fg5 probiotico ad alta stabilita' di pharmextracta

EFFETTI AVVERSI DA AI{TIBIOTICI
E PARACETAMOLO
PrevenZione e Trattamento con Simbiott'co
Parole chiave Simbiotici Eff'tti o""ti Anrtbiotiti P*o'"t
INTRODUZIONH
Francesco Di Pierro
Direttore Scientifico S J.I.T " Milano
Tutti i farmaci in quanto tali posson-o dar luogo-a
"ff"i i utrr"rri' LiOrganizzu"iott" Mondiale della
Sanità definisce una ieazione avversa da farmaco
.o*" ,trru reazione nociva e indesiderata che si
Àanifesta a dosi terapeutiche, profilattiche o diaàitti.fl"
normali. Si iratta petciò di un effetto che
ír"'oìJ.il più delle volte, eisere seParato dal beneficioL,
tendènzialmente, deve essere- accettato'
irr q"Étti casi, la reazione awersa è legata al1'azione
otiil.iput" del farmaco nell'organismo' Tipico esem-
;;;;ii-;"ttibile
sonnolenza durante il giomo dovu-
í" "a ,ii t-"""uero assunto Ia sera precedente al
momento di andare a letto'
I- effetto indesiderato si può anche presentare come
;;;;;g;t"zione
del nbrmale effetto terap-eutico:
iittt"floi ad esempio può causare.una ipoglicemia
(riduzione del glucosio nel sangue) troppo Pronunciata
o gli antiòoagulanti Possono .tutt"t" emorra-
;; ;.É per dosilicinissirne a quelle terapeutiche'
[l t" ;;kà gH effetti indesiderati sono dovuti all'a-
,lottu "lt" ,ri fut*u.o, anche se assunto a dosi cor-
i"i*, p"o esercitare contemPoran:u*,""T
su organi
" uppàruti d.iversi, non solo^quelli sede della malatii".'É"normale'
che, per esempio, un antispastico'
oltre ad eliminare il mal di pancia' Possa causare
tà".f,u"ru della bocca oppure che un antinfiammaioiio
tofgu il dolore e f infiammaziorte' ma al tempo
stesso póssa dare qualche disturbo gastrico'
Nonosiante la ricerca si sforzi di rendere i farmaci
,"*pr" più selettivi, q"9sl9
liPg
qi sPesso/ e
lffet$,
talvòlta èrroneamente; definiti 'collaterali" è ancora
molto frequente'
emaíl f .dip ieno @ siit - ít -c ont
Reazioní awerse o Effefrí inilesìderatí
Due una corretfa definizione di reazione awersa' che la distingua da effelîo
collaterale, (o effetto seconilario o effetto indesíderata) è piuttoslo difficile e
se tempo fa qualcuno cercò di differenzime le definizioni oggi' mche secon-
do il parere dell'OMS, queste risultauo un pò 'confuse" InnanziÎtr$o alcuni
Auîori non definiscono infatti 1'evento come avrerso' ma come
ind.esiderabile. v',ttso moderno ha cambiato questa definizione' ma delle sud-
tlette opzioni, l'espre ssiote evento awerso è più facile da capire' più breve da
scrivere e più sempiice da pronunciare; tre elementi essenziali per ùna buona
comunicazione. Esperienza awersa'ts Îacome sostanúvo' nega il possibile
suo uso come verbo, a meno che non si desideri essere stupidaBente tauto-
logici dicendo che 'il paziente ha sperimentato una esperienza awersa" Gli
ultimi tre termini condividono un comune errore poiché (spesso erronea-
mente) presuppongono' prcsumono ed assumono ma relazione causaie con il
farrraco. Mentre tutte le reazioli avverse da farmaci sono quindi eventi
awersi. non nrtti gli eventl awersi risultmo essere rezioni awerse da farma-
ci.Ilvecchiotefi|neeffettocollateraledafarmacoèspessousatocome
sinonimodiunevsntoawerso,cheoggianchel'organizzazioneMondiale
delia Sanità denigra. Si prénda ad esempio la morfina' E'noto che la morfila
viene data per alieviare il dolore, così che le sue azioni sui recettori in altri
organi, clre producono costipzione e depressione rcspiratoria' debbono essere
consitlerati come 'effetti collaterali'' Nei primi anni dei secolo scorso' tut-
tavia,lamorfrnaediderivatidell'oppioeranoprescrittiprincipalmenteperil
$aftamento della dianea e, sebbene non così ftequentemente' grandi dosi di
morfina pet via entlovenosa venivano usate per produrre depressione respira-
toria in pazienti anestetizzati in cui risultava non sufficiente il rilasciamento
muscolare ottenuto con i mezzi impiegati di norma' Cosicché' quale era 1'ef-
fetlo ilesidelato e quale .l,efi.etto inclesitlento'? owiamente ciò dipende dalla
ragione per 1a quale il famtaco è usato' n':crmtne effetîo secondario dí unfar-
maco, meaffe ancora implica una causalità, potfebbe essere una scelta
migliore e potrebbe spesso fomire una spiegazione logica Per esempro' qum-
do un calcio antagoilsta vlene usato per Íattare f ipefensione' ia cefalea di
cui ii paziente si lamenta può essere spiegata come un effetto secondario di
vasodilatazione periferica, meccanismo con cui il farmaco agisce'
Ad ogni modo la stmdardizzazione e la comprensione della tenninologia va
oltrelamefapedanteriadeisemantici.Adoggiperòunaposizioneunivocadi
tutti gli Autori non è stata Presa'
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1,1
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I

30
L
'NTEGRATORE
UI'RIZI0NALE 2007, 1o(3)
Ad ogni modo, qualunque sia la definizione più
precisa parliamo in genere di malesseri modesti e
passeggàri che però !osto.,o manifestarsi in modo
grav" ln gruppi di persone predisposte..In taluni
óasi invecé il malessere non è modesto anche se Provocato
da un corretto uíIizzo posologico del farmaco.
