO H HO.. : primaacido baseriduzione O−acido aceticoH AlHHHCH 3COHacetaldeideH−HH Al H−.. H Al HO : : O:OHH OHHCH 3CCH 3C H CH 3CH 2HacetaldeidesecondariduzioneHetanoloHProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 18

www.pianetachimica.itGli acidi carbossilici vengono ridotti facilmente ad alcoli con borano BH 3 in etere.BH 3 è un acido di Lewis ed è più reattivo con i composti carbonilici ricchi di elettroni, quindi concarbossilati e ammidi, è molto meno reattivo con esteri, chetoni e cloruri acilici.O3 CH 3CCH 3C+ 3 H 2OHO B OAcacido aceticoBH 3etereOOAcanidride triacil borica3CH 32 BHetere+H 3OCH 2O B OEtOEttrietil borato3OHCH 3CH 2etanoloInizialmente ha luogo una reazione acido base con liberazione di H 2 che produce un’anidride mistaintermedia molto reattiva. Questa si riduce velocemente reagendo due volte con borano per darel’estere borico dell’alcol che, infine, viene idrolizzato in acqua per liberare l’alcol.Il meccanismo di reazione, limitato ad un solo idrogeno del BH 3 , è il seguente:HHHH 2 ..O HO H B− ..H: O B H prima : O B HHriduzioneCH 3C H BCH 3CCH 3C HCH 3C HO H.. : reazioneacido base : O..B OAcO B OAcO B OAc3 volte+OAcOAcOAcanidride mista intermedio tetraedricoH+ + +O B seconda O B HO B HOHH 3O +riduzioneCH 3C HCH 3C HCH 3C H CH 3CH 2Haldeide già legata al boroHLa reazione acido base tra H + dell’acido e H − del borano produce H 2 e l’anidride mista. La primariduzione avviene con un trasferimento intramolecolare di idruro che forma un intermedio tetraedricoinstabile. Questo espelle uno ione borato formando un’aldeide già legata al boro. La riduzionedi questa aldeide avviene facilmente grazie ad un trasferimento intramolecolare di idruro. Ingenerale, invece, il borano non riduce aldeidi e chetoni.Dato che la riduzione con BH 3 /etere avviene solo su acidi carbossilici e ammidi, è possibile, in unamolecola con più gruppi funzionali, ridurre selettivamente un acido carbossilico senza ridurre unestere o un chetone. Una selettività opposta si osserva, invece, con LiBH 4 , litio boro idruro, cheriduce l’estere, mentre non riduce l’acido carbossilico, come si vede nel seguente esempio.CH 2OHOC OCH 3HOC OCH 3COHOLiBH 4etereCOHOCH 2OHGli esteri vengono ridotti ad alcoli con LiAlH 4 . (Gli esteri vengono ridotti ad alcoli anche con unriducente più blando come LiBH 4 in alcol). Tutti e quattro gli ioni idruro di LiAlH 4 possono reagire,ma spesso se ne usa un eccesso. La riduzione dell’acetato di metile produce oltre all’etanolo,derivante dalla riduzione dell’acido acetico, anche metanolo, l’alcol dell’estere.OHOH Li +OEt Li +OMe Li +− etere−− H 3O + 4 CH 3CH 24 CH 3C + 2 H Al H CH 3CH 2O Al OEt + CH 3O Al OMeO CH 3H4 CHOEtOMe3OHacetato di metilelitioalluminio idruroProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 19BH 3eterelitiotetraetossi alluminiolitiotetrametossi alluminioetanolometanolo

Il meccanismo di reazione, limitato ad un solo idrogeno del LiAlH 4 , è il seguente:HH−H Al H−.. H Al HO : OHCH 3CCH 3C HprimaO CH 3 riduzione Oacetato di metileCH 3www.pianetachimica.itH−HH Al H−.. H Al HO : : O:OHH OHHCH 3CCH 3C H CH 3CH 2secondaH riduzione HacetaldeideetanoloGli esteri possono essere ridotti in modo controllato fino ad aldeidi usando DIBALH, Di IsoButil ALluminio idruro (H). Questo è un riducente non ionico ed è un acido di Lewis, quindireagisce meglio con i derivati degli acidi carbossilici ricchi di elettroni, come nitrili, ammidi, esteri,mentre reagisce più lentamente con gli altri derivati e con aldeidi e chetoni. Se la reazione vienefatta con una sola mole di DIBALH a -70 °C, gli esteri (e i nitrili) si possono ridurre ad aldeidi.OCH 3C + AlCH 3Oacetato di metileHDIBALH-70 °C H 3O +CH 2Cl 2Il meccanismo di reazione è il seguente:CH 3COHacetataldeideH.. + −O:AlO AlCH 3CCH 3C HO CH 3O CH 3OAlCH 3C HO CH 3H 3O +I cloruri acilici vengono ridotti ad alcoli con LiAlH 4 . La reazione avviene facilmente per lagrande reattività dei cloruri, e produce alcoli secondo la reazione:4CH 3COClcloruro di acetileH Li +− etere+ 2 H Al H CH 3CH 2OHlitioalluminio idruroOEt Li +−Al OEtOEtlitiotetraetossi alluminioH 3O +4OHCH 3CH 2etanoloIl meccanismo della riduzione dei cloruri è identico a quello visto sopra per gli esteri.I cloruri acilici sono molto reattivi e possono essere ridotti anche con riducenti blandi ed ingombraticome LiAlH(tBuO) 3 a -70 °C. In queste condizioni le aldeidi non si riducono e possono essereisolate, così la riduzione di un cloruro acilico può essere arrestata allo stadio di aldeide.CH 3COClcloruro di acetile+HO tBu Li +−Al O tBuOtBulitio triterzbutossialluminio idruro-70 °CetereCH 3COHacetaldeideI cloruri acilici possono essere ridotti ad aldeidi anche con la reazione di Rosenmund, unaidrogenazione catalitica frenata con H 2 /Pd/BaSO 4 /chinolina. La chinolina è un’ammina terziariaaromatica che serve a neutralizzare l’HCl che si forma e a moderare il catalizzatore. In questecondizioni gli anelli aromatici non si riducono.OOCH 3COHCClH 2CHPd/BaSO 4chinolinaProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 20

www.pianetachimica.itLa riduzione delle ammidi con LiAlH 4 porta alle ammine primarie, secondarie o terziarie aseconda della sostituzione dell’atomo di azoto dell’ammide. Con le ammidi che possiedono almenoun idrogeno sull’azoto, si forma inizialmente un sale per la grande basicità di LiAlH 4 . Con leammidi N,N-disostituite, come quella mostrata qui nell’esempio, non ci sono idrogeni acidi e lareazione è più semplice.OCH 3LiAlH 4CH 3CCH 3CH 2NetereN CH 3CH 3CH 3N,N-dimetilacetammideN,N-dimetiletanamminaNel meccanismo di reazione si vede che dopo la prima riduzione si forma un intermedio tetraedricodove il miglior gruppo uscente è quello con l’ossigeno piuttosto che quello con l’azoto, molto piùbasico. Per questo a metà reazione non si forma un’aldeide, ma un’immina (qui uno ione immonio).HH−− H Al HCH.. H Al H3O : ON CHH+ 3CH 3CCH 3C HCH 3CprimaN CH 3 riduzioneHN..CH 3H 3C CH 3intermedio tetraedrico ione immonioHH−Al HHsecondariduzioneCH 3CH 2NN,N-dimetiletanamminaLa riduzione dell’immina, in questo caso ione immonio, porta all’ammina finale.Se la riduzione dell’ammide viene condotta a 0 °C, l’intermedio tetraedrico è stabile e non producel’immina. Il successivo trattamento con acqua permette di ottenere l’aldeide. Questo quindi è unaltro esempio di riduzione controllata che viene fermata allo stadio di aldeide.OCH 3CN CH 3CH 3N,N-dimetilacetammideLiAlH 4etere0°CH−H Al HOOH 3O +CH 3C HCH 3CNHH 3C CH 3intermedio tetraedricostabile a 0 °CacetaldeideLe ammidi possono essere ridotte ad ammine anche con BH 3 /etere, un reagente molto selettivoche riduce solo acidi carbossilici e ammidi, quindi consente di ridurre l’ammide in presenza di unestere. (Abbiamo visto prima che consente anche di ridurre un acido in presenza di un estere).OC H 3NCOO CH 3BH 3etereH 3CNCOO CH 3La riduzione dei nitrili con LiAlH 4 porta alle ammine primarie.H Li +NHEt Li +NH 2− etere− H 3O +4 CH 3C N + 2 H Al HCH 3CH 2NH Al NHEt4 CH 3CH 2acetonitrileHlitioalluminio idruroNHEtlitiotetrakis(etilammino) alluminioetanamminaCH 3CH 3Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 21

