Immunologie en virologie: hiv als chronische aandoening - Itg
Immunologie en virologie: hiv als chronische aandoening - Itg
Immunologie en virologie: hiv als chronische aandoening - Itg
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Immunologische aspect<strong>en</strong> van<br />
<strong>hiv</strong>-infectie<br />
Hiv <strong>en</strong> aids, de multidisciplinaire aanpak<br />
ITG Antwerp<strong>en</strong><br />
wo<strong>en</strong>sdag 21 november 2012<br />
Patrick Lacor<br />
Interne g<strong>en</strong>eeskunde-Infectiologie<br />
Aids-refer<strong>en</strong>tiec<strong>en</strong>trum<br />
UZ Brussel
<strong>hiv</strong> veroorzaakt...<br />
<strong>hiv</strong>-infectie<br />
<strong>hiv</strong> dringt in het lichaam<br />
binn<strong>en</strong><br />
<strong>hiv</strong> zoekt gastheercell<strong>en</strong><br />
op<br />
<strong>hiv</strong> verm<strong>en</strong>igvuldigt zich<br />
(replicatie)<br />
<strong>hiv</strong>-ziekte<br />
het afweersysteem van<br />
het lichaam reageert<br />
teg<strong>en</strong> <strong>hiv</strong><br />
het afweersysteem<br />
verzwakt (=deficiënt)<br />
opportunist<strong>en</strong> slaan toe
<strong>hiv</strong>-ziekte is e<strong>en</strong> kwestie van balans<br />
stimulatie van<br />
het afweersysteem<br />
verzwakking van<br />
het afweersysteem
verzwakking van het afweersysteem<br />
immuundeficiëntie<br />
<strong>hiv</strong> infecteert T4-lymfocyt<strong>en</strong><br />
destructie van T4-lymfocyt<strong>en</strong><br />
afname van aantal meetbare T4-lymfocyt<strong>en</strong> in het<br />
bloed *<br />
T4-lymfocyt<strong>en</strong>→ coördinatie afweersysteem<br />
*vooraleer hun aantal afneemt, is hun werking reeds verstoord !
stimulatie van het afweersysteem<br />
“klassieke” afweerreactie teg<strong>en</strong> <strong>hiv</strong><br />
aanmaak van antilicham<strong>en</strong><br />
“neutraliser<strong>en</strong>d”<br />
immuunstimulatie<br />
bewijs van infectie= “<strong>hiv</strong>-seropositivietit”<br />
uitz<strong>en</strong>d<strong>en</strong> van T8-lymfocyt<strong>en</strong> =cytotoxische T8cell<strong>en</strong><br />
eliminer<strong>en</strong> geïnfecteerde gastheercell<strong>en</strong><br />
remm<strong>en</strong> de verm<strong>en</strong>igvuldiging van <strong>hiv</strong><br />
orchestratie via cytokines
afweerreactie= sam<strong>en</strong>werking T4/T8-cell<strong>en</strong> <strong>en</strong><br />
cytokines<br />
T4<br />
IL-2<br />
T8<br />
IL-2= interleukine-2 IL-12= interleukine-12 APC=<br />
antige<strong>en</strong>pres<strong>en</strong>ter<strong>en</strong>de cel<br />
IL-12<br />
APC
goed werk<strong>en</strong>de T4-cell<strong>en</strong><br />
goed werk<strong>en</strong>de T8-cell<strong>en</strong><br />
goede afremming van de <strong>hiv</strong>-replicatie<br />
ge<strong>en</strong> opportunistische ziekte
<strong>hiv</strong>-ziekte is e<strong>en</strong> kwestie van balans<br />
let op!<br />
stimulatie van<br />
het afweersysteem<br />
T4-cell<strong>en</strong><br />
T8-cell<strong>en</strong><br />
IL-2<br />
IL-12<br />
<strong>hiv</strong><br />
verzwakking van<br />
het afweersysteem<br />
T4-cell<strong>en</strong><br />
IL-2<br />
IL-12<br />
T8-cell<strong>en</strong><br />
vroege fase late fase
clinical, virological and immunological course of<br />
infection<br />
Infection<br />
CD4 cell count<br />
>1000 cells/mm<br />
Time 0 12 Years<br />
3 CD4 CELL COUNT
HAART<br />
highly active antiretroviral treatm<strong>en</strong>t<br />
e<strong>en</strong> combinatie van g<strong>en</strong>eesmiddel<strong>en</strong><br />
zij blokker<strong>en</strong> de replicatie van <strong>hiv</strong>
het effect van HAART op de balans<br />
stimulatie van<br />
het afweersysteem<br />
T4-cell<strong>en</strong><br />
T8-cell<strong>en</strong><br />
IL-2<br />
IL-12<br />
<strong>hiv</strong><br />
HAART<br />
verzwakking van<br />
het afweersysteem<br />
T4-cell<strong>en</strong><br />
IL-2<br />
IL-12<br />
T8-cell<strong>en</strong>
HAART remt de replicatie van <strong>hiv</strong><br />
er is minder <strong>hiv</strong><br />
het afweersysteem werkt efficiënter<br />
dus er is minder immuundeficiëntie<br />
dus e<strong>en</strong> ev<strong>en</strong>wichtige balans?<br />
maar: er is minder immuunstimulatie<br />
minder “<strong>hiv</strong>-aanbod” aan de T4-cell<strong>en</strong><br />
dus minder “ waakzaamheid” der T4-cell<strong>en</strong><br />
dus minder mobilisatie van T8 “killer cells”<br />
dus minder afweer teg<strong>en</strong> <strong>hiv</strong> !
