Catatonia: una revisione critica del concetto e indicazioni terapeutiche

N. Bartolommei et al.decorso cronico-ingravescente, denominato dall’Autoredementia praecox. Nella concezione kraepelinianala catatonia perde quindi il valore di entità diagnosticaautonoma, divenendo uno dei vari sottotipi clinici delladementia praecox 3 , caratterizzato da decorso cronicoe prognosi infausta. Dal punto di vista psicopatologico,mentre Kahlbaum sosteneva la centralità della componentepsicomotoria, secondo Kraepelin 4 la sintomatologiacatatonica era manifestazione di quel deficit di volizioneche l’Autore tedesco considerava punto centraledella psicopatologia della dementia praecox.Eugene Bleuler, nel 1916 5 , confermò la classificazionedella catatonia tra i sottotipi di schizofrenia, termineconiato in sostituzione di quello di dementia praecox. Isintomi e i segni clinici che, per l’Autore svizzero, definisconola schizofrenia catatonica hanno in massimaparte le stesse caratteristiche già osservate da Kahlbaume Kraepelin, tuttavia Bleuler attribuiva loro una rilevanzadiagnostica minore.Gli studi di Wernicke, Kleist e Leohnard sulla caratterizzazioneclinica e psicopatologica della catatonia hannosuccessivamente ispirato l’elaborazione di un sistemanosologico in cui i disturbi psicotici con prevalenti sintomipsicomotori sono ripartiti in due categorie: la psicosimotoria, caratterizzata da alterazioni della psicomotricitàdi tipo ipercinetico e sintomi psicotici, e la schizofreniacatatonica ulteriormente suddivisa in una forma sistematica,a decorso cronico, e una forma non sistematica, trale cui varianti era inclusa la catatonia periodica contraddistintada un andamento intermittente, con alternanzadi fasi ipercinetiche e stati acinetici, e da un’importantecomponente eziologica ereditaria a trasmissione autosomicadominante 6-9 .Già nel 1934 Stauder descriveva inoltre una particolareforma di catatonia, caratterizzata da insorgenza acuta,rapida evoluzione e prognosi spesso infausta, per laquale l’Autore coniò il termine di die todliche katatonie,variamente tradotto in catatonia maligna o letale 10 . Neglianni successivi altri Autori fornirono ulteriori descrizionidi questa sindrome, riportandone come segni distintivila febbre elevata e le gravi alterazioni del sistema nervosoautonomo, il decorso acuto e la prognosi spesso infausta11-14 . Risalgono invece agli inizi degli anni ottantadel secolo scorso le prime pubblicazioni sulla sindromemaligna da neurolettici (SMN), con aspetti clinici ed evolutivisimili alla catatonia maligna, dalla quale si distingueprincipalmente per l’insorgenza dopo l’assunzionedi neurolettici 15 16 .La concezione kraepeliniana della catatonia comeespressione clinica del disturbo schizofrenico è risultataa lungo preponderante, in letteratura come nella praticaclinica, influenzando anche gli estensori dei principalisistemi internazionali di classificazione dei disturbi mentali.Nel DSM, sin dalla seconda edizione del 1968 17 , laEPUBcatatonia è stata classificata tra i possibili sottotipi di schizofrenia;analogamente l’ICD del WHO già dall’edizionedel 1948 18 riconosceva un tipo catatonico del disturboschizofrenico. A partire dalla seconda metà degli anni’70 numerosi studi clinici posero però le basi per unarivisitazione delle posizioni allora vigenti sul significatodiagnostico dei sintomi catatonici, ridimensionando l’importanzadell’associazione con la schizofrenia e rivalutandol’originaria concezione di Kahlbaum sulla strettarelazione con i disturbi dell’umore. Uno studio di followupdel 1975 rilevò che in un campione di 500 pazientipsichiatrici circa il 10% presentava caratteristiche catatonichee la maggior parte di questi soggetti aveva unadiagnosi di disturbo dell’umore 19 . Negli stessi anni ancheTaylor e Abrams 20-23 dimostrarono la maggiore prevalenzadella catatonia in pazienti bipolari rispetto ai soggettischizofrenici. Studi più recenti hanno confermato l’eterogeneitàdelle condizioni cliniche associate alla catatonia.In un campione di pazienti psichiatrici ospedalizzati lacatatonia è stata riscontrata con una frequenza variabiledal 7 al 17%, prevalentemente in soggetti con disturbidell’umore o disturbo da uso di sostanze 24 . Manifestazionicatatoniche sono state descritte anche in soggetti conSindrome di Gilles de la Tourette, oppure con patologiasomatica quale epilessia, febbre di origine sconosciuta,sindrome paraneoplastica, nonché in bambini con disturbodello spettro autistico o ritardo mentale 25-27 .Attualmente il dibattito sull’inquadramento nosograficodei sintomi catatonici verte sulla possibilità di “scindere”definitivamente il legame tra catatonia e schizofreniae riclassificare la sindrome catatonica come entità diagnosticaautonoma. Nella sua ultima edizione il DSM 28pur continuando sostanzialmente ad aderire alla visionekraepeliniana, riconosce la catatonia non solo comesottotipo diagnostico della schizofrenia, ma anche comedisturbo mentale di origine organica e come caratteristica“specifica” di episodi di depressione maggiore o dimania nell’ambito del disturbo bipolare dell’umore. Nelrilanciare la proposta di una ridefinizione della catatoniacome categoria diagnostica indipendente, Taylor eFink 29 30 sottolineano che questo disturbo risulta sufficientementediffuso tra i pazienti psichiatrici, si manifesta conun pattern sintomatologico tipico e con modalità costantidi decorso, risponde a specifici trattamenti e pertantoconfigura un quadro clinico che può essere sottoposto avalutazioni diagnostiche e prognostiche affidabili.L’opportunità di assegnare una posizione di maggiore rilevanzaalla catatonia, nella prossima edizione del DSM, ècondivisa da numerosi altri Autori, in quanto favorirebbenon solo una diagnosi precoce e quindi un trattamentotempestivo ed efficace, ma stimolerebbe anche la ricercasulle basi neurobiologiche della fenomenica catatonica 31 .In un’ottica puramente clinico-terapeutica, infatti, il mancatoriconoscimento delle forme catatoniche e quindi il2