Il meccanismo, limitato ad un solo idrogeno del LiAlH 4 , è il seguente.HH−HH AlH Al H .. −N Al H: N:−NH 2HH 3O +CH 3C N:CH 3C HCH 3C HCH 3CH 2primasecondariduzioneriduzioneHHwww.pianetachimica.itI nitrili vengono ridotti in modo controllato ad aldeidi usando un solo equivalente di DIBALH,diisobutil alluminio idruro, e operando a -70 °C in modo simile a quanto visto sopra con gli esteri.CH 3CacetonitrileNDIBALH-70 °CH 3O +CH 3COHacetaldeideDIBALH è un acido di Lewis e per questo reagisce bene con i derivati degli acidi carbossilici ricchidi elettroni. Nell’addotto che si ottiene si ha un trasferimento intramolecolare di idruro al carboniodel nitrile. L’immina che si forma è poco reattiva perchè è parzialmente negativa sull’azoto e non siriduce ulteriormente a -70°C se è presente una sola mole di DIBALH. L’aggiunta finale di acquaprovoca l’idrolisi dell’immina e produce l’aldeide.CH 3CN:HAlH+−CH 3C N AlprimariduzioneCH 3CNHAlimminaNella seguente tabella a doppia entrata sono riassunte le caratteristiche dei principali reattiviriducenti. Nelle caselle colorate è indicato il prodotto che si ottiene dalla reazione tra il riducenteindicato a sinistra e la molecola indicata in alto. Le caselle arancioni in grassetto indicano che lareazione avviene velocemente. Le caselle azzurre in corsivo indicano che la reazione avvienelentamente, le caselle barrate indicano che la reazione praticamente non avviene.alcheni alchini cloruri aldeidi chetoni esteri ammidi nitrili acidiLiAlH 4 /////////// /////////// alcol alcol alcol alcol ammina ammina alcolLiBH 4 /////////// /////////// alcol alcol alcol alcol ///////////NaBH 4 /////////// /////////// alcol alcol alcol alcol /////////// /////////// ///////////BH 3 /////////// /////////// /////////// /////////// ammina ammina alcolDIBALH/-70°C aldeide aldeide aldeideLiAlH 4 /0°C /////////// /////////// aldeideLiAl(tBuO) 3 H/-70° /////////// /////////// aldeideH 2 /Pt o H 2 /Pd/C alcano alcano alcol alcol alcol alcolH 2 /Pd/BaSO 4 /chin alchene aldeidealcol reazione veloce che forma un alcolalcol reazione lenta che forma un alcol/////////// non si ha reazioneH 3O +CH 3COHProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 22

www.pianetachimica.itReazione con i composti organometalliciI composti organo metallici hanno un forte carattere carbanionico tanto più accentuato quanto menoetettronegativi sono i metalli coinvolti. Dato che i metalli più comunemente utilizzati sono, inordine di elettronegatività, Na (0,9), Li (1,0), Mg (1,2), Cu (1,9), i corrispondenti composti organometallici hanno, nello stesso ordine, via via meno carattere carbanionico.I composti sodio organici sono troppo ionici per essere utilizzabili nelle sintesi e spesso non sipossono nemmeno sintetizzare perchè dimerizzano quando vengono preparati.I composti litio organici hanno un po’ più carattere covalente, sono estremamente reattivi e devonoessere usati in ambiente anidro e in atmosfera di azoto.I composti magnesio organici (reattivi di Grignard) hanno una buona reattività e sono i più usati.I composti rame organici si utilizzano quando serve una reattività più moderata.La reazione degli acidi carbossilici con i composti magnesio organici è di scarso interesse perchè icarbossilati di magnesio, che si formano all’inizio della reazione, sono spesso insolubili.Gli acidi carbossilici reagiscono senza problemi, invece, con i reattivi litio organici e formanochetoni secondo la reazione:Oetere+ 2 LiOHacido aceticobutil litioIl meccanismo di reazione è il seguente...O LiO:LiC..O..Heterereazioneacido baseCOLiO2-esanoneetereOCLiOLiintermedio tetraedrico stabileLiHOOOH 3O + : ..H 2Ȯ . :CCOOHLi+ 2All’inizio una reazione acido base consuma una mole di butillitio e forma lo ione carbossilato.Questo reagisce con la seconda mole di butillitio e forma un intermedio tetraedrico stabile inambiente basico, perchè O 2− è un pessimo gruppo uscente. Dato che il chetone