Correlazione tra sindrome delle apnee notturne e infezione da Covid-19
Dall’Ospedale Pederzoli di Peschiera del Garda uno studio che fa luce sull’influenza che hanno le apnee notturne sulla sintomatologia da SARS-CoV-2
Dall’Ospedale Pederzoli di Peschiera del Garda uno studio che fa luce sull’influenza
che hanno le apnee notturne sulla sintomatologia da SARS-CoV-2
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Correlazione tra sindrome delle apnee notturne
e infezione da Covid-19
Dall’Ospedale Pederzoli di Peschiera del Garda uno studio che fa luce sull’influenza
che hanno le apnee notturne sulla sintomatologia da SARS-CoV-2
Abstract
Il fine di questo lavoro consiste nel studiare la funzionalità
respiratoria durante il sonno nei pazienti Covid
positivi, al fine di valutare la presenza della sindrome
delle apnee notturne come fattore di rischio che predispone
all’infezione da Covid-19.
Gli studi mostrano che le comorbidità nei pazienti
Covid sono obesità, ipertensione, diabete e disturbi
cardiovascolari. (6) Le stesse comorbidità sono presenti
nelle persone che soffrono di sindrome delle
apnee notturne. (9) Le apnee nel sonno causano
una frammentazione del sonno ed una produzione
di citochine (IL-6,IL-17 and TNFa); conseguentemente
rappresenta una condizione pro-infiammatoria. (1)
La ragione consiste nel russamento: la vibrazione
delle pareti molli causa un’infiammazione delle alte
vie respiratorie e con il tempo, aumentando l’infiammazione,
aumentano gli eventi respiratori.
Sono stati studiati 32 pazienti ospedalizzati Covid
positivi, al tempo T0 e al tempo T1 , attraverso il monitoraggio
cardiorespiratorio notturno, considerando
alcuni parametri fisiologici quali il flusso nasale, i mo-
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In aggiunta, 55 pazienti Osas noti non in trattamento
sono stati paragonati alla popolazione generale in
Veneto durante Febbraio 2021 relativamente all’infezione
da Covid. 9 su 55 pazienti Osas noti sviluppò
il Covid: il 16%.
Paragonando questi dati con tutta la popolazione del
Veneto, si è trovato che il 7% ha contratto l’infezione
da Covid-19. Queste percentuali sono significativamente
differenti.
In considerazione di ciò, l’Osas potrebbe essere un
fattore di rischio per l’infezione da Covid-19.
INTRODUZIONE
L’apnea ostruttiva del sonno (OSA) è un disturbo
respiratorio caratterizzato dalla riduzione del calibro
delle vie aeree superiori durante il sonno, russamento
abituale e persistente, ogni notte da almeno sei
mesi ed episodi ripetitivi di cessazione della respirazione
notturna, parziale o totale, dovuti al collasso
delle vie aeree superiori; ogni pausa può durare da
pochi secondi a pochi minuti e si verificano molte
volte durante la notte. Gli eventi di ipopnee e apnee
determinano una riduzione del livello di ossigeno nel
sangue, condizione chiamata ipossiemia. (2) (10)
L’Osa provoca malattie cerebrali, metaboliche e cardiovascolari
e alcune conseguenze fisiopatologiche
quali sforzo respiratorio e aumento della pressione
negativa endotoracica, attivazione vegetativa simpatica,
microrisveglio del sonno, ipossiemia intermittente,
processi infiammatori (8); produce un’immunoregolazione
alterata e instabilità respiratoria
durante il sonno. (3) Da qui nasce l’idea di questo
studio. Poiché la sindrome delle apnee notturne provimenti
toraco-addominali, la posizione, il russamento,
la frequenza cardiaca e il livello di ossigeno nel
sangue. Lo strumento utilizzato per lo studio è il poligrafo
Nox T3. Gli studi sono stati valutati con l’analisi
manuale in accordo con le linee guida internazionali,
con differenziazione della natura degli eventi non
solo apnoici ma anche ipoapnoici.