Catatonia: una revisione critica del concetto e indicazioni terapeuticheLa definizione e la classificazione della catatonia all’internodel DSM-IV 28 sono state oggetto di ampie critiche(Tab. I). Il manuale infatti descrive in modo sommarioalcune delle sindromi catatoniche che è possibile inconlororitardato trattamento facilitano l’instaurarsi di gravicomplicanze mediche generali (disordini idroelettrolitici,ulcere da decubito, rabdomiolisi e insufficienza renaleacuta, disturbi trombo-embolici, ritenzione urinaria acuta,infezioni sistemiche, polmonite ab ingestis) che possonomettere a rischio la vita del paziente.EpidemiologiaNei principali studi epidemiologici la prevalenza della29 32-catatonia tra i pazienti psichiatrici varia dal 7 al 31%34. Sembra più frequente tra i pazienti ospedalizzati, siain età adulta che adolescenziale e talora infantile: negliUSA, ogni anno, vengono ricoverati 90.000 casi dicatatonia 29 e secondo i risultati dei principali 10 studiprospettici internazionali, è diagnosticata in circa il 10%delle ammissioni ospedaliere. Questi pazienti spesso presentanoun’associazione di sintomi/segni di catatonia, inmedia oltre cinque; sono più frequentemente osservati ilmutacismo (68% dei casi), il negativismo e l’arresto psicomotorio(62% dei casi) 35 .L’incertezza sulla natura e il significato diagnostico dellafenomenica non agevolano il riconoscimento e la correttainterpretazione dei sintomi catatonici. Inoltre, neipaesi più industrializzati le manifestazioni catatonicheclassiche come l’immobilità o il negativismo sono divenutead oggi meno frequenti e la catatonia si presenta piùcomunemente in forme meno suggestive, il cui riconoscimentorichiede da parte degli specialisti un maggioreacume clinico 36 . Pertanto si ritiene che in una significativapercentuale dei casi la catatonia non venga correttamentericonosciuta; ad esempio in uno studio olandesesu un ampio campione di pazienti psichiatrici, la percentualedi casi di catatonia diagnosticati dai clinici eradel 2%, quella invece rilevata dai ricercatori utilizzandospecifiche scale di valutazione superava il 18% 37 .Contrariamente alla concezione kraepeliniana, sintomicatatonici si riscontrano più frequentemente in associa-zione con disturbi dell’umore. In tre studi, condotti inepoche diverse, una percentuale variabile dal 28 al 31%di soggetti catatonici presentava un episodio maniacaleo misto 29 38 ; si stima tuttavia che fino alla metà dei pazienticatatonici possa avere un disturbo dell’umore 36 .Dall’analisi dei dati riportati in cinque differenti indagini,emerge invece che solo nel 10-15% dei pazienti la catatoniasi associa a un disturbo schizofrenico 29 .Secondo alcuni studi le manifestazioni catatoniche piùspesso associate alle forme croniche di schizofrenia sonorappresentate da stereotipie, manierismi, movimentiautomatici e posture bizzarre; al contrario l’immobilità,il mutacismo e le alterazioni neurovegetative sembranocaratterizzare più frequentemente le forme acute 39 .Sintomi catatonici si osservano spesso in associazionecon un’ampia varietà di condizioni patologiche di tipo“organico”. In tre diversi studi epidemiologici condottisu pazienti catatonici degenti in ospedale, sono riportatipercentuali di catatonia dovute a una condizione medicagenerale variabili dal 20 al 25% 40-43 .Forme di catatonia possono osservarsi anche in età infantilee adolescenziale. In una review di 30 case reportsu manifestazioni catatoniche in bambini e adolescenti,Dhossche e Bouhman 44 45 hanno rilevato che un terzodei soggetti erano affetti da una condizione patologica ditipo internistico o neurologico, sei pazienti presentavanoun disturbo dell’umore, tre schizofrenia, undici avevanouna diagnosi di psicosi atipica. Una più recente indaginesu 506 pazienti con autismo o ritardo mentale riporta lapresenza di caratteristiche catatoniche nel 6% del campionee nel 17% dei soggetti di età superiore ai 15 anni 46 .EPUBDiagnosiTabella I.Forme di catatonia di più frequente riscontro nella pratica clinica (da Bhati et al., 2007, mod.) 125 . Most common clinical types ofcatatonia (modified from Bhati et al., 2007) 125 .Codice DSM-IV Diagnosi Prognosi Morbidità e mortalità296.xxDisturbo dell’umoreBuonaModeratacon manifestazioni catatoniche293.89 Disturbo catatonico dovuto a …Buona-scarsaAlta[condizione medica generale]295.20 Schizofrenia, tipo catatonico Buona-discreta Moderata333.92 Sindrome maligna da neurolettici Discreta-scarsa AltaNessuno Sindrome serotoninergica Discreta-scarsa AltaLa Tabella include i codici DSM-IV associati (se disponibili) elencati in ordine di maggior frequenza nella pratica clinica. La prognosi indica gliesiti stimati dopo appropriato trattamento con benzodiazepine e/o TEC.3