non si forma inquesta fase, non può reagire con butillitio. Il chetone si forma solo dopo l’aggiunta di acqua e H + ,ma questo distrugge il reattivo organo metallico e quindi il chetone può essere isolato.Si noti che la reazione del carbossilato col reattivo litio organico inizia con l’attacco dell’ossigenosul Li + , in modo simile alla catalisi acida dove l’ossigeno attacca H + , e questo rende più reattivo ilcarbonile che viene attaccato dal carbanione.Gli esteri reagiscono con due moli di reattivo di Grignard per dare alcoli terziari.OOHetere H 3O +CH 3CH 2C + 2 CH 3MgBrCH 3CH 2C CH 3O CH 3CH 3metil propanoato bromuro di metil magnesio2-metil-2-butanoloIl meccanismo di reazione è il seguente:.. ..O : : OMgBrBrMg CH 3CH 3CH 2CCH 3CH 2C CH 3O CH 3OCH 3estereintermedio tetraedricoinstabile..O :BrMg CH 3CH 3CH 2CCH 3CH 2C CH 3etere etere eterechetoneCH 3OCH 3MgBrProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 23

www.pianetachimica.itO MgBr CH 2OHCH 3CH 2C CH 3CH 3H 3O + CH 3C CH 3CH 3alcol terziarioLa reazione inizia con l’attacco dell’ossigeno del carbonile sul magnesio, questo rende più facilel’attacco del carbanione sul carbonio del carbonile. L’intermedio tetraedrico che si forma dopo ilprimo attacco del reattivo di Grignard non è stabile ed espelle l’alcol dell’estere per formare ilchetone. Questo viene subito alchilato da una seconda molecola di reattivo di Grignard. In questecondizioni la reazione non può essere arrestata dopo la prima alchilazione, quindi il chetone non sipuò isolare, ma si ottiene sempre l’alcol terziario.Le ammidi che hanno idrogeni sull’azoto danno reazioni acido base con i reattivi di Grignard eformano dei sali che spesso sono insolubili e si sottraggono alla reazione.Le ammidi N,N disostituite reagiscono con una mole di reattivo di Grignard per produrre chetoni.OOH 3O +etereCH 3C + CH 3MgBrCH 3CH 2CCH 3CH 2N CH 3bromuro dimetil magnesio2-butanoneN,N-dimetilpropanammideLa possibilità di isolare il chetone che si ottiene dopo il primo attacco del reattivo organometallicodipende dalla stabilità dell’intermedio tetraedrico. In questa reazione, l’intermedio tetraedrico èstabile in ambiente basico perchè contiene un pessimo gruppo uscente (CH 3 ) 2 N − che non puòabbandonare la molecola e quindi il chetone non si forma nella soluzione eterea nella quale èpresente il reattivo di Grignard. Il chetone si forma solo dopo il trattamento con H 3 O + e può quindiessere isolato. Il meccanismo della reazione è il seguente:.. MgBrHO : BrMg CH OO3 H 3O + :..CH 3CH 2CCH 3CH 2C CH 3CH 3CH 2C CH 3etereN CH 3NN:H C CHCH 3 3H 3C CH 33intermedio tetraedricoCH 3..H 2O:H +CH 3CH 2COCH 3stabileI nitrili reagiscono con i reattivi di Grignard per dare chetoni secondo la reazione:OH 3O +etereCH 3CH 2C N + CH 3MgBrCH 3CH 2Cpropanonitrilebromuro di metil magnesioIl meccanismo di reazione è il seguente:2-butanoneCH 3CH 3CH 2C N:BrMg CH 3N MgBrH 3O +CH 3CH 2CetereCH 3immina non reattivaCH 3CH 2imminaIl reattivo di Grignard attacca una sola volta perchè l’immina che si forma in ambiente basico non èreattiva dato che ha una carica negativa sull’azoto. L’immina neutra che si forma dopo iltrattamento acido, invece, è reattiva, ma non può più reagire col reattivo di Grignard che in acquaviene distrutto, reagisce invece con l’acqua e forma il chetone.CNCH 3HH 3O +CH 3CH 2COCH 3Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 24