Sette pazienti non avevano comorbidità, 25 di loro
presentavano comorbidità come disturbi cardiovascolari,
diabete, patologie respiratorie, ostruzione
delle alte vie aeree. 27 pazienti erano in sovrappeso
oppure obesi. I risultati del monitoraggio cardiorespiratorio
notturno al tempo T0 mostrano che 4 pazienti
sono negativi, 15 pazienti hanno una Osas lieve,
5 pazienti hanno una Osas moderata e 8 pazienti
hanno Osas severa.
Tra i pazienti negativi, tre presentano patologie cardiovascolari.
Il monitoraggio cardiorespiratorio notturno è stato
ripetuto al tempo T1 su 29 pazienti (2 pazienti sono
deceduti, 1 paziente era assente). 1 paziente è negativo,
15 pazienti hanno Osas lieve, 7 pazienti hanno
Osas moderata, 6 pazienti hanno Osas severa.
Riassumendo, l’ 87% dei pazienti ospedalizzati Covid
positivi ha Osas a T0 e il 93% dei pazienti ospedalizzati
Covid positivi presenta Osas a T1.
Tutte le variabili studiate come BMI, età, tempo supino,
tempo di sonno, saturazione d’ossigeno, frequenza
respiratoria, comorbidità, non erano statisticamente
significative. Non è stata trovata nessuna
correlazione tra le variabili studiate e l’evoluzione della
sindrome delle apnee notturne all’interno dell’infezione
da Covid-19.
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voca un’infiammazione delle vie aeree superiori, (4)
(5) ci si chiede se i pazienti affetti da questa patologia
possano contrarre più facilmente l’infezione da
Covid, se ci sono variabili che possono influenzare
l’indice di Apnea/Ipopnea (AHI) al tempo T1 e se la
presenza delle comorbilità influenzano l’andamento
dell’Osas.
MATERIALI E METODI
In primo luogo, sono stati considerati 32 pazienti
Covid positivi ospedalizzati e il loro sonno è stato
studiato al tempo T0 e T1 (misure ripetute dello studio
longitudinale). Lo studio del sonno è valutato
mediante monitoraggio cardiorespiratorio notturno
effettuato nel corso di una notte. E’ stato utilizzato il
poligrafo Nox t3 dotato di cintura toracica e addominale,
sensore di posizione, russamento derivato dal
segnale audio, pletismografia, saturazione notturna
e frequenza cardiaca. Considerando le linee guida
durante la pandemia di Covid, la cannula nasale per
il rilevamento del flusso d’aria non è stata utilizzata.
L’analisi del flusso è stata eseguita dal parametro
Xflow consentito dall’uso di bande pletismografiche.
Le bande pletismografiche sono state utilizzate per
registrare i movimenti addominali toracici, i cui vantaggi
sono elencati di seguito:
• permettono di misurare la variazione dei volumi al
di sotto delle bande;
• in qualsiasi posizione del corpo possono misurare
la parte del torace e dell’addome che si muove;
• il segnale ottenuto è molto simile a quello del termistore
e riproduce inspirazione ed espirazione.
Gli studi sono stati valutati con analisi manuale se-
condo le linee guida internazionali, con differenziazione
della natura degli eventi non solo apnoici ma
anche ipoapnoici. I pazienti esaminati erano pazienti
casuali con uno stato clinico lieve all’ingresso: significa
che avevano al massimo 1 litro di ossigeno.