N. Bartolommei et al.trare nella pratica clinica: sono definiti la catatonia dovutaa una condizione medica generale (codice 293.89) eil sottotipo catatonico della schizofrenia (codice 295.20),inoltre sono descritte manifestazioni catatoniche comespecificier di un episodio affettivo (maniacale, misto odepressivo), senza tuttavia assegnare loro un preciso codicediagnostico. Infine, la diagnosi di sindrome malignada neurolettici, considerata da alcuni Autori come unavariante di catatonia maligna, è classificata separatamentenella sezione dei disturbi del movimento indotti da farmaci(codice 333.92).Il DSM-IV continua a far riferimento alla concezione kraepelianianasecondo la quale la catatonia è inscindibilmentelegata alla schizofrenia: una delle cinque caratteristichesintomatologiche che definiscono il criterio Aper la schizofrenia è il comportamento grossolanamentedisorganizzato o catatonico. Per contro, nessun tipo didisturbo dell’umore richiede tra i criteri diagnostici, lapresenza di alterazioni del comportamento psicomotoriodi tipo catatonico 31 . La principale critica alla collocazionenosografica della catatonia all’interno del DSM èpertanto relativa al mancato riconoscimento della naturaubiquitaria della sindrome, che non agevola la correttadiagnosi e quindi l’adozione di un protocollo di trattamentoadeguato.Il “Work Group on schizophrenia and related disorders”della V edizione del DSM 35 , allo scopo di sottolineare chela catatonia non è invariabilmente legata alla schizofrenia,ha recentemente proposto due modifiche: 1) sostituire,nell’ambito dei criteri diagnostici della schizofrenia, il termine“comportamento catatonico” con quello di “alterazionedel comportamento psicomotorio”; e 2) usare, all’internodella diagnosi di catatonia, uno specifier per definiretre diversi gruppi di pazienti: con schizofrenia, con disturbodell’umore, con condizione medica generale.Si è recentemente dibattuto su quale sia il numero di sintomi/segninecessari per fare diagnosi di catatonia 41 . NelDSM-IV 28 sono elencati 12 possibili manifestazioni cliniche(arresto psicomotorio con catalessia, flessibilità cereao stupor, tendenza alla postura fissa, ecolalia, ecoprassia,agitazione psicomotoria, negativismo, mutacismo, stereotipiemotorie, manierismi, grimaces), che comunque secondoalcuni Autori 47 costituiscono un corredo sintomatologicosommario e incompleto. Per il DSM IV, il numerodi segni/sintomi la cui presenza è sufficiente a porre ladiagnosi varia secondo la condizione patologica alla basedella sospetta sindrome catatonica. Per il sottotipo catatonicodi schizofrenia e per le manifestazioni catatoniche diepisodi di disturbo dell’umore sono necessari almeno duesegni tipici. Un solo sintomo motorio è invece richiesto perla diagnosi di catatonia dovuta a una condizione medicagenerale. In ogni caso non sono richieste valutazioni sullagravità o la persistenza nel tempo delle manifestazioni 28 .L’impiego di alcune rating scales, messe a punto negliEPUBultimi anni per offrire uno strumento per la corretta definizionee monitoraggio nel tempo dei segni catatonici,può rivelarsi particolarmente utile nella pratica clinica.Ad esempio la Bush-Francis Catatonia Rating Scale(BFCRS) 41 , nei 23 item di cui si compone, definisce operativamenteciascun segno catatonico, ne descrive la gravità(attraverso un punteggio che varia da 1 a 3) e delineauno schema standardizzato per l’esame obiettivo. Oltreai segni individuati dal DSM-IV, la BFCRS propone altrisegni/sintomi catatonici quali: sguardo fisso, verbigerazione,inibizione, impulsività, obbedienza automatica,mitgehen, gegenhalten, grasping, perseverazione, alterazionineurovegetative, aggressività, ambivalenza.In un case report del 2004, Scarciglia et al. 48 hanno descrittol’uso della Catatonia Rating Scale per la valutazionelongitudinale di un paziente catatonico, sottolineandonela validità non solo per la descrizione dellasintomatologia, ma anche come strumento diagnostico edi monitoraggio nel tempo delle condizioni cliniche delpaziente.Diagnosi differenzialeNel paziente catatonico un corretto approccio diagnosticoprevede l’identificazione della condizione patologicadi base sia essa un disturbo mentale, una condizionemedica, un disturbo neurologico, o l’assunzione/sospensionedi farmaci e sostanze (Tab. II). È quindi necessariaun’anamnesi dettagliata, un accurato esame obiettivoneurologico e generale, una valutazione sistematicadei segni vitali, l’esecuzione di una batteria di esami dilaboratorio comprendente oltre alle indagini di routine,anche esami tossicologici e indagini neuroradiologiche.Va inoltre ricordato che alcune caratteristiche sintomatologichedella catatonia sono comuni a vari disturbi dellapsicomotricità, sia di tipo ipercinetico che ipocinetico.Tra gli stati ipercinetici sono da escludere le reazioni neurodisletticheall’assunzione di farmaci come le distonieacute (fenomeni di prolungata e involontaria contrazionemuscolare che possono provocare movimenti ripetitivi eposture anomale), le discinesie tardive (movimenti involontariipercinetici che interessano più frequentementela bocca, le labbra e la lingua), le discinesie da bruscasospensione e l’acatisia.Anche la sindrome di Gilles de la Tourette e il disturboossessivo-compulsivo possono manifestarsi con alterazioneipercinetiche della motricità simili alla catatonia.Sono stati descritti in letteratura casi di pazienti catatonicicon tic e crisi esplosive che miglioravano con la TEC 49 .Un case report ha descritto l’associazione tra infezioneda streptococco beta-emolitico e lo sviluppo di sintomicatatonici e comportamenti ossessivo-compulsivi chebeneficiavano del trattamento con lorazepam seguito daplasmaferesi. Gli Autori hanno quindi suggerito che la4