Si pensi ad esempio agli antibiotici e alla loro
capacità di provocare diarrea per depauperamento
della flora batterica residente con conseguente insediamento
intestinale di ceppi di Clostridium dfficile
capaci di provocare diverticolite ulcerosa, con
d.anno del parenchima intestinale profondo.
Oppure, sèmpre in tema di antibiotici, i danni al
parènchim" rènale legato all'impiego, anche coffetio,
di alcuni di essi (ad esempio la comune gentamicina);
o al danno epatico indotto da paracetamolo o
nimesulide.
Esistono poi delle reazioni avverse che non sono
correlate alla dose assunta: in questi casi si Può par-
da patologie il cui decorso potrebbe essere influenzató
negativamente dall'azione del farmaco, o sta
asrnm"ldo altre medicine per le quali l'effetto di
una potrebbe interferire con l'efficacia dell'altra'
In America sulla confezione di alcuni farmaci è
obbligatoria la presenza dianblackbox, ttrt riquadro
nero,"simile agli avvisi stampati sui pacchetti di
sigarette, nel quale vengono indicati a chiare lettere
gli effetti coilalerali più dannosi. Tale prowediment"o
è stato preso dalla Food and Drug Administration,
l'agenzia fèderale statunitense preposta al controllo
della sicurezza e delIa qualità dei farmaci in commercio,
con 1o scopo di informare in modo evidente
e semplice sui risclú di effetti collaterali sia i pazienti
che'assumono il farmaco, sia i medici dne 1o prescrivono.
Recentemente un'indagine condotta da ricercatori
di Haraard Medical School (7) si è occupata di verificare
se effettivamente i medici, quando prescrivono
lare di reazioni'idiosincrasiche', definendo con que- i farmaci, tengono conto delle awertenze riportate
sto termine le reazioni che awengono solo in alcuni nelblackbox el quando ciò non awiene, con che fre-
individui e che si ritiene abbiano un'origine congeqrterrza si veriflcano gli effetti collaterali. Lo studio
nita, o di reazioni allergiche, che si differenziano Éu ptuso in esame le prescrizioni effettuate nel 2002
dalle prime perché si manifestano dopo.un contatto in 5L ambulatori me-dici nell'area di Bostory e ha
ripetúto con il farmaco alletgízzante (il paziente ricercato con quale frequenza la prescrizione non
produce anticorpi contro il farmaco stesso)' Questi teneva conto dèlle indicazioni delblackbox, inparh.-
èffetti sono imprevedibili, molto spesso gravi e scocolare se riferite a possibili interazioni con altri farnosciuti
al momento delf immissione in cqmmercio maci assunti, con altre patologie presenti o se Ia
di un nuovo farmaco.
somministrazione richiedeva il monitoraggio di
La comparsa di effetti indesiderati è owiamente alcuni parametri, come, Per esempio, la funzionalità
statisticàmente più probabile se i farmaci vengono renale o epatica. Dai risultati è emerso che/ su quasl
:uttlizzaf^in modo scorretto o se esistono controindi- 325 mila prescrizioni prese in esame dalf indagine,
cazioni al loro impiego in un dato paziente.
circa il 10/" rigaardava farmaci che possedevano un
black box,le'cui indlc azioni venivano ignorate nel
7% dei casi (circa lo 01% del totale). In particolare,
íl 90.6% delle prescrizioni che non tenevano conto
delle indicazioni in black box ignoravano la possibilità
di interazioni con le patologie preesistenti, il
26.6% non prevedeva il monitoraggio della terapia
con test di-laboratorio, come raccomandato sulla
confezione, e 1133% non teneva conto di possibili
interazioni con altri farmaci assunti' Un analisi più
dettagliata dei risultati ha identificato i pazienti ai
quatihaggiormente vengono prgsaitli con-
farmaci
tiawenendo alle indicazioni del black box. Si tratta
di donne bianche, con un'età pari o maggiore ai 75
anni e ihe assumono più di un farmaco
Il problema degli effetti collaterali è quindi enorme
e la letteratura scientifica li congloba nella terminologia
reazioni aaaerce a farmacì (R4|) e la farmaco-rrigilanza
è 1o strumento essenziale per la loro
conoscenza.
Farmacooigilanza (1-6)
Come è ben noto, la farmacovigilanza è l'insieme
delle attività mirate a sorvegliare gli effetti negativi
dei farmaci'dopo'la loro immissione in commercio.
In tale attività il'dopo' è molto importante in quanto
il 'prima', cioè i1 periodo di valutazione clinica,
non è in grado di mettere in luce gran parte degli
eventi negativi che un farmaco può produrre sull'organismo
umano. La f armacovígíIanza svolge
ouindi un ruolo essenziale a tutela dei cittadini, e
cbnsente di conoscere gli effetti di un medicinale su
un campione di pazienti estremamente più ampio
di quello uttlizzato in fase di sperimentazione clinica.
Come già descritto nella premessa, non esiste quindi
un farmaco sicuro al 100 al 100. E' sufficiente
infatti leggere il foglietto illustrativo di qualsiasi farmaco
peirendersi conto che gli effetti collaterali
possono essere molti, soprattutto se non vengono
àttentamente valutate le controindicazioni' E non si
tratta solo delle evidenti condizioni in Presenza
delle quali il farmaco non dovrebbe essere assunto,
come per esempio gravidanza e allattamento.