Pertanto, non sono stati considerati solo i pazienti
con caratteristiche cliniche che presuppongono un
sospetto di malattia. È stato compilato un database
considerando varie variabili: età, morte, sesso, BMI
al tempo T0 e tempo T1, frequenza respiratoria durante
il sonno al tempo T0 e T1, saturazione media
al tempo T0 e T1, livello Osas al tempo T0 e T1, AHI
al tempo T0 e T1 Tempo T0 e T1. Si ricorda che l’AHI
è l’indice di apnea e ipoapnea/ora di sonno. Il livello
di Osas dovrebbe essere determinato solo considerando
gli eventi ostruttivi. Abbiamo 3 livelli di Osas:
se l’AHI è compreso tra 5 -14 abbiamo Osas lieve, tra
15 e 29 Osas moderata, > 30 Osas grave. Sono state
considerate alcune variabili: il tempo di posizione
supina al tempo T0 e al tempo T1 e quattro tipi di comorbidità.
La comorbilità 1 rappresenta le ostruzioni
delle vie aeree superiori come la deviazione del setto
nasale, l’ipertrofia dei turbinati, l’ipertrofia tonsillare.
La comorbilità 2 rappresenta malattie cardiovascolari
come ipertensione, fibrillazione atriale, cardiopatia
ipertensiva. La comorbilità 3 rappresenta il diabete.
La comorbilità 4 rappresenta malattie respiratorie
come asma, BPCO, enfisema.
In aggiunta sono stati considerati 55 pazienti Osas
non in trattamento e sono stati paragonati con la
popolazione generale del Veneto durante il mese di
Febbraio 2021 in relazione alla positività all’infezione
da Covid-19.
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Tab. 1: correlazione lineare tra AHI T0-AHI T1
Analisi statistica Il test T di Student, il test U di
Mann-Whitney e il test Chi Square sono stati utilizzati
rispettivamente per le variabili normali, ordinali e
nominali. Il test T accoppiato è stato utilizzato per le
misure ripetute. La correlazione tra le variabili è stata
testata utilizzando il modello di regressione lineare
semplice e multivariato. Il modello di regressione logistica
è stato applicato per trovare i veri predittori
indipendenti per lo sviluppo di un’OSA severa, con-
siderando come variabile dipendente l’OSA.
RISULTATI
I risultati dello studio, riferiti ai pazienti Covid ricoverati,
mostrano che l’87% dei pazienti Covid ricoverati
ha Osas a T0 e il 93% dei pazienti Covid ricoverati ha
Osas a T1.
Facendo riferimento alla correlazione lineare (Tab. 1,
a sinistra), la relazione tra il livello di Osas al tempo T0
e il livello di Osas al tempo T1 è abbastanza lineare
nel primo periodo per il livello di Osas lieve-moderato.
Per il livello Osas grave la previsione non funziona
più. Il fatto interessante è che la linea si comporta
indipendentemente dalle variabili considerate.
Poiché AHI al tempo T1 determina la classificazione
dei pazienti, potremmo chiederci quali sono le variabili
correlate con AHI al tempo T1 (Tab 2, qui sotto).
Da un punto di vista della correlazione lineare,
ne risultano due: la saturazione di ossigeno e AHI.
Migliore è la situazione all’inizio in termini di saturazione
di ossigeno e livello di Osas, migliore è la
situazione al tempo T1. Ci sono situazioni estreme in
cui la linearità non è affatto preservata (Tab. 3-4-5).
Correlation (DB longitudinale) Marked correlations are significant
at p<,0500 N=29 (casewise deletion of missing data)
Variabile Età BMI T0 FR s T0 SAT M T0 AHI T0
t SUPINO
T0
AHI T1 ,2274 ,2470 ,2849 -,5274 ,6493 -,2173
p=,236 p=,196 p=,134 p=,003 p=,000 p=,257
Tab. 2: Correlazione DB longitudinale
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Tab 3: Correlazione lineare tra AHI a t1 e saturazione d’ossigeno a T0
Il confronto con la popolazione generale in Veneto
durante febbraio 2020 mostra che il 7% della popolazione
generale aveva il Covid contro il 16% della
popolazione Osas.