www.pianetachimica.ita-alogenazione degli acidi carbossilici, reazione di Hell-Volhard-ZelinskyQuesta è la prima reazione in alfa che incontriamo in questo capitolo. Le reazioni che coinvolgono icarboni alfa procedono attraverso una tappa iniziale di tautomeria cheto-enolica. Gli acidi carbossilici,però, si considerano non enolizzabili perchè hanno un idrogeno sul carbossile (pKa 4,5)miliardi di volte più acido di quello in alfa (pKa 25). Cloruri, esteri e nitrili, invece, dannoregolarmente, tautomeria cheto enolica. Questo suggerisce una strategia per alogenare in alfa gliacidi carbossilici: bisogna prima trasformarli in un loro derivato enolizzabile, per esempio uncloruro, e poi si può alogenare quest’ultimo come mostrato nella seguente sequenza di tre reazioni:CH 3CH 2COOHacido propanoicoPCl 3CH 3CH 2COClcloruro di propanoileCl 2ClCH 3CHClCH 3CHProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 25COH 2OClcloruro di 2-cloropropanoileCOOHacido 2-cloropropanoicoLa reazione di Hell-Volhard-Zelinsky produce gli acidi alfa alogenati in un solo passaggio, utilizzandosolo una quantità catalitica di PCl 3 (o di fosforo rosso che con Cl 2 produce PCl 3 ). La reazioneè la seguente:OCl OPCl 3CH 3CH 2C + Cl 2CH 3CH COHin tracceOHacido propanoicoacido 2-cloropropanoicoLa reazione viene innescata dal PCl 3 che, aggiunto in quantità catalitica, trasforma una minimaquantità di acido nel corrispondente cloruro acilico. Si è così formata la specie reattiva che fainiziare la reazione.Inizio:OOPCl 3CH 3CH 2CCH 3CH 2C (in tracce)OHin tracceClLa reazione continua con queste tracce di cloruro acilico che formano l’enolo, attraverso unatautomeria cheto enolica catalizzata dall’acido stesso. L’enolo reagisce in posizione alfa con Cl 2formando il cloruro acilico alfa alogenato (in tracce).Propagazione:CH CH 3HClCH 3CH..O : H OCCCl : O..COClOCH 2CH 3tautomeria..: OHCH 3CH CClenoloCl ClC CH 2CH 3O.. −: O: CH 3CH 2C : Cl .. :HClCH 3CHC..O:OH +CH CH 3ClClCH 3CHCH 3CH 2CCCOOOClClOHprodottodesideratocontinuala reazioneIl cloruro acilico alfa alogenato, attraverso la sintesi di una anidride intermedia, cede all’acido ilcloro acilico formando l’acido alfa alogenato (il prodotto desiderato) e nuovo cloruro acilico checontinua la reazione. Anche se il cloruro acilico è creato solo in quantità catalitica, nel passaggio diinizio, nelle reazioni di propagazione viene prima consumato e poi rigenerato producendo ad ogniciclo una nuova molecola di acido alfa alogenato. Si tratta, quindi, di una reazione a catena coninizio, propagazione, terminazione. La terminazione avviene quando qualcosa (per esempio unatraccia di acqua) distrugge il cloruro acilico.

www.pianetachimica.itSe, invece di una, si usano due moli di alogeno, la reazione produce il dialogenoderivato dell’acido.Gli α cloroacidi sono utili intermedi nella sintesi organica. Nell’esempio seguente è illustrata lasintesi di un amminoacido, alanina, in una reazione di sostituzione SN2 del cloro con NH 3 .ClCH 3CHCOOHacido 2-cloropropanoicoNH 2 O+ NH 3CH 3CH C + HClDL-alaninaNella seguente reazione uno ione cianuro sostituisce il cloro dell’acido α cloroacetico producendoacido α cianoacetico che per idrolisi può dare un acido dicarbossilico, acido malonico.Cl OCN OCOOHH 3O +CH 2C + HCN CH 2C + HClCH 2OHOHCOOHacido 2-cloroacetico acido 2-cianoacetico acido malonicoUna tecnica alternativa per ottenere acidi alfa alogenati consiste nel trasformare tutto l’acido incloruro per reazione con SOCl 2 e poi nel far reagire il cloruro acilico con NCS, N-clorosuccinimmide (o NBS N-bromo succinimmide), questa variante ha il vantaggio di non utilizzare Cl 2o Br 2 , entrambi gas tossici.CH 3CH 2COOHacido propanoicoSOCl 2CH 3CH 2COClcloruro di propanoileNCSOHClCH 3CHCOH 2OClcloruro di 2-cloropropanoileClCH 3CHCOOHacido 2-cloropropanoicoDecarbossilazioneI normali acidi carbossilici non perdono CO 2 nemmeno se vengono scaldati a 200 °C perchè ilgruppo uscente sarebbe un carbanione, un pessimo gruppo