Vi sono al contrario casi in cui il paziente è affetto
RAF (8-1e)
Con laumento del consumo dei farmaci registrato
negli ultimi annj, si è verificato parallelamente un
au-mento delle RAF. Queste reazioni sono così

'NIEGRATORE ,oo', 'oo, 31
|{IJIRIZI0NALE
mrmerose da costituire uno dei maggjori prollemi
aituf"t" pubblica nei paesi industrializzati' Si cal-
"otu ittfutti ct.re íl2'8% àella popolazione p19;
,abbia
;;;t"6 RAF nell'ultimo quinquennio e che il3-5%
à"iii"o""ti ospedalieri siano àa mettere in correlazione
con RAF, mentre il' 15-30% dei pazienti osPeializzati
per altri motivi presentino nel corso della
degenza reazioni da farmaci'
i.J i futtoti di rischio bisogna considerare il sesso
foiJft"o"""te nelle donne)i l'età (rara nei bambini
ài""ÉU J"rrani, più frequente.tra i 20 e 40 anni)' La
or"rE rru di fenomeni altergici a varia eziologia non
'sembru
costituire un fattore di rischio: però in caso
di rea"ione sembra condizionarne una maggiore
gravità.
te reazioni avverse da farmaci Possono essele cosl
classificate:
L - Reazioni prevedibili, dose-dipendenti, Piuttosto
ft"q"""ti à ne[a maggior-parti dei casi di modesta
gravità distinguibiii a loro volta in:
. óvradosaggiò o dosaggio normtile troppo a
lungo ptottatto nel tempo: un alto. dosaggio
orriurr"tu effetti tossici (per esempio gli anti-
Lioti"i del gruppo degli aminoglicosidi se somministrati
à turrgo e in grande quantità P.ossono
danneggiarel'apparàto uditivo-e i reni);
o effetti codlierali: sóno effetti non desiderati ma
inevitabili, legati all'azione del farmaco (per
esempio sonnólenza da antistaminici);
. effetti secondari, provocati dall'azione prln:]pale
del farmaco (per esempio alterazioni della
hora intestinale in-corso di terapia antibiotica);
o interazioni farmacologiche: due o più farmaci
somministrati contemporaneamente possono
potenziare o ridurre la loro azione farmacolo-
!i.u {p"t esempio antiacidi e antidolorifici
comPetono Per assorbrmento )'
farmaci sono molteplici, ma le più frequenti sono
o uelle classiche dell-' allergia / pseudo allergia' come
Jrticaria, angioedema, asma, shock anafi\al1o.co
fi"""""ti aiche eruzioni cutanee diffuse morbiliif"i'Ài
o scarlattiniformi, maculo-papule, dermatite
da contatto, eritema fisso, fotodermatiti' Po-tPo-lu/
vasculite. Rare ma gravi le sindromi di Lyeil o
;t'tu.totiti epidermica íossica' con bolle simili a quelt"
i"lle usiioni (con elevata mortalità se diffuse su
ampia superficie corporea) e la sindrome di
Stevens-JoÉnson o'eritema multiforme' con eflJzroni
cutanee a coccarda ed ulcerazioni della mucosa
orale, genitale o anale'
ett . í-tuttfestazioni si possono Presentare a carico
del sangue con riduzione del numero del comPotr"ttti
"íto"scolati determinando diminuzione di
.ì"U"fi tÀ"ti e/ o piastrine e/o globuli bianchi' Sono
í"L"ufutu inoltre reazioni a carico di fegato' reni'
;;i;;;, piccoli vasi sanguigru (vasculiti)' malattia
àu ti"to,'tì'tulattie autoimmuni e febbre da farmaci'
Le RAF sono un problema rilevante, anche se raramente
conduconb a morte il soggetto' ma il più
delle volte insegnano al paziente cosa non assumere
mai pir: in futríro' Va sóttolineato inoltre che sono
;;l;";il;*;ttt" ,ut. le sindromi sopra elencate che'
come incidenza percentuale, difficilmente costitui-
'""
;;;;; problema di salute pubblica' e si inseriscono
nel famoso dualismo rischio-beneficio che
nella farmaceutica è un po' il male da accettare'
Problemi reali sono invece quelle RAF frequenti e
diffuse perché legate all'ut:.Jizzo di un farmaco con-
;;iià;iJ" massiríale, e sPesso figlio della cosiddetta'automedicazione'.
Basti pensare al ricorso a iarmaci
come gli antibiotici e il paracetamolo' soPrattutto
nei *eii iorretttali, per averne un idea'
2 Reazioni imprèvedibili che sono in.genere indi- USO DI ANTIBIOTICI
p""a""ti daila dose (possono verificarsi anche ' FANACETAMOLO TN ITALIA (20-21)
ion dosi molto piccole), sono meno freqrrenti ma
possono provocare quadri clinici anche molto Di diffuso tÍlhizzo, paracetamolo e/o antibiotici
Lravi e talvolta mortali. Si distinguono in:
to"o iuig"-"rrt" i*pi"gati nei d-isturbi invernali'
Z ailergia: reazione nella quale è dimostrabile un i"fl""""ífi " putu-itflr,eizali e nelle comuni malat-
meccat ismo immunologico/ provocata o meno tie da raffreàdamento, purtroppo anche- quando
da immunoglobuline diupoE (IgE) o da iinfo- queste non vengono con certezza complicate da
citi specificàmente sensibilizzati (caso tipico: infezione batterica.
