Masto voorlichting pat maart 2013 - Mastocytose
Masto voorlichting pat maart 2013 - Mastocytose
Masto voorlichting pat maart 2013 - Mastocytose
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Systemische <strong>Masto</strong>cytose<br />
Universitair Medisch Centrum<br />
Groningen<br />
<strong>Masto</strong>cytose Groep<br />
Hanneke C. Kluin-Nelemans<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Wie zijn en wat doet de mastocytose groep<br />
UMCG Groningen?<br />
Ervaring sinds 1980, nationaal referentiecentrum voor <strong>pat</strong>ienten en<br />
voor testen (weefsel, urine, bloed, beenmerg)<br />
Patiënten per 1-1-2011:<br />
– UP alleen circa 30<br />
– Indolente vorm >250<br />
– Agressieve varianten circa 30-35<br />
– Jaarlijks worden circa 30 nieuwe <strong>pat</strong>iënten verwezen<br />
Multidisciplinaire polikliniek: 1 – 2 x per maand (2 allergologen, 2<br />
internisten, 2 hematologen, 1 dermatoloog)<br />
Afdeling Allergie: verwijzingen voor desensitizatie insecten allergie<br />
Hematologie: verwijzingen voor trials geschikt voor agressieve<br />
mastocytose<br />
Laboratorium en Pathologie: verwijzingen van urine voor histamine<br />
metabolieten, c-KIT analyse, flow cytometrie, BM tweede<br />
meningen (herbeoordelingen) opinions<br />
Research: veel studenten; >50 publicaties
Systemische <strong>Masto</strong>cytose<br />
• Diagnose<br />
• Classificatie<br />
• Therapie<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Een karakteristieke <strong>pat</strong>iënt (1)<br />
• 45-jarige vrouw komt in shock op de<br />
eerstehulp na een bijensteek<br />
• Sinds >15 jaar pigmentvlekjes op de huid,<br />
welke jeuken, rood worden en zwellen na<br />
wrijven of douchen<br />
• Dagelijks “opvliegers”, zonder duidelijke<br />
reden (is nog niet in de overgang)<br />
• Aanvallen van diarree met veel krampen<br />
• Lab: serum tryptase 45 g/l (Normaal
Een andere karakteristieke <strong>pat</strong>iënt (2)<br />
• 35-jarige man komt met een wervelfractuur<br />
na een ‘onschuldige’ valpartij<br />
• Bij verder onderzoek is er ernstige<br />
botontkalking, onbegrepen<br />
• Sinds veel jaren gepigmenteerde vlekjes op<br />
de huid waar hij geen last van heeft<br />
• Geen andere klachten<br />
• Lab: serum tryptase 65 g/l (Normaal
Een derde <strong>pat</strong>iënt<br />
• 55-jarige man komt met bloedarmoede, tekort<br />
aan witte bloedcellen en bloedplaatjes,<br />
gewichtsverlies, nachtzweten<br />
• Bij lichamelijk onderzoek: sterk vergrote lever<br />
en milt, vocht in de buik (ascites)<br />
• Lab: Hb 4.6 (N >8.5 mmol/l), witte cellen 3.2<br />
(4-10 x 10 9 /l), trombocyten 80 (150-350 x<br />
10 9 /l)<br />
• Serum tryptase 560 g/l (N
Systemische mastocytose<br />
• Een zeldzame aandoening met een<br />
toename van abnormale mestcellen<br />
• De abnormale mestcellen kunnen<br />
aangetroffen worden in de huid, het<br />
beenmerg, het maag/darmstelsel, de<br />
milt, de lever, de lymfklieren, en de<br />
botten<br />
Geen een <strong>pat</strong>iënt met<br />
mastocytose is hetzelfde!<br />
<strong>Masto</strong>cytose
<strong>Masto</strong>cytose: toename van afwijkende<br />
mestcellen in huid, beenmerg, darmstelsel,<br />
milt, lever of botten<br />
Dit kan resulteren in de volgende<br />
problemen<br />
Plaatselijke of algemene<br />
symptomen door uitscheiding<br />
van mestcelfactoren<br />
Toename van mestcellen in<br />
beenmerg en andere weefsels
M<br />
m<br />
m<br />
m<br />
m<br />
(Systemische) mastocytose<br />
Hoe stellen we de diagnose?<br />
• Weefselbiopt met toename aan abnormale<br />
mestcellen, bij voorkeur in groepen gelegen<br />
• Abnormaal<br />
– abnormaal uiterlijk (ovaal, minder korrels)<br />
– Abnormaal immunofenotype (co-expressie<br />
van CD2 en/of CD25 met CD117<br />
– De aanwezigheid van de KIT mutatie<br />
(meestal D816V)<br />
• Verhoogd serum tryptase<br />
1 Major en 1 minor of 3 minor criteria vereist
World Health Organization Classification of Tumours<br />
WHO<br />
classificatie<br />
van<br />
<strong>Masto</strong>cytose
<strong>Masto</strong>cytose<br />
WHO-classificatie<br />
• Huid mastocytose: urticaria pigmentosa<br />