N. Bartolommei et al.rali, a eziologia infettiva, metabolica, endocrinologicao neurologica, che possono essere causa anche di delirium.Tuttavia la diagnosi di catatonia non può essereformulata se il disturbo si presenta unicamente in corsodi delirium. La corretta distinzione tra le due sindromi harilevanti implicazioni terapeutiche in quanto la somministrazionedi antipsicotici sia tipici che atipici, indicatain caso di delirium, potrebbe aggravare invece il quadrocatatonico.Dibattuto è anche il rapporto della catatonia con il coma.Si discute in particolare se la catatonia possa essere inclusanella diagnosi differenziale del paziente comatosoe se allo stesso modo, stupore e perdita di coscienza possanorappresentare da sole manifestazioni di catatonia 53 .In case report descritti recentemente è riportato che pazienticon alterazioni dello stato di coscienza simili al comae senza ulteriori caratteristiche catatoniche, a eccezionedella resistenza all’apertura degli occhi, rispondevanoalla somministrazione endovenosa di BDZ e alla TEC 54 .Altre condizioni che possono essere confuse con la catatoniasono lo stupor non psichiatrico, la meningoencefalite,lo stroke, lo stato epilettico non convulsivo, l’autismo.In questi casi, il trattamento della condizione dibase di solito risolve i sintomi catatonici e preannunciaun esito favorevole.NeurobiologiaEPUBIl rinnovarsi dell’interesse nei confronti della catatonia hacomportato un approfondimento delle conoscenze sullebasi neurobiologiche del fenomeno, sebbene queste sianoancora insufficienti alla formulazione di un esaurienteinterpretazione patofisiologica del disturbo.Correlati neuroanatomiciLa lesione di varie regioni cerebrali è stata associataall’insorgenza di manifestazioni catatoniche (incluso i lobifrontale e parietale, i gangli della base, il ponte, il cervelletto,il corpo calloso) 55 . Tuttavia i soggetti con lesionicerebrali focali localizzate in queste sedi raramente sviluppanouna sindrome catatonica. Più frequente è invecel’osservazione di sintomi catatonici in associazione conpatologie neurologiche che interessano in modo diffusoil SNC. Questo dato sembrerebbe suffragare l’ipotesi 43che la catatonia derivi dalla disfunzione di circuiti neuralicon coinvolgimento di molteplici strutture piuttostoche da alterazioni focali.Correlati neurochimiciLa disfunzione di vari sistemi neurotrasmettitoriali è stataimplicata nella patogenesi dei sintomi catatonici. L’esperienzaclinica sull’efficacia delle benzodiazepine (BDZ)nel trattamento del paziente catatonico sembra chiamarein causa in modo particolare il sistema GABAergico. Unaprima importante evidenza empirica del ruolo di disfunzionidel GABA nella catatonia è rappresentata dai risultatidi uno studio di neuroimaging del 1999, in cui Northoffet al. 56 . hanno analizzato la densità del recettoreGABA-A in 10 pazienti catatonici e confrontato i risultaticon quelli riportati in soggetti sani e pazienti psichiatricinon catatonici. Dall’indagine emergeva che il legamedel radioligando, iomazenil, con il recettore GABA-A erasignificativamente più basso nei pazienti catatonici rispettosia ai controlli sani che ai pazienti psichiatrici noncatatonici. Inoltre la bassa densità del recettore GABA-Anella corteccia orbito-frontale laterale destra e in quellaparietale posteriore destra correlava con la presenza disintomi motori e affettivi. Studi di neuroimaging hannoevidenziato che la somministrazione di lorazepam è ingrado correggere l’anomala attività della corteccia orbitofrontale destra, che i pazienti catatonici mostrano, quandosono sottoposti a stimolazioni emotive negative 57 58 .Indicazioni sui meccanismi del coinvolgimento del sistemaGABAergico nella patogenesi della catatonia possonoessere tratte anche da un approfondimento sulle normalicompetenze funzionali del neurotrasmettitore. È stato attributoinfatti un ruolo centrale al GABA nella inibizionetonica dei circuiti neurali alla base delle sequenzecomportamentali innate o apprese 59 . Nella varietà dellemanifestazioni catatoniche psicomotorie sono compresidue sintomi apparentemente opposti come l’immobilitàe l’agitazione afinalistica, che tuttavia possono essere anchedescritti come primitive modalità di risposta riflessa acondizioni di opprimente stress o pericolo, attivate quandocircuiti neurali innati e geneticamente programmatisono liberati dalla loro inibizione tonica 36 .È stata avanzata anche l’ipotesi di un coinvolgimentodel sistema glutammatergico 60 61 , suggerito dall’evidenzaclinica dell’efficacia del trattamento con antagonisti delrecettore NMDA nei casi di catatonia resistente al lorazepam.In particolare si ipotizza che l’iperattività del recettoreNMDA possa essere all’origine della disfunzione delGABA-A e quindi che l’efficacia clinica degli antagonistiglutamatergici, come la memantina, sia mediata dall’effettoindiretto sulla funzione del sistema gabaergico e ciòspiegherebbe anche la maggiore lentezza dell’azioneterapeutica rispetto alle benzodiazepine 61 . Northoff hainoltre suggerito che l’iperattività del NMDA o l’eccessodel glutammato possa essere alla base di una disfunzionedel lobo parietale destro, associata a posture bizzarre ealtri sintomi catatonici già osservati in pazienti con lesionidel lobo parietale destro 62 .Il ruolo della dopamina nella patogenesi catatonica apparecomplesso e di difficile definizione. Secondo Northoffil riscontro in vari studi di un aumento dei livelliplasmatici e urinari di metaboliti della dopamina, comel’acido omovanillico, nei pazienti catatonici suggerisce6