uscente.CH 3CH 2COOacido propanoicoH200 °CXCH 3etanoCH 2H+ CO 2anidride carbonicaSe però l’acido carbossilico possiede un doppio legame o un carbonile in posizione beta, cioèseparato da due legami singoli rispetto al gruppo carbossilico, allora la decarbossilazione puòavvenire per riscaldamento tra i 100 e i 200 °C.COacido pent-3-enoicoOHOCCH 2COOHOH185 °C150 °C1-buteneCH 3COOH+ CO 2anidride carbonica+ CO 2acido malonicoacido acetico anidride carbonicaLa spiegazione di questo fenomeno è che, negli acidi b-g-insaturi, la carica negativa del gruppouscente non è su un carbonio qualsiasi, ma sul carbonio in alfa ad un doppio legame (posizioneallilica) o ad un carbonile, quindi è stabilizzata per risonanza. Il meccanismo di reazione mostrache, in catalisi acida, ci può essere la formazione di uno stato di transizione con un ciclo a sei atomiche trasferisce il protone del carbossile, che verrà perso come CO 2 , verso l’ossigeno del carbonile inposizione beta dove può giungere, per risonanza, la carica negativa. Si forma l’enolo che subito, pertautomeria, dà l’acido carbossilico.Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 26

OHOCCH 2COOacido malonicoHHOwww.pianetachimica.it.. ..O : H: O HOtautomeriaC O HO C OHO C + CO 2CH 2CCH 2CCH 3anidrideOenolo H + Oacido acetico carbonicaLa decarbossilazione dei β-chetoacidi avviene con relativa facilità per riscaldamento in ambienteacido. E’ una reazione che viene usata di routine per concludere sintesi complesse come la sintesimalonica e acetacetica che verranno descritte più avanti.Nei mitocondri delle nostre cellule avviene la reazione di decarbossilazione ossidativa dell’acidopiruvico all’interno di un complesso enzimatico chiamato piruvato deidrogenasi. Questa reazionesembra contraddire la logica della decarbossilazione dei β-chetoacidi, infatti l’acido piruvico è unα-chetoacido. In realtà anche in questa reazione le decarbossilazione avviene su un acidoβ-γ-insaturo e quindi conferma ulteriormente la reattività discussa in questo paragrafo. L’acidopiruvico, infatti, viene fatto reagire con una molecola ausiliaria, tiamina pirofosfato, che trasformal’acido piruvico da α chetoacido, non decarbossilabile, in acido β-γ insaturo decarbossilabile.Nella figura seguente è mostrata la reazione di decarbossilazione dell’acido piruvico assistita dallatiamina pirofosfato (vitamina B1) in una reazione più semplice, quella che avviene nel lievito dibirra che opera la fermentazione alcolica. Qui l’acido piruvico viene decarbossilato formandoacetaldeide. Questa in un secondo momento verrà ridotta ad etanolo.OCH 3CCOOHacido piruvicoalfa chetoacidoS.. − C +NtiaminapirofosfatoOHCH 3CSCCN+OOintermedioβ−γ insaturoHOHCH 3CSC..NH +tautomeriaOCH 3CHHCH 3COS..−C+NSC+NHacetaldeidetiaminapirofosfatoSintesi dei β-chetoesteri: condensazione di ClaisenI derivati degli acidi carbossilici possono condensare tra loro in ambiente basico in una reazionechiamata condensazione di Claisen che è simile alla condensazione aldolica di aldeidi e chetoni.In questa reazione si usano gli esteri etilici o metilici, e quindi la base che catalizza la reazione nonpuò essere OH − perchè idrolizzerebbe l’estere trasformandolo in un carbossilato non enolizzabile.La base deve essere l’alcossido dello stesso alcol che costituisce l’estere. In questo modo lareazione di attacco dell’alcossido al carbonile dell’estere non costituisce più un problema perchèricrea l’estere di partenza.La condensazione di Claisen produce β-chetoesteri come è mostrato qui sotto:O− O OEtO2 CH 3CCH 3C CH 2C + EtOHEtOHO EtO Etacetato di etileacetacetato di etileProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 27