DISCUSSIONE
Studio Misure ripetute
È stata considerata una popolazione di soggetti Covid
ricoverati e sono stati valutati i diversi gradi di
Osas presenti. Abbiamo osservato cosa succede al
tempo T0 e al tempo T1 per vedere se le variabili
Tab. 4: dati popolazione generale Veneto a Febbraio ‘21
Tab. 5: pz osas non trattati febbraio 2021
considerate variano nel tempo: cambiano solo la frequenza
respiratoria nel sonno e la percentuale del
tempo in posizione supina. È strano notare che né
la saturazione né l’AHI cambiano nel tempo. Motivo
dovuto al fatto che, in media, queste due variabili
sono rimaste le stesse ma a seconda del gruppo
considerato, qualcuno è andato meglio qualcuno
peggio. La tabella relativa alla variazione della gravità
dell’Osa tra T0 e T1 mostra che i 4 pazienti normali
a T0 avevano tutti Osas lieve a T1. I 13 pazienti che
erano lievi a T0, tre a T1 sono diventati medi, 8 sono
rimasti lievi, uno è migliorato, uno è peggiorato. Di
quelli che avevano Osas medio a T0, che erano 5,
uno rimane lo stesso, uno peggiora e 3 diventa lieve.
Dei 7 gravi a T0, 3 migliorano e 4 rimangono invariati.
La cosa interessante da vedere è se ci sono valori
predittivi nel trend. Misuriamo il grado di gravità di
Osas in virtù di AHI, quindi poiché AHI a T1 determina
la classificazione dei pazienti, potremmo chiederci
quali sono le variabili correlate con AHI al tempo
T1 (età, frequenza respiratoria, BMI, supino t, AHI) .
Da un punto di vista della correlazione lineare, due
sono correlati: saturazione di ossigeno e AHI. Mag-
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do Youden, il cut-off dell’AHI a T0 identificato come
18,75. Considerando il cut-off calcolato, è stata creata
una tabella 2x2 per la corretta allocazione dei casi.
La sensibilità e la specificità erano buone (circa 80%)
e l’OR era 23 (questo significa che un paziente con
AHI T0 maggiore di 18,75 ha 23 volte la probabilità
di un’OSA grave a T1, rispetto a un paziente con AHI
a T0 inferiore a 18,75) con ampi limiti di confidenza a
causa della dimensione del campione relativamente
piccola. Tuttavia AHI a T0 è un vero fattore di rischio
perché entrambi i limiti sinistro e destro sono superiori
al valore 1 che differenzia i fattori di rischio dai
fattori predittivi.
Si sono verificati cinque casi di previsione errata.
Per quanto riguarda la tabella delle previsioni errate;
quelli che dovrebbero avere Osa severo ma non ce
l’hanno. C’è una certa capacità di previsione ma c’è
incertezza perché accade un po’ di tutto. Cosa collega
AHI T1 a tutto il resto? Il BMI non è associato.
Non può esserci correlazione senza un’associazione
significativa. Le variazioni del BMI e della percentuale
del tempo supino sono giustificate per il singolo
paziente ma non nel gruppo. L’andamento dell’Osas
nel tempo non è influenzato da alcuna variabile.
Questo database cerca di rispondere alla domanda
di quale sia l’andamento dell’Osa nel tempo. È un
tentativo di prevedere l’andamento dell’Osas in un
gruppo di pazienti ricoverati per Covid. È importante
sottolineare che i casi di Osas gravi non sono molti
quindi la stima è imprecisa. Esiste quindi una certa
capacità predittiva ma molti casi sono fuori dalla linea
di correlazione perché l’andamento dell’AHI non
può essere spiegato da altri fattori presenti contemgiore
è la saturazione, minore sarà AHI: all’aumentare
della saturazione AHI diminuisce. Infatti, l’indice
di correlazione è inverso. Nel grafico di correlazione
monovariata è stato messo AHI T0 in x e AHI T1 in y.
I punti intorno alla linea retta ci stanno abbastanza
fino a AHI T0 a 30.