Catatonia: una revisione critica del concetto e indicazioni terapeuticheun’iperattività del sistema dopaminergico 63-65 . Le evidenzedi altri studi sembrano invece supportare l’ipotesi diun deficit del sistema dopaminergico 66 . Ulteriori controversiesono quindi alimentate dalle osservazioni sulrischio di insorgenza di quadri simil-catatonici come lasindrome maligna da neurolettici (SMN) nei soggetti cheassumono neurolettici.Correlati di neuroimagingUno studio, mediante SPECT, della perfusione cerebraleregionale ha evidenziato che i soggetti catatonici presentanolivelli più bassi di flusso sanguigno nella cortecciaprefrontale laterale destra e in quella parietale posterioredestra rispetto ai controlli sani e ai pazienti psichiatricinon catatonici 67 . La ridotta perfusione della corteccia parietaleposteriore destra sembra inoltre correlare con manifestazionicatatoniche di tipo motorio. In particolare èstato ipotizzato un coinvolgimento di disfunzioni di questaarea corticale nel caratteristico posturing del pazientecatatonico. Studi di neuroimaging funzionale hanno infattidimostrato che i soggetti con catatonia presentanodifetti nella terminazione dei movimenti che, come perl’anosognosia motoria, chiamano in causa la cortecciaparietale destra, per il ruolo funzionale svolto nel coordinamentospaziale delle parti del corpo 68 69 .Alterazioni funzionali nella corteccia orbitofrontale medialesono state invece correlate con la componenteaffettiva della sintomatologia catatonica. I pazienti riferisconospesso di provare, durante lo stato catatonico,intensi sentimenti di ansia. In uno studio di neuroimagingl’esposizione a stimolazioni emotive di tipo negativocomportava nei soggetti catatonici un’alterata attivitànella sezione mediale della corteccia orbito-frontale eulteriori indagini hanno quindi evidenziato come il lorazepamfosse in grado di “correggere” questi difetti 57 58 .Infine, dai risultati di alcuni studi sembra emergere che lecaratteristiche manifestazioni comportamentali della catatoniacorrelano con disfunzioni nella sezione lateraledella corteccia orbito-frontale 69 .Correlati geneticiLe prime indicazioni sul possibile ruolo di una componentegenetica nello sviluppo di fenomeni catatonici provengonoda studi familiari sulla catatonia periodica, sindromeclinica che è stata definita come entità diagnosticadal sistema nosografico della scuola di Wernicke-Kleist-Leohnard, mentre non è riconosciuta dal DSM. L’eziologiadella catatonia periodica si caratterizza per una rilevantecomponente ereditaria a trasmissione autosomicadominante. Studi familiari 70 hanno riportato un rischiodi insorgenza della malattia in parenti di primo grado dipazienti con catatonia periodica pari circa al 27%, mentreper la catatonia sistematica (altra forma di schizofre-nia catatonica secondo la classificazione di Leohnard)il rischio di sviluppare la patologia nei parenti di primogrado dei pazienti affetti era del 5% circa. Successive indaginicondotte dallo stesso gruppo di ricercatori hannoinoltre evidenziato l’associazione della catatonia periodicacon il braccio lungo del cromosoma 15q15 71 72 .Ulteriori suggerimenti su una possibile componente geneticadel fenomeno catatonico emergono dall’associazionedella catatonia con la sindrome di Prader-Willi(PWS) 73-77 , causata da difetti genici localizzati nel trattoprossimale del braccio lungo del cromosoma 15q11-13,di derivazione paterna, e caratterizzata da un’ampia varietàdi manifestazioni cliniche che comprende anchealterazioni psicomotorie di tipo catatonico 78-80 . Nellaregione cromosomica associata alla PWS, tra i vari locigenici che sembrerebbero in grado di influenzare il fenotipoclinico della malattia, condizionando quindi ancheil possibile sviluppo di sintomi catatonici, sono stati ritrovatigeni per le sub-unità del recettore GABA-A (GA-BRB3, GABRA5 e GABRG3), a ulteriore conferma delruolo del sistema gabaergico nella catatonia 36 . Altri locigenici, localizzati nella regione della PWS o nelle sueprossimità sono stati correlati con la schizofrenia catatonica71 e i disturbi dello spettro autistico 81 82 in ulterioriindagini tra loro indipendenti.EPUBTrattamento della catatoniaLa corretta gestione della catatonia richiede, innanzitutto,l’identificazione e il trattamento di eventuali condizionimediche (internistiche, neurologiche, tossiche) responsabilidel quadro clinico. È necessaria inoltre l’immediataadozione di adeguate misure di supporto per ridurre lamorbilità e mortalità, associate all’immobilità e alla malnutrizione,che spesso compaiono in quadri di catatonia,indipendentemente dall’eziologia. Numerosi case reportdescrivono infatti le complicanze, a cui i pazienti catatonicivanno frequentemente incontro: ulcere da pressione,trombosi venosa profonda con embolia polmonare,febbre, infezioni, ritenzione urinaria, polmoniti ab ingestis83-87 . È quindi necessario, sin dall’inizio del complessoiter diagnostico-terapeutico, che il paziente catatonicovenga assistito da un’équipe specialistica multidisciplinareintegrata (psichiatra, internista, nutrizionista, infettivologo,oltre naturalmente a personale paramedico adeguatamentepreparato). I primi provvedimenti, che è indicatoassumere allo scopo di prevenire possibili complicanzemediche, consistono nel trattamento anticoagulante coneparina sottocutanea, nella cateterizzazione urinaria e inun adeguato nursing care. I pazienti catatonici generalmenterifiutano di alimentarsi e possono andare incontroa un grave stato di malnutrizione e disidratazione. È necessarioin tal caso provvedere a un’adeguata idratazionee alimentazione per via parenterale e/o enterale tramite7