gtl andbloUci della farniglia delle penicilline); Secondo un recente
.
fiseudoallergia;
reazione con manifestazioni
àlitl.h" simiti a quelle dell'allergia di tipo
immediato, ma nelia quale non sono dimostrabili
meccanismi immunologici' Spesso viene
utiltzzato anche il termine intolleranza come
sinonimo di pseudoallergia (caso tipico: l'aspirina
e gli altri FANS);
. idiosinlcrasia; rara, causata da deficit enzimatici
e metabolici geneticamente determinati'
Le manifestazíori cliniche delle reazioni awerse a
'Rapporto nazionale sull'uso
dei farmaci in Italia' curitó dafl'Osservatorio nazionale
sull'impiego dei medicinali del Ministero della
tu"ita, net t'ggg"il 1.6% circadella spesa farmaceutica
complessiva era comPosto da antibiotici' e in media
"utli"u"o prescritte 279 confeziotti og* L00 abitanti'
In turrnirri di dosi standard (dosi definite die IDDDI
che rappresentano per ciascuna so.stanza Ia dose
,ru"urràiiu a coprire una giornata di terapia
-":1f 1:
dulto), I'ualízzó era pari iZZOOO per 1000 abitanti
die.Pór semplificare, questa misura può essere interpretata
come numero di abitanti che assume anti-
I I
r';:-

I I
i:
:
i,.
JZ L'['{IEGRAT0RE |IUTRIIIONALE,oo,,,*,
'#r:-s.s**;Wl
biotici in un giorno qualsiasi. All'uso di antibiotici
che si verifica in medicina generale bisogna poi
aggiungere la quota consumata in ospedale, dove si
stima un consumo pari a círca2 DDD per 1000 abitantr
die.I livelli di uso più elevati si verificano nei
bambini fino a 5 anni di età (circa il 70% úceve
almeno una prescrizione di antibiotici all'anno)' I
valori fin qufelencati vanno incrementati di circa il
1.5/o per ottenere quelli che sono i numeri aggiornati
aL2006.
Per ciò che conceme il paracetamolo basti solo dire
che la spesa complessiva da parte dell'utenza si
aggSra intomo ai 30 milioni € all'anno.
Un comune sentite, 'superficiale' secondo l'opinione
dello scrivente, addebita scarsi o pochi rischi
all'impiego di antibiotici (fatta esclusione per l'ormai
accettato depauperamento della flora batterica
intestinale). Questi'pochi rischi' divengono'nulli'
(sempre nel comune sentire) nel caso di somministrazioni
di paracetamolo... 'così sicure da effettuarsi
anche nel neonato, nella donna in gravidanza e in
allattamento'.
Le cose non stanno così. L antibiotico terapia, a
seconda dell' antibiotico considerato, è responsabile
di numerosi danrri potenziali, dal danno polmonare
a quello otologico, da quello epatico a quello renale.
Allo stesso modo il paracetamolo è responsabile di
gravissime conseguenze al parenchima epatico con
una frequenza di eventi molto maggiore di quella
che si è portati a pensare, nonché potenzialmente
capace di indurre asma in soggetti predisposti.
REAZIONI AWERSE NO EFFETTI
COLLATERALI DA ANTIBIOTICI (22-27)
v intolleranze determinate da interazioni con altri
farmaci somministrati contemporaneamente.
Di particolare interesse per questa trattazione sono i
punU I e iii. In particolare, per quanto concerne gli
éffetti per tossicità diretta prendendo in considerazione
solo quelli che si manifestano in seguito a
somministrazione orale, ritroviamo:
1 esofagiti ed ulcere esofagee dopo somministrazione
orale di antibiotici awenuta in posizione supina,
a digiuno e senza acqua e con un pH molto
acido (doxiciclina, tetracicline, minociclina, pivmecillinam,
clindamicina ed anche zidovudina);
2 intolleranza gastrica che si manifesta con pesantezza
epigastrica, nausea e vomito' Tali sintomi si
Dossono determinare attraverso meccanismi muliipli:
contatto irritante locale (per esempio nitrofurantoina),
riflesso sul centro emetizzante o liberazione
da parte della mucosa intestinale di motilina
endogena (macrolidi a 14 atomi);
ì malassorbimento con steatorrea si può riscontrare
dopo somministrazioni prolungate a dosaggi
elevati di aminoglicosidi somministrati per via
orale (neomicina);
I diarrea che viene determinata da un complesso
meccanismo nel quale intervengono più fattori:
azione diretta irritante sulla mucosa intestinale,
inibizione degli enzimi gastroenterici, forte eliminazione
intestinale per via biliare (per esempio
cefoperazone), azione sulla flora intestinale
(dismicrobismo intestinale);
i discromia dentaria, con ipoplasia dello smalto,
che si verifica nei bambini trattati con tetracicline;
í ulcerazioni buccali aftose Possono verificarsi in
seguito a'trattamenti con zalcitabin4 proguanil +
clorodrina, pirimetamin4 foscamet e ketoconazolo;
7 alterazioni gastroenteriche, dose-dipendenti, si
I1 numero delle possibili reazioni awerse da antibiotico-terapia,
volendo includere anche gli'effetti
collaterali' e gli'effetti secondari', è assolutamente
enorme. Da un punto di vista'didattico' è però possibile
classificare il meccanismo d'insorgenza di tali
effetti che può essere diviso in diverse categorie:
i effetti per tossicità diretta, con caratteristiche ben
definite: relazione effetto-dose, riproducibilità e
prevedibilità;
ii effetti secondari dovuti alle proprietà farmacologiche
e metaboliche possedute da alcuni antinfettivi;
iii effetti dovuti ad azione selettiva degli antimicrobici
sulla flora batterica saprofitica orale, intestinale
e vaginale (dismicrobismo) e ad accidenti
riscontrano con numerosi antibiotici soprattutto
dopo somministrazione orale; tale evenienza si
,rerifica soprattutto con gli antibiotici che presentano
un assorbimento gastroenterico incompleto
(ampicillina, isoxazolil-penicillina, norfloxacina,
ecc), o con una importante eliminazione intestinale
(ciprofloxacina, miconazolo), o una eliminazione
biliare (cefoperazone, ceftriaxone).