www.pianetachimica.itIl meccanismo della reazione comincia con una tautomeria cheto enolica in catalisi basica provocatadall’alcossido che attacca l’idrogeno in posizione alfa dell’estere.HCH 2CO..: O: −CH 3CH 2tautomeriaOEtCH 2C−OOEtenolato..−CH 2COOEtOCH 3C..: O: −OOEtCH 3C CH 2COEt OEtOCH 3CCH 2CL’enolato che si forma è nucleofilo sul carbonio in alfa e attacca un’altra molecola di estereproducendo un dimero. Nelle aldeidi la reazione si ferma qui, allo stadio di alcol, ma con gli esteriforma un semiacetale che diventa chetone per espulsione di EtO − . Se la reazione si fermasse quiavremmo ottenuto solo tracce dell’estere acetacetico, infatti la tautomeria iniziale è una reazionetutta spostata a sinistra. L’estere acetacetico, però, in ambiente basico, si sottrae all’equilibrioperdendo il suo H + in posizione alfa (pKa 11) e così trascina tutta la reazione verso destra.OCH 3CHCHCOOEt..: O: − −OCH 3CH 2CH 3CCHCOOEtOCH 3COO O−CH .. CCH 3C CH C−OEtOEtLa carica negativa sul carbonio alfa dell’estere acetacetico è stabilizzata per risonanza dai due carbonili.Il carbonile di sinistra è un chetone e stabilizza di più la carica negativa rispetto al carboniledi destra, un estere, che è impegnato anche nella risonanza con l’ossigeno dell’alcol (OEt).Questo semplice ragionamento ci permette di capire la diversa acidità degli α-idrogeni nelleseguenti tre molecole.CH 3OCCH 2OCacetilacetonepKa 9CH 3CH 3OCCH 2COOEtestere acetaceticopKa 11OCCH 2COEtOOEtestere malonicopKa 13Nella prima molecola, acetilacetone, gli α-idrogeni sono più acidi (pKa 9) perchè sono circondatida due carbonili chetonici che sono più efficaci nello stabilizzare la carica negativa che si forma inposizione α nella base coniugata. Nella seconda, estere acetacetico, il gruppo CH 2 è circondato daun chetone e da un estere e l’acidità degli α-idrogeni è intermedia (pKa 11). Nella terza molecola,estere malonico, gli α-idrogeni sono meno acidi (pKa 13) perchè possono entrare in risonanza condue carbonili esterei.Sintesi acetaceticaQuesta è una sintesi complessa che avviene in più passaggi e permette di ottenere metilchetoni dellalunghezza desiderata legando una molecola di acetone ad una catena R di un alogenuro alchilico.La sintesi si basa sul fatto che l’estere acetacetico ha α-idrogeni acidi (pKa 11) che possono esserestrappati in modo quantitativo con etossido di sodio (pKa 18). L’anione che si ottiene (stabilizzatoper risonanza) è nucleofilo e può reagire con alogenuri alchilici primari e secondari per formare unnuovo legame carbonio-carbonio che allunga la catena di atomi della molecola.OCH 3CCH 2COOEt−EtO /EtOHCH 2ClO O −1) OH /H 2OCH 3C CH C2) HCH 2OEt 3O +O OO150 °CCH 3C CH CCH 3C CH 2CH 2OHCH 2OOEtacetacetato di etile4-fenil-2-butanoneProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 28

www.pianetachimica.itL’estere alchilato può essere idrolizzato in ambiente basico acquoso per ottenere il carbossile libero.La molecola ottenuta è un β-chetoacido che può decarbossilare se scaldato a 150 °C producendo unenolo che per tautomeria dà luogo alla molecola finale: acetone legato alla catena R dell’alogenuroalchilico. In grassetto è evidenziata quella parte della molecola dell’estere acetacetico che alla finedella reazione resta legata alla catena R. Il meccanismo della reazione è il seguente.OCH 3CHCHCOOEt.. − OOEtOOO OO.. : −OH /H 2OCH 3C CH .. CCH 3C CH CCH 3C CH C−OEt CH CH 2OEtCH 2O−2CltautomeriaH 3O +..O:HO HCH 3C OCH O3C O150 °C H 2Ȯ . :CH CCH CCH 3C CH 2tautomeriaCH 2OCH 2OCH 2H +La molecola, dopo la prima alchilazione, può essere trattata con una seconda mole di etossido e poidi alogenuro alchilico. In questo modo si possono introdurre due gruppi alchilici diversi (o ancheuguali). Se