• Indolente systemische mastocytose,<br />
subgroep sluimerende SM<br />
*<br />
• mastocytose in combinatie met een andere<br />
hematologische ziekte<br />
* • Agressieve systemische mastocytose<br />
* • Mestcel leukemie<br />
* • Mestcel sarcoom<br />
* : zeer zeldzaam<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Systemische <strong>Masto</strong>cytose<br />
Indolente vorm (meeste <strong>pat</strong>iënten)<br />
• Aanvallen met rood worden, jeuk, krampen,<br />
hartkloppingen, diarree, overgeven<br />
• Zeer ernstige aanvallen die in shock/collaps<br />
kunnen eindigen<br />
• Moeheid<br />
• Huidproblemen: pigmentaties, jeuk, rood, zwelling<br />
• Onbegrepen botontkalking (osteoporose)<br />
• Aanvallen kunnen in gang gezet worden door:<br />
– Stress<br />
– Insectensteken<br />
– Geneesmiddelen (opiaten; NSAID’s, contrast middelen,<br />
middelen nodig bij narcose)
Systemische <strong>Masto</strong>cytose<br />
Agressieve vorm (zeer zeldzaam)<br />
• Te kort aan bloedcellen t.g.v uitgebreide<br />
beenmerginfiltratie door de mestcellen<br />
• Lever- en miltvergroting met niet goed<br />
werkende levercellen<br />
• Ascites (vochtophoping in de buikholte)<br />
• Voedselopnameproblemen, gewichtsverlies<br />
• Bothaarden, botontkalking, spontane<br />
botbreuken<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Onderzoeken om de<br />
diagnose te stellen<br />
• Weefselonderzoek, waaronder altijd<br />
een beenmergbiopt<br />
• Bij BM onderzoek: flowcytometrie en<br />
KIT mutatie analyse<br />
• Serum tryptase<br />
• Screening op osteoporose<br />
• CT Scan of echo bovenbuik (milt/ lever/<br />
lymfklieren)<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Normale en afwijkende mestcellen<br />
normaal<br />
afwijkend: minder<br />
korrels en spoelvormig<br />
celkern<br />
mestcelkorrels<br />
Bot<br />
Beenmerg<br />
holte<br />
Beenmergbiopt met grote haard van<br />
mestcellen (bruin aangekleurd met<br />
tryptasekleuring)
Urticaria pigmentosa:<br />
Bruine pigmentaties, doen een beetje aan<br />
sproeten denken<br />
Teken van Darier: na<br />
wrijven ontstaat zwelling
De rol van de kit receptor<br />
kit receptor<br />
Mestcelgroeifactor<br />
Celmembraan<br />
Groei en activatie van<br />
mestcellen
De mastocytose-mestcel heeft een<br />
afwijkende kit receptor<br />
Normale mestcel<br />
Mestcelgroei en -activatie<br />
kit receptor<br />
normaal afwijkend<br />
<strong>Masto</strong>cytose-mestcel<br />
Toegenomen (ongecontroleerde)<br />
groei en activatie
Therapie van mastocytose<br />
1. Vermijd luxerende momenten, welke vrijkomen van<br />
mestcelstoffen mogelijk maken:<br />
• Opiaten, alcohol, röntgen contrast, aspirine/NSAIDs<br />
• Stress, huidirritatie (als urticaria pigmentosa),<br />
blootstellen aan de warmte<br />
• Dieet: geen enkel wetenschappeljk bewijs, dus niet<br />
nodig<br />
2. Histamine (H1 and H2) blokkers, disodium-cromoglycaat<br />
(oraal Nalcrom ® )<br />
3. Insectenbeten (optioneel Epi-pen), evt desensitisatie<br />
4. Osteoporose meten, vervolgen, profylaxe<br />
5. Mestcel-dodende therapie
Celdodende therapie voor<br />
agressieve vormen van mastocytose<br />
Drie groepen geneesmiddelen:<br />
1. Interferon-alfa (plus prednison)<br />
2. Cladribine (chemotherapie)<br />
3. Kit-receptor blokkers:<br />
• Imatinib (Glivec) – weinig succesvol<br />
• Midostaurin – meerdere studies<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Midostaurin:<br />
Blokkeert de abnormale C-Kit receptor<br />
Groeifactor voor<br />
mestcellen<br />
Gemuteerde<br />
C-kit receptor<br />
Midostaurin<br />
Toegenomen groei en cel-activatie<br />
Blokt activatie<br />
van de receptor
Intensieve therapie voor mastocytose<br />
Balans tussen de ernst van de ziekte en<br />
de ernst van de bijwerkingen erg<br />
belangrijk
“Phase II single arm open pilot study to<br />
demonstrate the efficacy of midostaurin in<br />
mast cell reduction in <strong>pat</strong>ients with aggressive<br />
systemic mastocytose”<br />
Wereldwijde studie, circa 140 <strong>pat</strong>iënten<br />
Vanuit Nederland heeft Groningen<br />