N. Bartolommei et al.Tabella III.Lorazepam Challenge Test (da Dhossche e Watchel 2008,mod.) 36 . Lorazepam Challenge Test (modified from Dhosscheand Watchel 2008) 36 .Lorazepam Test• 1 mg di lorazepam per via endovenosa• In assenza di risposta dopo 5 min, somministrare un’altradose di 1 mg• Se positivoTrattamento con lorazepam a dosi crescenti fino a 24 mg/die• Se negativoTerapia elettroconvulsivante bilateralesondino nasogastrico o PEG (Percutaneous EndoscopicGastrostomy).Il trattamento elettivo dei sintomi catatonici è costituitodalla somministrazione di benzodiazepine per via endovenosae/o dall’esecuzione di un ciclo di terapia elettroconvulsivante(TEC) 24 47 88 89 . Il trattamento più comunementeutilizzato è il lorazepam per via endovenosa, con il qualesono state riportate percentuali di remissione delle manifestazionicatatoniche pari al 70%; la terapia elettroconvulsivantesembra invece efficace nell’85% dei pazienti 90 .La risposta terapeutica alla TEC risulta particolarmentefavorevole, rispetto al trattamento con lorazepam, nei casidi catatonia maligna (89% di risultati positivi contro il40%) 90 . Può essere utile valutare le possibilità di risposta altrattamento con lorazepam, somministrando per via endovenosauna dose iniziale di 1 mg: se non si osserva alcunamodificazione del quadro sintomatologico dopo 5 minuti,si somministra un’ulteriore dose test di 1 mg e.v. (LorazepamChallenge Test) 24 . Un risultato negativo del test,anche se non esclude una futura risposta al lorazepam (adosi comunque più alte di quelle solitamente impiegate),suggerisce un trattamento preferenziale con la TEC 91 .In letteratura sono descritti casi di catatonia trattati efficacementecon altre modalità terapeutiche come: lastimolazione magnetica transcranica (SMT) 92-94 , farmaciantagonisti dei recettori NMDA 61 95 96 , zolpidem 97 98 ,antiepilettici 99 100 , e antipsicotici atipici 101-104 . Il ruolodi questi ultimi farmaci rimane tuttavia controverso, inquanto alcuni case report suggeriscono che anche gli antipsicoticiatipici possono indurre manifestazioni catatoniche105 106 : d’altro canto in letteratura è riportato che lasindrome maligna da neurolettici (SMN), spesso inclusatra le forme di catatonia, può essere indotta da ciascunodegli antipsicotici di nuova generazione 107-111 .EPUBBenzodiazepine (BDZ) e zolpidemÈ stato ipotizzato che le benzodiazepine, per il loro meccanismoGABA-A agonista, possono correggere il deficitdella neurotrasmissione GABA-ergica nella corteccia orbitofrontale, che è stato associato alle manifestazioni catatonichedi tipo motorio e affettivo 88 . Sembra che la rispostamigliore alle benzodiazepine si verifichi negli staticatatonici acuti, di tipo stuporoso, specie se associati aun disturbo dell’umore, mentre le percentuali di successosono significativamente minori, intorno al 20-30%, in casodi pazienti schizofrenici con sintomatologia di lungadurata, probabilmente per l’eterogeneità neurobiologicasottostante le forme acute e croniche di catatonia 88 112 .Il lorazepam è la benzodiazepina più comunementeusata nel trattamento della catatonia 24 , ma anche altreBDZ, come il diazepam 113 , l’oxazepam 114 e il clonazepam115‐117 , sono state utilizzate con successo. Sebbenenon vi sia un consenso unanime sullo schema posologicodurante il trattamento con lorazepam, molti Autori24 47 88 89 suggeriscono di iniziare con un dosaggio di1-2 mg per via parenterale ogni 4-10 ore, da aumentarenel corso dei giorni successivi fino alla risoluzione deisegni e dei sintomi catatonici, evitando di sedare eccessivamenteil paziente e prevenendo pertanto il rischiodi polmonite ab ingestis. Il dosaggio utilizzato può raggiungerei 24 mg/die di lorazepam 36 ; inoltre anche incaso di un iniziale risposta al trattamento, è necessariocontinuare la terapia fino alla completa remissione delquadro clinico 118 119 per evitare il rischio di ricadute. Èstato evidenziato 120 che i pazienti con una sindrome catatonicasecondaria a una condizione medica generale oa un disturbo affettivo, rispondono meglio al lorazepamrispetto a pazienti con diagnosi di schizofrenia. In alcunicasi per ottenere una completa remissione delle manifestazionicatatoniche può essere necessario associare alfarmaco un ciclo di terapia elettroconvulsivante, facendoaffidamento sulle evidenze relative a un sinergismo terapeuticotra il lorazepam e la TEC 121 .Lo zolpidem, un agonista non benzodiazepinico del recettoreGABA-A, è stato utilizzato come alternativa farmacologicaal lorazepam nel trattamento della catatonia97 98 . La somministrazione di zolpidem, caratterizzatadalla rapidità d’azione (15-30 minuti), è stata propostacome test diagnostico (Zolpidem Challenge Test) al paridi quella del lorazepam; tuttavia il suo impiego neltrattamento della catatonia è limitato dalla breve duratadell’effetto, 3-4 ore, che richiede quindi frequenti somministrazioni.Terapia elettroconvulsivante (TEC)Le linee guida dell’American Psychiatric Association 122indicano la TEC come il trattamento più efficace per lesindrome catatonica, indipendentemente dall’eziologia.Numerosi studi e alcuni case report, riportano, infatti,un’elevata percentuale di successo della TEC nel trattamentodi tutte le forme di catatonia, incluse la catato-8