Lintolleranza gastroenterica Può essere ridotta
con un aumento progressivo della posologia giornaliera,
o con il frazionamento della dose giornaliera,
oppure con somministrazione durante i
pasti, o con una formulazione galenica gastroresistente;
8 epatotossicità intrinseca che può essere riscontra-
legati a lisi batterica massiva o Per suPerinfezione
favorita dal dismicrobismo (Clostridium
dfficile);
iv reazioni immunologiche di tipo I, II, III, IV
secondo Ia classificazione di Coombs e Gell, con
le loro caratteristiche di imprevedibilità, indipendentemente
dalla dose;
ta con:
- tetracicline, rifampicina e rifabutina associate
ad altri farmaci che producono metaboliti tossici
di questi ultimi (paracetamolo, metil-dopa,
estrogeni, alotano, fenitoina, carbamazepina,
acido valproico) o ad altri farmaci potenzialmente
epatotossici: isoniazide, pirazinamide,

ketoconazolo, cotrimossazolo, griseofulvina,
pirimetamina, didanosina, zidovudina, ritonavir,
indinavir;
- macrolidi a L4 atomi, soprattutto in associazione
con gli estrogeni;
- isoniazlde da sóla o associata ad un altro farmaco
epatotossico, come ketocortazolo, niridazolo,
pérexilina, pirazinamide, alotano, flucitosina,
èflornitin a, albendazolo, ecc';
9 inibizione midollare reversibile con arresto della
maturazione cellulare. Tale evenienza si riscontra
con cloramfenicolo, tiamfenicolo, sulfamidi,
flucitosina;
10 leucopenie dose-dipendenti si riscontrano con le
beta-lattamine;
1,1- trombopenia dose-dipendent-e si riscontra con
alcune 6eta-lattamine: (penicillina G, carbossipenicilline,
latamoxef), con la rifampicina, la clindamicina,
alcuni chinoloni e fluorochinoloni;
L2 coagulopatie per alterazione delle piastrine dose-
e te-mpó-dipendente, con sindrome emorragica,
potto.o esiere determinate da alcune beta-latta-
^mine (penicillina G, carbossipenicillina);
f'u'nucRm0niNuunonui,",'..
33
ta la barriera di resistenza alla colonizzazione
microbica da parte di germi resistenti.o patogeni
(aminopenicilfine, ureidopenicilline, c-ef alosPorine'
àtitrauài"itta, cloramfenièolo, tetracicline)' Questo
rischio sarà, per contro, ridotto con gli antibiotici a
spettro ristreìto o che rispettano la flora anaerobia
,iormale, aminoglicosidi, penicilline antistafilococciche,
temocillina, monobattami, polimixina-colistina'
alcuni fluo-rochinoloni ad assorbimento gastroenterico
completo e con una eliminazíone biliare ed
intestinalà ridotta. Le manifestazioni cliniche delle
alterazioni della flora saprofita sono: colite postantibiotica;
colite acuta psèudomembranosa dovuta
alla selezion e dí Clostridium dfficile resistente/ secletore
di enterotossine (A e B)'
REAZIONI AWERSE
ED EFFETTI COLLATERALI
DA PARACETAMOLO (28-46)
L3 trombòsi venose Possono essere
Il paracetamolo (o acetaminofene) è un farmaco
apbartenente alla classe degli antinfiammatori non
favorite daila sie'roid.ei (FANS). Rispettoàd altre sostanze della
rifampicina;
stessa famiglia è scarsamente aggressivo verso Io
14 nefroiossicità si riscontra con aminogiicosidi, stomaco edé utilizzato principalmente come antipi-
polimixina-colistina, cefaloridine, tetracicline, retico ed antalgico, non possedendo proprietà antin-
iulfamidici con scarsa solubilità urinaria, v€Incofiammatorie significative'
micina, soprattutto associata ad un aminoglico- Un rischio corielato con il suo uíltzzo è rappresenside,
amfotericina B e gentamicina;
tato dalla sua Presenza in diversi medicinali, sia
15 ototossicità cocleo-vestibolare può insorgere come unica sostanza che in associazione, e ciò con-
con: cloramfenicolo; zalcitabina; eritromicina, duce spesso al sovradosaggio involontario' Dosi
azitromicina, claritromicina, metronidazolo, superióri a quattro grammi di sostanza al giorno
vancomicina, viomicina, capreomicina, tiaben- (riierito ad uir adulto del peso di 80 kg o pit)
9919
dazolo, eflornitina, chinina, praziquantel'
àà*ia"tutu pericolose pei la salute (epatotossicità)
1,6 tossicità cardiovascolare: cloramfenicolo, vanco- con effetti pótenzialmente fatali.