geparticipeerd met 10 <strong>pat</strong>iënten<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Ervaringen met midostaurin bij<br />
agressieve mastocytose<br />
• Opvallend snelle verbetering in het<br />
welbevinden met afname symptomen<br />
• Trage afname van mestcelophopingen<br />
• Trage daling van tryptase<br />
• Niet bij alle <strong>pat</strong>iënten succesvol<br />
• Bijwerkingen: misselijkheid en<br />
overgeven, op te vangen met ‘antiemetica’,<br />
soms ook diarree<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Voorstel voor nieuwe studie met<br />
midostaurin voor indolente mastocytose<br />
Achtergrond<br />
1. ISM <strong>pat</strong>iënten kunnen ernstige symptomen<br />
hebben ondanks therapie<br />
2. Midostaurin, toegepast in studies voor<br />
agressieve vormen vertoont opvallend<br />
snelle verbetering van de symptomen<br />
3. De bijwerkingen van midostaurin bij deze<br />
<strong>pat</strong>iënten zijn ‘acceptabel’.<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Nieuwe studie met midostaurin voor<br />
indolente mastocytose<br />
Voorstel<br />
• Fase II open label pilot studie, n = 20<br />
• ISM <strong>pat</strong>ienten with goed gedocumenteerde ernstige<br />
symptomen<br />
• Midostaurin 2 dd 100 mg oraal gedurende 2 x 12 weken<br />
• Adequate voorzorgsmaatregelen tegen misselijkheid<br />
• Belangrijkste meetpunt: symptomen verbetering na week<br />
12<br />
• Verdere meetpunten:<br />
– Houdt de verbetering aan op week 24?<br />
– Afname objectieve meetpunten zoals<br />
• serum tryptase<br />
• % mestcellen in het beenmerg<br />
• huidsymptomen: Urticaria pigmentosa<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Hoe moeten we nauwkeurig en<br />
objectief symptomen meten?<br />
flushing fatigue
mastocytose Symptomen formulier<br />
deel 1<br />
<strong>Masto</strong>cytose
<strong>Masto</strong>cytose Symptomen formulier<br />
Moeheid<br />
Max score:<br />
9 items = 90<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Test scoringsysteem in <strong>pat</strong>iënten<br />
(mastocytose Symptom Assessment Form (MSAF))<br />
• >30 <strong>pat</strong>iënten hebben de formulieren<br />
ingevuld<br />
• Scores waren erg verschillend<br />
• Lijken het hele spectrum van klachten te<br />
omvatten<br />
• Probleem: bijwerkingen van midostaurin<br />
zouden ook op ziektesymptomen kunnen<br />
lijken<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Voorstel voor nieuwe studie met<br />
midostaurin voor indolente mastocytose<br />
follow-up onderzoeken<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Wie en wat bij deze nieuwe studie<br />
• 20 <strong>pat</strong>iënten: dit is voldoende om een inschatting te<br />
hebben of midostaurin goed werkt en acceptabel veilig is<br />
• Behandeling van eerste 12 weken moet al duidelijkheid<br />
verschaffen.<br />
• Totale behandelduur 24 weken<br />
• Als effectief: mag gecontinueerd worden na interval van<br />
3 maanden (is er dan weer terugval?)<br />
• Symptomen moeten ernstig en ‘meetbaar’ zijn<br />
• Liefst ook objectieve afwijkingen zoals verhoogd<br />
tryptase, toegenomen mestcellen in het beenmerg<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Voor- en nadelen om mee te doen<br />
• Voordelen:<br />
– potentieel goed werkzaam medicijn<br />
• Nadelen:<br />
– bijwerkingen, bekend en onbekend<br />
– Extra onderzoeken nodig: beenmerg voor<br />
en na afloop, evt echo buik<br />
– Frequente controles, veel vragenlijsten in<br />
te vullen
Phase II single arm open pilot study to<br />
demonstrate the efficacy of midostaurin in<br />
symptom improvement and decrease of mast<br />
cell burden in <strong>pat</strong>ients with indolent or<br />
smoldering systemische mastocytose<br />
<strong>Masto</strong>cytose Groep<br />
Universitair Medisch Centrum Groningen<br />
Goedgekeurd door de<br />
Medisch Ethische<br />
Commissie van het UMCG<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Meer weten?<br />
• j.c.kluin@umcg.nl (leiding midostaurin<br />
onderzoek)<br />
• b.van.anrooij@umcg.nl (onderzoeker en<br />
begeleider midostaurin onderzoek)<br />
• Zie ook www.hematologiegroningen.nl<br />
<strong>Masto</strong>cytose
Change language