Catatonia: una revisione critica del concetto e indicazioni terapeuticheAntipsicotici atipiciIl ruolo degli antipsicotici atipici nel trattamento della catatoniarimane controverso. Tali farmaci, oltre a bloccarei recettori D2 della dopamina, possiedono una deboleazione GABAergica e un antagonismo serotoninergico5-HT2, che potrebbe stimolare il rilascio di dopaminanella corteccia prefrontale, migliorando le manifestazionicatatoniche 141 . Sebbene molti case report descrivanol’efficacia degli antipsicotici atipici nella schizofreniacatatonica e nelle forme con prevalenti sintomi psicotici,alcuni studi sembrano evidenziare invece che questistessi farmaci possono essere causa di sindromi catatoniniamaligna e la sindrome maligna da neurolettici 123 . Inparticolare, i casi refrattari al lorazepam 124 , il sottotipoeccitato-confuso e le forme maligne di catatonia rappresentanoun’indicazione assoluta al trattamento precocecon TEC 125 .In una recente valutazione retrospettiva di 27 pazienticatatonici trattati con la TEC 126 , la risposta migliore eraassociata all’età più giovane, alla maggior durata dellecrisi comiziali, alla più grave compromissione del sistemavegetativo (in particolare: maggior rialzo febbrile)e all’inizio del trattamento. Un ritardo nell’esecuzionedella TEC, una diagnosi diversa da quella di disturbodell’umore e un trattamento prolungato con antipsicoticiantecedente l’inizio della terapia elettroconvulsivante,sembrano invece influenzare negativamente la rispostaterapeutica 90 126 .Per quanto riguarda il posizionamento degli elettrodi, lavalutazione della soglia convulsiva, la frequenza e il numerodi applicazioni, non vi è ancora un protocollo standardizzatodi trattamento. Generalmente è raccomandatoil posizionamento bitemporale degli elettrodi conun breve impulso di corrente iniziale 24 . Anche nel casodi una rapida risposta alla prima applicazione di TEC,le evidenze cliniche suggeriscono il completamento diun ciclo di almeno 6 sessioni per prevenire la possibilitàdi una rapida ricaduta. Nei casi di sindrome maligna daneurolettici e di catatonia maligna va considerata la possibilitàdi somministrazione quotidiana della TEC durantela prima settimana di trattamento 126 o comunque fino allarisoluzione della sintomatologia 24 . Questo tipo di procedurapuò aumentare la probabilità di sviluppare effetticollaterali di tipo cognitivo (transitorio disorientamentotemporale, disturbi della memoria a breve termine), maogni decisione clinica va valutata alla luce del rischio dimorbilità e mortalità associate a queste forme di catatonia127-129 . È stato inoltre osservato che gli effetti collateralicognitivi appaiono soggettivamente più marcati, rispettoa quanto rilevato con valutazioni neuropsicologiche oggettivestandardizzate 130 131 .Una rapida interruzione delle benzodiazepine prima dellaTEC potrebbe causare una esacerbazione delle manifestazionicatatoniche 132 , pertanto alcuni Autori suggerisconodi continuare la somministrazione durante e dopola TEC 133 , sfruttando il probabile effetto sinergico tra idue trattamenti 121 .La terapia elettroconvulsivante pone un rischio aggiuntivonei pazienti immobilizzati a lungo: l’aumento transitoriodella kaliemia, normalmente causato dalla TEC, puòaumentare la probabilità di andare incontro a un’aritmiacardiaca potenzialmente letale 134 . In questo gruppo dipazienti è inoltre importante indagare accuratamenteed escludere la presenza di trombosi venosa profondae quindi evitare il rischio di embolia polmonare, complicanzache è stata riportata, in rari casi, associata allastessa TEC 135-137 . Adeguate misure profilattiche, in primoluogo di tipo farmacologico, come la prescrizione di anticoagulanti(eparina a basso peso molecolare o warfarin),consentirebbero comunque, in questi casi, di effettuarecon sufficiente sicurezza la TEC 138 139 . È opportunoad ogni modo, un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici nei pazienti a maggior rischio.Stimolazione Magnetica Transcranica ripetitiva(SMTr)Alcuni case report suggeriscono l’efficacia della stimolazionemagnetica transcranica ripetitiva (SMTr) nel trattamentodella catatonia 92-94 ed è stato proposto il suo utilizzonei casi resistenti al lorazepam 93 .Antagonisti NMDAGli antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato del glutammatopotrebbero costituire un’alternativa terapeuticanel trattamento della catatonia nei casi resistenti oin presenza di controindicazioni alle benzodiazepine ealla TEC 140 . Alcuni case report suggeriscono l’efficaciadell’amantadina e della memantina nel trattamento dellacatatonia 61 95 96 . È da considerare tuttavia che l’amantadinapuò avere effetti collaterali anticolinergici e puòinoltre aumentare il tono dopaminergico 60 . In una recentereview 61 è descritto l’uso efficace dell’amantadina(200‐500 mg per os o parenterale) e della memantina(5-20 mg per os) come terapia aggiuntiva al trattamentostandard BDZ/TEC. L’effetto degli antagonisti NMDA è ingenere più lento delle benzodiazepine: i primi segni dirisposta possano essere osservata già entro 24 ore, tuttaviauna risposta completa si ottiene in un lasso di tempodi 3 settimane 95 .EPUBAntiepiletticiVi sono alcune evidenze di un potenziale utilizzo di antiepiletticicome il topiramato 100 e l’acido valproico 99 incasi di catatonia resistente alle benzodiazepine. La loroefficacia potrebbe ascriversi alle proprietà GABA-ergichedi tali anticonvulsivanti.9