micina; penicillina G potassica, amfotericina B' Il paracetàmolo viene metabolízzato infatti dalie
Per ciò che èoncerne invèce gli effetti indesiderati cellule della zona 3 dell'area epatica, dove si trova a
per azione selettiva degli antinfettivi sulla flora concentrazioni elevate il citocromo P450, che tra-
iaorofita normale ftuccale, intestinale, vaginale), va sforma il paracetamolo in N-acetilbenzochinonimi-
se^gnalato come i risultati di questa azione di disturna, un comPosto molto reattivo e tossico, che colpibo"suila
flora saprofita siano rappresentati dalla sce sopratiutto le proteine epatiche' La tossicità
co\orizzazione di parte di germi divenuti resistenti, della N-acetilbenzochinonimina è strettamente cor-
commensali o provenienti dall'esterno (stafilococco, relata alla presenza sull'anello aromatico di due
Clostridium aiYicite, enterococchi, enterobatteri, doppi legarni: uno con l'N e l'altro con 1'O' Anche le
Pseudomonas, Aspergillus, lieviti) con il rischio di celiute d'elia zona 1 dell'area epatica, potrebbero
sovrainfezioni da pàrte di alcuni di essi nel corso coniugare il paracetamolo con glutatione e formare
del trattamento. Questo rischio dipende dallo spet- un ghitationé coniugato, facilmente eliminabile' ma'
tro antibatterico (largo o ristretto) dell'antibiotico e poióhé h concentraZione di glutatione neile celiule
'dellu
d.alla sua concentraàione nel tratto digestivo' Sarà zona 1 è bassa, agisce principalmente il cito-
quindi più alto con gii antiliotici non completl1"lcromo P450 delta zona3. La deplezione praticamentè
assoibiti per via órale (per esempio ampiciliina), te totale delle riserve epatiche di glutatione Provoca
con gli antibiotici aventi uno spettro antibatterico una grave epatopatia da stress ossidativo, non con-
largJ o molto largo, e quelli fortemente induttori trastibile a úvelò del singolo epatocita (Fig 7)'
deùe resistenze plàsmidiche o aventi una escezione Il paracetamolo, oltre ad essere substrato del citoed
una concentrìzione nella saliva o nelle feci, una ..à*o P450, può essele trasformato in un radicale
forte eliminazione biliare e con uno spettro che libero. Questa reazione è carattetizzata dal fatto che
distrugge la flora anaerobia normale che rappresen- il paracJtamolo perde una molecola di idrogeno, ed

i
I
l i
ii I l,,
'l
I .*FCRATORF.ITII
Figura 1 Biochimica del danno epatico da pdracetamolo
un elettrone, per cui si va a formare la N-acetilbenzosernichinotti*ittu.
Questo radicale libero' per
p"i"*ta-i"ne lipidìca induce un danno alle ceilule
della midollare renale.
órruttao si è di fronte ad un caso di potenziale epaàp"tl"
o di nefropatia da paracetamolo, o in tutti i
"àii ài awelenamènto, si ititzza come antidoto l'a-
"uiil"it*lttu. Essendo questo il miglior 'veicolo' di
cisteina, la sua sommi:ristrazione determina f innalzamento
progressivo delle scorte di
-giutatione
rta"tt" ll quaie si oppone a livello cellulare allo
stress ossidativo indotto da paracetamolo'
Il fenomeno di tossicità aPpena descritto è estremamente
comune. Uno studio clinico ha infatti recentemente
identificato nel sovradosaggio da paraceta-
Àoto, la principaie causa di insufficienza epatica
acuta negii USÀ. t a maggior-parte di questi sovrad.osasgi
erano non intenzionali'
Vtl iT"ptoUlema del paracetamolg riguarda
lol
esclusivamente fegatoè reni' Da qualche tempo questa
sostanza è siata messa in relazione con un
aumento del rischio di asma bronchiale' La spiegazior,e
risiederebbe nel fatto che il paracetamolo
di*iorir." le capacità antiossidanti anche dell'albero
respiratorio; siccome l'asma ha tra le sue concause
lo tttttt ossid,ativo il legame sembrerebbe plausibile'
La natura di questo legame è stata anche tecenternu"*
upptofdndita, .olì comu l'eventuale coinvoleimento
ài "ltt" sostanze usate come antidolorifici
3, u"""*uft"ente, di altre malattie respiratorie oltre
liasma. Questi gli scopi di uno studio cf9 ha recentemente
esaminato ii grande database di una delle
più vaste indagini .oidott" periodicamente negli
'Stuti
Utiti, Ié' National Health and Nutrition
liamination Suraey-I ricercatori hanno confrontato i
datí relativi al conlumo di tre antinfiammatori' oltre
al paracetamolo, aspirina e ibuprofene, con la prer"iru
di una diagnosi di bronchite cronica o di
asma. Inoltre, si è ànche valutato illivello della funzione
polmonare, valutata attraverso la misurazione
del volume espiratorio fotzato in un seconcto
$Évrj,cioe h qlantità d'aria che si riesce a "i!-e-te.
ì" t""ot""ao dicolpo i polmoni' Tanto più il FEV1 è
úurro, tanto minorè C ú f""'ionalità polmonare' Il
;il; risultato è che tra le malattie descritte e 1'a-
;;;;" e l'ibuprofene non vi sono legami statistici'
ii .o*p"^to, c'è un legame dose dipendente tra
;;;àt""lo
e bronchi-te cronica, vale a dire che
l'associazione cresce al crescere del consumo del
iutÀu.o, e la differenza è forte soPrattutto tra chi
"o" "" fa uso e chi ne fa uso tutti i giorni' La stessa
,eluziorre è stata rintracciata con l'asma e con la
ài*ir,,rriot " d.el FEVL. In pratica, il rischio di bron-
"ftitu .to"i.u sale del 20'/' nei consumatori più forti'
mentre il rischio di asma cresce dell6%'
Ln POTENZIALE RISPOSTA
TERAPEUTICA
Come aPpare evidente da questa trattazione' gran
;;; iói" reazioni awerse,riguardano di
.farmaci
utílizzo comune/ ritenuti ab6 astanza'sicuri" in
alcuni casi tipici di una semPre più diffusa automedicazione.