Più si va avanti, cioè peggiore è la situazione iniziale,
più accade tutto il contrario di tutto: in questi casi la
retta non funziona più, c’è qualcosa di strano che
cambia. Per quanto riguarda la relazione inversa tra
saturazione di ossigeno all’istante T0 e AHI all’istante
T1: più la saturazione aumenta, più AHI si riduce,
ma ci sono situazioni estreme in cui la linearità non
è affatto preservata. Prevedere qualcosa in termini di
gravità dell’OSA (sarà lieve, moderata) è impossibile
perché i casi sono ridotti. Quindi l’idea è stata quella
di prevedere se ci sarà una Osas grave, perché si
distingue da tutto il resto. Quindi, si è presa come
dicotomizzazione Osas grave a T1 o Osas non grave
a T1. Di conseguenza, tutti quelli gravi furono messi
in una categoria e gli altri in un’altra categoria. In
questo modo si vede che a T0 c’erano 7 gravi e a
T1 quelli gravi erano 6: c’è concordanza. Di quei 7
severi, 4 ci sono rimasti e 3 sono non gravi, viceversa
di quelli che a T1 erano gravi 4 c’erano già
prima e 2 sono nuovi. La regressione logistica multivariata
ha mostrato che solo AHI a T0 era un fattore
predittivo indipendente. Quindi abbiamo calcolato la
curva roc: l’AUC (area sotto la curva) era 0,81 con
limiti di confidenza da 0,6 a 1: questo ci dice che
0,81 sarebbe una discreta capacità predittiva ma è
molto variabile perché abbiamo una dimensione del
campione relativamente piccola. Utilizzando il meto-
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spiegato da nessuna delle variabili considerate.
In aggiunta, i dati mostrano che il 16% dei pazienti
Osas non trattati ha sviluppato l’infezione da Covid.
È interessante chiedersi se la percentuale di pazienti
Osas che hanno assunto il Covid sia compatibile con
la distribuzione della popolazione generale. Quindi,
Osas è un fattore di rischio? In Veneto i malati di Covid
sono stati 426 su 5584: il 7% della popolazione
contro il 16% dei malati di Osas nel mese di febbraio
2021.
CONCLUSIONI
Le variabili osservate nello studio longitudinale come
età, BMI, tempo supino, ore di sonno, saturazione
di ossigeno, frequenza respiratoria e comorbilità al
tempo T0 e T1 non erano statisticamente significative
riferendosi all’evoluzione dell’Osa nell’infezione da
Covid. Le comorbilità non influenzano l’andamento
dell’Osas. Le percentuali tra infezione da Covid nella
popolazione veneta e infezione da Covid nei pazienti
Osas non trattati sono significativamente differenti.
È importante sottolineare che la bassa numerosità
campionaria è il limite di questo studio. Tale limite
è causato dal fatto che i pazienti Osas non trattati
nel laboratorio del sonno sono pochissimi. Tuttavia,
questi dati suggeriscono qualcosa e i dati raccolti
dall’Ospedale Pederzoli sulla popolazione generale
del Veneto che ha sviluppato l’infezione da Covid
nel Febbraio 2021 mostrano che erano il 7% contro
il 16% della popolazione Osas non trattata. Tutta la
raccolta dei dati sui pazienti Osas è contemporanea
alla raccolta dei dati della popolazione generale del
Veneto. La sindrome delle apnee notturne è un fatporaneamente.
Non erano significativamente correlati
nell’analisi multivariata poiché la dimensione del
campione non è sufficiente. Il vero motore è AHI perché
è su questo che si basa la definizione dei livelli
Osas. Sono stati fatti dei tentativi per mettere in relazione
i miglioramenti con i peggioramenti. Ma una
persona che va da lieve a grave è diversa da un’altra
che va da lieve a moderata, quindi da grave a lieve
e da grave a moderato. Quindi anche facendo una
serie di migliorie sulla stessa categoria peggiorata/
migliorata, i dati sono troppo contrastanti, è impossibile
prevedere qualcosa vista l’enorme discrepanza
nel concetto di migliorato/peggiorato stesso.