N. Bartolommei et al.che 106 . Considerando che tutti gli antipsicotici, inclusi gliatipici, possono causare una sindrome maligna da neurolettici(SMN) 107-111 e che i pazienti catatonici presentanoun elevato rischio di sviluppare una SMN 142 , alcuniAutori hanno sostenuto la controindicazione all’uso diantipsicotici atipici nel trattamento della catatonia 24 .In letteratura, tuttavia, sono emerse di recente evidenzesull’efficacia di olanzapina, risperidone, aripiprazolo eclozapina 101-104 141 , nei quadri di catatonia associati a disturbipsicotici. In una recente review sull’argomento 103viene ipotizzato che l’efficacia degli antipsicotici atipiciin questo gruppo di pazienti sarebbe da ascrivere all’effettodiretto di tali molecole sul disturbo psicotico allabase delle manifestazioni catatoniche, che regredirebberoquindi in conseguenza del corretto trattamento dellapatologia sottostante. Ne deriverebbe pertanto un’indicazioneall’uso di antipsicotici atipici solo nelle forme catatonichesecondarie a disturbi psicotici, escludendoneinvece l’impiego nelle forme dovute a una condizionemedica generale.ConclusioniL’evoluzione nel corso degli ultimi anni delle conoscenzesulla psicopatologia e la neurobiologia della catatoniahanno rinnovato l’interesse di clinici e ricercatori perquesto disturbo, pur lasciando irrisolti i problemi delladefinizione diagnostica e della collocazione nosologica.Il persistere di queste incertezze si ripercuote sulla praticaclinica: in molti studi, condotti in setting ospedalieri, èriportato che la frequenza della catatonia è sottostimata,risultando maggiore quando la diagnosi è effettuata daricercatori esperti, con l’utilizzo di strumenti di valutazionestandardizzati. L’errore diagnostico più comune è,infatti, quello “omissivo”: l’opinione clinica prevalenteche tutti i pazienti catatonici siano immobili, stuporosi omutacici non induce a indagare la presenza di altri segni/sintomi suggestivi di catatonia, seppure meno tipici. Inoltre,l’attuale inquadramento diagnostico nei principalisistemi di classificazione (DSM, ICD) è oggetto di numerosecritiche. Le evidenze cliniche ed epidemiologichesulla maggiore frequenza di manifestazioni catatonichenei pazienti bipolari supportano la proposta di scindereil legame tra schizofrenia e catatonia e di riconoscerleuna maggior autonomia diagnostica. È stato suggerito dirivedere anche i criteri sintomatologici specificando conmaggiore accuratezza tipo, numero, durata e gravità deisegni/sintomi necessari per la diagnosi.Un corretto approccio clinico al paziente catatonico richiedeche il riconoscimento delle manifestazioni psicopatologichesia accompagnato all’identificazione dellacondizione di base, psichiatrica o medica generale.Un appropriato iter diagnostico prevede pertanto chela raccolta delle notizie anamnestiche sia seguita da unEPUBaccurato esame obiettivo psichiatrico, generale e neurologicoe da una serie di accertamenti di laboratorio estrumentali. Una diagnosi precoce è il presupposto fondamentaleper interventi terapeutici tempestivi ed efficacie quindi per la riduzione della morbilità e mortalità inparte legati all’elevata frequenza di complicazioni infermieristiche(disordini idroelettrolitici, ulcere da decubito,rabdomiolisi e insufficienza renale acuta, disturbitrombo-embolici, ritenzione urinaria acuta, infezioni sistemiche,polmonite ab ingestis). La compenetrazione diaspetti psichiatrici e medico-generali comporta pertantoche sin dall’inizio dell’iter diagnostico-terapeutico il pazientecatatonico sia assistito da un’équipe specialisticamultidisciplinare integrata, composta da psichiatri, internisti,nutrizionisti, infettivologi, senza trascurare il ruolofondamentale di un personale infermieristico adeguatamentepreparato.Per il trattamento specifico della sintomatologia catatonicasono da considerasi misure elettive la somministrazioneper via parenterale di benzodiazepine e/o la TEC.È indicata in prima istanza la somministrazione e.v. dilorazepam, con il quale sono state riportate percentualidi remissione delle manifestazioni catatoniche parial 70% dei casi, mentre la terapia elettroconvulsivanteappare efficace in circa l’85% dei pazienti. In caso dimancata o parziale risposta alle benzodiazepine e nelleforme maligne di catatonia il ricorso alla TEC risultadecisivo per la sopravvivenza di questi pazienti, espostia un elevato rischio di decesso. Malgrado le numeroseevidenze sull’importanza di un trattamento tempestivocon la TEC, diversi algoritmi terapeutici non prevedonol’uso di questa metodica. Molti pazienti vengono cosiprivati della possibilità di un trattamento efficace e sonoesposti non solo al rischio delle complicanze somatiche,potenzialmente letali, ma anche a quello di un trattamentoinadeguato, ad esempio con neurolettici, che possonopeggiorare il quadro sintomatologico della catatonia efacilitarne l’evoluzione in forme maligne.Bibliografia1Kahlbaum K. Die Katatonie oder das Spannungsirresein.Berlin: Hirshwald 1874.2Kraepelin E. Psychiatrie: ein Lehrbuch für Studirende undÄrzte. 2 nd ed. Leipzig: Barth 1899.3Kraepelin E. Dementia Praecox and paraphrenia. Leipzig:Barth 1913.4Kraepelin E. Psychiatrie. 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