Trà questi antlbiotici -ed antinfiammatori
"ottot.o"o il 1oìo 'picco' di rÍtlizzazione nei mesi
autunnali ed invernali quando più comune è il
ii"otto a terapie per contrastare i 'disturbi inverna-
1i'. Tra qrl"rti ricbrdiamo le malattie da raffredda-
;;; ['e para-influenze), f influenza vera e propria
; tuiù i disturbi di natura bronco-polmonare' La
maegior parte di questi parte come disturbo ad
"ri8f?*i^'"irale unicamente contrastato da antiniiu**?oti'tipo
paracetamolo' Ma in alcuni casi
;J;;;"*o
Éotopli.u,ioni di natura batterica che'
owiamente, necessitano di trattamento antibiotico'
Questo discorso non vuole senza dubbio escludere
ii;E; impiego di antibiotici legato alle problemati-
"fr" i?'tf"tti"" ài natura urinario:ginecologica'. prati-
;;t" Pt"sente lungo tutto I'arco temporale dell'anno.
Lu .Utt" medica (di base o specialistica) e il farma-
.itt" i" genele ha ormai strutlurato al suo intemo la
consape"volezza della necessità di un trattamento
otoUióU.o (meglio simbiotico) successivo alla teraii"
".tiUi"tìca l"quando si possono verificare disturf,i
int"stittali che vanno àalla diarrea alla stipsi'
dalla colite al malassorbimento, con costante Presenza
d.i meteorismo: sen:rza scordare i gravissimi
,b.ni t"guti all'instaurarsi di una infezione intesti-
,,ut" au"Clostridium dfficite)' La controprova di
quanto sopra sta nell'auinento costante del mercato
dei probiotici, come farmaci o integ-ratori'
CoÀe però più volte sottolineato, l'antibiotico terapia
O dìffusàmente causa di reazioni awerse che si
inanifestano a livello dei parenchima epatico e renale.
E talvolta coinvolgono anche il tessuto cardiaco'
Sulla base di queste óonsiderazioni l'approccio tera-

L'NIEGRAT0RE |{ÌJWI0NALE,oo','oo,
peutico più corretto è quello di far seguire alla teraiiu
ut tiUiotica un trattamento che contrasti il
ààpul.,p"t"mento del1a flora residente e che al
i"*p. àtutto si opponga al rischio di epato- , neftoe
cardio-tossicità.
In considerazione poi del frequente impiego di
antinfiammatori con-potenzialità antalgiche ed antiniretiche,
che spesso Èi associa alla terapia antibiotiia,
il post+erapìa dovrebbe anche riguardare iI semore
óinacciató depauperamento delle scorte epati
it't" (t tu più generàlménte tessutali) di glutatione'
IJna nuova generazione di simbiotici: FGS*
Proprio in accordo con queste esigenze è stato
tu.""'tt"ttt"ttte sviluppato e brevettato un prodotto
simbiotico di nuovà generazione che si propone di
contrastare i danni, aicertati, accertabili e/o potenziali,
tipici della antibiotico terapia e. del trattamenio
con'antinfiammatori non steroidei impiegati
come antalgici ed antiPiretici'
Il prodotto"contiene infatti una miscela di 20 miliarai(fO
nel prodotto per l'infanzia) di fermenti lattici
(acìdophilis I-I722; casei LC-\I, rhamnosus BCP2lim.'rczgg)
e di bifidi @reve LMG-P17501, infantis
LMG-P17502. longum LMG-P17500) stabili a temperatura
ambiente e resistenti ai succhi gastrici e a
quelli enterici grazie alla tecnologia (Microcoat R)
impiegata (Fig2).
Otire àtta coi-rponente probiotica descritta' it qry;
àÀtto .ot ti.tt. lu fibra prebiotica nota come GOS
fguhttotigosaccaridi) (FîS inoltre una miscela di elementi (coniugati in modo
au euiu"titne la biodisponíbiiità orale) naturali
.o"fi"i*i di enzimi anti-oìsidativi, come la glutations-petossidasi,
Ia superossidodismutasi e la catalasi
i-ri, Su, Zn), presenti e metabolicamente attivi in
àedó epaticu dotu contrastano lo stress ossidativo
farmaco-indotto'
iiplàJott. contiene inoltre glutatione ridotto (Fig 4)'
ud'* dosaggio caPace di contrastare il depauperamento
che hÀ luogo in sede epatica in conseguenza
del trattamento con paracetamolo'
nfitt" la formulazione contiene licopene e leucocianidine.