Un’altra cosa da tenere a mente è che qui siamo in
una previsione un po’ strana perché diciamo previsione
di avere Osas grave rispetto a Osas non grave:
dobbiamo vedere le variabili ad essi correlate: AHI
è correlato perché la definizione di Osas si basa su
questo. Quindi abbiamo dovuto vedere le variabili
relative ad AHI a T1. La curva roc è stata utilizzata
per trovare il cut-off. È stato identificato e vi è una
capacità e specificità discriminatoria. Sicuramente
AHI è un fattore di rischio ma abbiamo tanta variabilità
quindi abbiamo una limitazione nell’accuratezza
della valutazione del valore di Or e questo si riflette
nella tabella delle previsioni in cui tutto sommato i
pazienti avevano una pari età media, avevano molte
cose identiche, al massimo una comorbidità presente.
In sintesi, le variabili non incidono sull’andamento;
rimane un’ampia quota di imponderabilità. Non
c’è nulla che sistematicamente (secondo le statistiche)
possa spiegare gli errori. È successo qualcosa
che ha cambiato il corso, ma questo qualcosa non è
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tore di rischio per l’infezione da Covid. La maggior
parte dei dati in letteratura parla di Osas come fattore
prognostico negativo in termini di ospedalizzazione
dei pazienti Covid, alcuni di loro parlano di Osas
come fattore di rischio per Covid. Nessuno di loro
riferisce come è stata fatta la diagnosi di Osas, nè
la valutazione dello studio del sonno e se i pazienti
Osas ricoverati per Covid erano o meno in trattamento
e qual è la compliance alla terapia; perché c’è una
grande differenza tra un paziente Osas trattato e un
paziente Osas trattato con una bassa compliance;
quest’ultimo è come un paziente Osas non trattato!
I punti di forza di questo studio sono:
• Appropriatezza del poligrafo utilizzato per lo studio
del sonno
• Analisi corretta dello studio del sonno (scoring manuale)
I limiti si riferiscono ad un periodo di valutazione limitato
tra T0 e T1, una difficoltà in una maggiore raccolta
dei dati dovuto al periodo pandemico, una bassa
numerosità campionaria, una scarsa conoscenza
della durata delle conseguenze del Covid e il fatto
che i pazienti Osas non trattati erano pochi (se un
numero maggiore di pazienti Osas avesse rifiutato il
trattamento avremmo avuto un confronto più attendibile
con il gruppo dei pazienti in terapia).
Francesca Francese
Giuliana Conte
Mario Ermani
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Autori
Francesca Francese gestisce l’Ambulatorio del Sonno presso l’Ospedale Pederzoli di Peschiera del Garda.
Si occupa della diagnosi e del trattamento della sindrome delle apnee notturne seguendo il paziente affetto
da Osas in tutto il suo percorso. Collabora con la Direzione Sanitaria e il Centro Unico Prenotazioni per la
gestione delle agende al fine di offrire il percorso di cura più adeguato e con le dovute tempistiche.
Giuliana Conte insegna Inglese Scientifico e Linguistica presso l’Università degli Studi di Padova. E’ specializzata
in linguaggi tecnico scientifici e teoria della traduzione scientifica. Collabora anche con le Aziende
Sanitarie Locali dove insegna Inglese per l’area medica. Ha al suo attivo diverse pubblicazioni relative all’analisi
e stesura di testi scientifici in lingua.
Mario Ermani è ricercatore nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Padova. Insegna Neurofisiopatologia
e Statistica nello stesso Dipartimento. Svolge attività di analisi statistica su dati clinici e sperimentali,
relativi a vari argomenti, come l’epilessia, lo stroke, le malattie degenerative, i tumori cerebrali, l’analisi
di sorgente dell’attività corticale, la connettività cerebrale. E’ autore/coautore di 241 pubblicazioni.
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