l’alogenuro alchilico è un dialogenuro si possono ottenere anche molecole cicliche comenel seguente esempio.OCH 3CCH 2COOEtCl−EtO /EtOHClClOCH 3CCHCOOEtEtO −OCH 3CCCOOH1)−OH /H 2O2) H 3O +150 °CCH 3CSintesi malonicaLa sintesi malonica permette di ottenere acidi carbossilici della lunghezza desiderata legando unamolecola di acido acetico ad una catena R di un alogenuro alchilico.La sintesi è possibile perchè l’estere malonico ha un α-idrogeno acido (pKa 13) che può esserestrappato con etossido di sodio (pKa 18). L’anione che si ottiene (stabilizzato per risonanza) ènucleofilo e può reagire con alogenuri alchilici primari e secondari per formare un nuovo legamecarbonio-carbonio che allunga la catena di atomi della molecola.O O − O O − O OEtO /EtOH1) OH /H 2O150 °CC CH 2CC CH CC CH CCHEtO OEt 2Cl2) HEtO CH 2OEt 3O +HO CH 2OHCH 2CH 2COOHOdietil malonatoacido 3-fenilpropanoicoL’estere malonico alchilato può essere idrolizzato in ambiente basico acquoso per ottenere ildiacido. La molecola ottenuta è un acido β-γ insaturo che può decarbossilare se scaldato a 150 °Cproducendo un enolo che per tautomeria dà luogo alla molecola finale: acido acetico legato allacatena R dell’alogenuro alchilico. In grassetto è evidenziata quella parte della molecola dell’esteremalonico che alla fine resta legata alla catena R.Prof Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 29

Il meccanismo della reazione è il seguente.www.pianetachimica.itOEtOCHCH.. −O EtO O OO OO O.. : −OH /H 2OCC CH CC CH CC CH Ctautomeria .. −OEt EtO OEt CH 2Cl EtO CH 2OEt −OCH 2O−O HO H..H +O C O:COH 3O + 150 °CH 2Ȯ . :CH CO CH CtautomeriaCH 2OHCH 2OHOCH 2CCH 2OHAnche qui, come nella sintesi acetacetica, la reazione può essere modificata per alchilare due voltel’estere malonico. Dopo la prima alchilazione, si aggiunge all’estere malonico alchilato una nuovamole di EtO − e poi una mole di alogenuro alchilico. La reazione si conclude poi regolarmente consaponificazione dell’estere e decarbossilazione.Reazione con LDA, litio diisopropilammideQuesta è una reazione che permette di alchilare il carbonio α di esteri e nitrili (ma anche deichetoni). La reazione inizia strappando un α-idrogeno (pKa 25) dal composto carbonilico pertrattamento con LDA, litio diisopropilammide, una base estremamente forte (pKa 34) e poi facendoreagire l’anione ottenuto con un alogenuro alchilico.Questa reazione costituisce un’utile alternativa alla sintesi malonica, che è molto più laboriosaperchè richiede di trasformare l’acido di partenza in acido dicarbossilico per avere un α-idrogenomolto acido e poterlo strappare con EtO − per poi fare la reazione di alchilazione e alla finedecarbossilare il diacido alchilato.Utilizzando una base molto più forte di EtO − si può strappare l’α-idrogeno di un estere per faresubito la reazione di alchilazione. Naturalmente la base usata non deve attaccare il carbossiledell’estere, nè l’alogenuro alchilico. Per questo si usa l’anione di una ammina ingombrata, LDA,che è molto basica ma non è nucleofila. La reazione è la seguente:HCHCOOEt..−NTHF..−CHCOOEtCH 3CH 2ISN2CHCH 2COOEtetil 2-fenilacetatoCH 3etil 2-fenilbutanoatoCarbonatazioneI reattivi di Grignard reagiscono con anidride carbonica per dare, dopo trattamento con acqua, gliacidi carbossilici con una catena di atomi di carbonio più lunga di una unità. Naturalmente nellacatena del reattivo di Grignard non possono esserci gruppi sensibili all’ambiente fortemente basicocome gruppi OH, SH, NH e C=O. La reazione è la seguente:OOOetereH 3O +CH 3CH 2CH 2MgBr + CCH 3CH 2CH 2CCH 3CH 2CH 2COO MgBrOHbromuro di propilmagnesio acido butanoicoProf Mauro Tonellato – ITIS Marconi − Padova Acidi carbossilici e derivati 30