Il licopene, carotenoide aciclico facilmente identificabiie'in
natura in quanto costituisce il pigmento
tor* tipi.o del pomódoro, ha una capacità antiossidante
Àolto elevata ed è stato recentemente impiesato
per prevenire e contrastare con successo la
iefrotossiàità da gentamicina' Il suo impiego riporta
a valori plasmalici normali la creatina e l'urea'
ur'*"tttuà dafla gentamicina' Al contrario eleva i
il;ili cellulari di"glutatione-perossidasi e catalasi
depauPerati dalla gentamicina'
iJ-fu"L.iunidiné, una miscela di derivati (dal
Ào.ornuro all'eptamero) catechinici ed
-epicatechinici
esterificati o meno con acido gallico' sono
ampiamente descritte in letteratura Per
ò, che rende il prodotto
u"n simbótico. Nel suo insieme questo simbiotico
rappresenta un valido presidio.per contrastare clinicamente,
come rrportato nella letteratura relativa ai
ceppi specifici impiegati se associati a GOS' il
aóà"pét^mento della flora residente e tutte 1e con-
,"àr"ttr" che tale depauperamento provoca (dismi-
"ro'birtr,i, malassorbiinento, diarrea, stipsi, meteorismo,
colite, candidosi, vaginiti batteriche, ecc)'
11 prodotto contiene inoltre il complesso vitaminico
B,'fru"ione coenzimatica di numerosi enzimi che
iientrano nei metabolismo di lipidi, glucidi e protidi
Ia Prevenf
igura 3 Fibra GOS: sîruttura e propneta
I salattoligosacctridi sono
I cà'tene di -galattosio, che
SDostano il pH intesdnale contrastardo I'eccessiva basicità de1 coion'
fónte di crescita di Patogeni
Costituisconoi]substratonutritiziofondamentaleperl'aumentodella
Èàii J"-"oiti"u-.opii*no colonica cou ridotta produzione di gas
tipicamente anche in
sede epatica.
Contiène inoltre la
frazíone vitaminica
nota come anti-ossidante
(A, C ed E) a
suo volta coinvolte
nel contrastare le
cascate ossidative sia
a livello cellulare che
tissutale (fegato e
reni incluso).
*FG5simbioticodinuovagenerazionesviluppatodaVellejaResearch
Sempre in relazione
allo itress ossidaiivo,
P h qru Extr dc t a (Pontenure, PC)
il prodotto contiene
Presentanoctratteristichebiochimichesimiliaglioligosaccaridideilatte
materno
(Pontenure, PC), prodotto da SIIT (Trezzano S'{{, MI) e commercializzato
da

36 f,'mrcRmonnf{uTRIZIONALE,''-,,,
zione e il trattamento del danno cardiaco indotto da
stress ossidativo tramite l'innalzamento della xantino-ossidasi
cardiaca. Tale efficacia trova anche le
sue ragioni farmacocinetiche in quanto, dopo somministíazione
orale, il prodotto mostra un evidente
tropismo verso le strntt t.e arteriose e il muscolo
caràiaco.
CONCLUSIONI
prendendo in consider azione solo principi attivi
iaratteúzzabi da un profilo di sisuezza elevatissi-
Ào, p,.,0 esseîe aliargato e partendo. da queilo che
sono"stati, e che sonó tuttora, i probiotici ed i simbiotici
quando impiegati nella post antibiotico terapia,
può andare ld abbracciare altri ambiti Propo-
'rletdtsi di antagonizzarc altre forme di danno far-
maco-indotte.
BIBTIOGRAFIA
Lr seguito a terapia antibiotica è consuetudine del
medièo e del farmacista occuparsi delle conseguenze
negative che tale trattamento ha normalmente in
area iírtestinale: il depauperamento della flora residente.
In realtà la terapia antibiotica, molto trequel:
temente, può essere càusa di danni ai parenchimi di
orsani importanti per le funzioni metaboliche (e
no?r) svolté: fegato, ieni e muscolo cardiaco' I medici
e i farmacisÉi sembrano Poco coinvolti a contrastare
tali potenziali conseguenze, probabilmente
anche u "àrrtu di mancanza di prodotti studiati e
sviluppati Per questa precisa applicazione'
FrequénteÀentè h terapia antibi.otic.l è concomitante
a-quella con i comuni FANS (molto sPesso Paracetamolo).
In ogni caso, anche considerato singolarmente,
il consùmo (anche in automedicazione) di
FANS e, in particolare, di paracetamolo è molto elevato.
FANS e paracetamolo provocano frequentemente
epatopa-tie e nefropatie anche gravi' Anche in
ouesto iaso lu classe medica e il farmacista non
sembrano stimolati e/o capací di suggerire'antaggnisti'
al rischio da paracetàmolo. Per esempio-la Nacetilcisteina,
farmàco da automedicazione ed intesratore
alimentare (quindi estremamente disponibiiu
nell'armamentarió del medico e del farmacista),
pur essendone nota la grande proprietà nel ridurre
it duorro epatico (in quanto apportatore di cisteina e
quindi di giutatione), gli operatori sanitari non lo
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finalità preventive per quei soggetti
che con grande frequienza impiegano paracetamolo'
Un nuo'io simbiotiio complesso è stato quindi sviluppato,
tenendo in considerazione quanto fin qui
détio, proprio Per Prevenire il depauperamento
defla flàra residèntefper contrastare la tossicità tessutale
degli antibiotici e l'epatotossicità del paracetamolo.
Questo prodotto apre quindi la strada ad una nuova
i"."r"rìottu di prbdotti ftnalizzati a contrastare le
ieazioni urrrr"rsé da farmaci' Ad oggi un approccio
in tale senso era solo tipico dei centri antiveleni che
sfruttavano conoscenie scientífiche assodate per
formulare antidoti (per esempio N-acetilcisteina
nell'intossicazione da paracetamolo), oPpure era
evidenziabile nel ricorsó ai probiotici somministrati
per rid,urre i danni alla flora residente legati all'impiego
'Og[l di un antibiotico.
questo approccio, modulando i dosaggi e
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