HAART
HAART is e<strong>en</strong> tweesnijd<strong>en</strong>d zwaard !<br />
HAART remt de afweer teg<strong>en</strong> <strong>hiv</strong><br />
HAART is complex<br />
HAART kan toxisch zijn<br />
HAART remt <strong>hiv</strong>
non-progression of <strong>hiv</strong>-infection<br />
intrinsieke eig<strong>en</strong>schapp<strong>en</strong> van het virus zelf<br />
<strong>hiv</strong>-1 versus <strong>hiv</strong>-2<br />
g<strong>en</strong>etische eig<strong>en</strong>schapp<strong>en</strong> van de “host”<br />
HLA-B57<br />
HLA-B27<br />
de “functionaliteit” van de T8/T4-cell<strong>en</strong><br />
broad and polyfunctional<br />
lytic capacity<br />
de werking van de “natural killer cells”<br />
de graad van “immuunactivatie”<br />
geactiveerde T4-cell<strong>en</strong>= target van <strong>hiv</strong><br />
uitputting van T-cell<strong>en</strong> door <strong>chronische</strong> activatie
the art of HAART<br />
hit hard and hit early!<br />
HAART forever?<br />
HAART, not hurt!<br />
HAART...<br />
...“immune based therapy” ?
het “<strong>hiv</strong>-aanbod” verhog<strong>en</strong>(1)<br />
HAART tijdelijk stopzett<strong>en</strong><br />
structured treatm<strong>en</strong>t interruption<br />
(STI)<br />
anecdotische gevall<strong>en</strong> van spontane <strong>en</strong> “langdurige” controle<br />
van <strong>hiv</strong>-replicatie bij patiënt<strong>en</strong> die HAART kreg<strong>en</strong> tijd<strong>en</strong>s de<br />
acute fase van de <strong>hiv</strong>-infectie<br />
quid “clinical b<strong>en</strong>efit” op lange termijn?<br />
ge<strong>en</strong> gelijkaardig effect bij patiënt<strong>en</strong> die HAART kreg<strong>en</strong> in<br />
de <strong>chronische</strong> fase van de <strong>hiv</strong>-infectie<br />
niet meer aanbevol<strong>en</strong>
het “<strong>hiv</strong>-aanbod” verhog<strong>en</strong>(2)<br />
externe toevoer van <strong>hiv</strong>-eiwitt<strong>en</strong><br />
= vaccin<br />
alléén eiwitt<strong>en</strong>→vnl antilichaamrespons<br />
<strong>hiv</strong>-eiwitt<strong>en</strong> in “vector<strong>en</strong>”/d<strong>en</strong>dritische cell<strong>en</strong><br />
geïnactiveerd <strong>hiv</strong><br />
lev<strong>en</strong>d virus mét <strong>hiv</strong>-eiwitt<strong>en</strong><br />
méér T8-celrespons?
Long-term virus suppression<br />
antiretroviral chemotherapy<br />
new drugs<br />
int<strong>en</strong>sification?<br />
early therapy?<br />
<strong>en</strong>hancing anti-HIV adaptive immune responses<br />
cytokines<br />
vaccination<br />
g<strong>en</strong>e therapy<br />
idea= modify HSC to make immune cells resistant to infection<br />
with <strong>hiv</strong><br />
CCR5-targeted therapy<br />
using zinc-finger nuclease fusion proteins<br />
Perez EE et al. Nat Biotechnol 2008; 26: 808-816<br />
Holt N et al. Nat Biotechnol 2010; 28: 839-849<br />
Lalezari J et al. CROI 2011, abstract 46<br />
Tebas P et al. CROI 2011, abstract 165<br />
Scerra S et al. Journal des Anti-Infectieux 2011; 13: 184-190
Kitch<strong>en</strong> SG et al. Virology 2011; 411: 260-272
Proof of concept?<br />
“the Berlin pati<strong>en</strong>t”<br />
40 years old male, AML FAB M4<br />
Hiv-1-infection on HAART since 4 years<br />
AML in CR after induction/consolidation chemotherapy -relapse<br />
at 7 m<br />
Allo SCT (HLA-id<strong>en</strong>tical donor scre<strong>en</strong>ed for CCR5∆32<br />
homozygosity)<br />
relapse AML at d391<br />
re-induction chemotherapy + TBI<br />
AML in CR at 20 m<br />
undetectable VL without HAART<br />
Hütter G et al. N Engl J Med 2009; 360: 692-698<br />
Allers K et al. Blood 2011; 117: 2791-2799
‘80<br />
e<strong>en</strong> sc<strong>en</strong>ario voor de toekomst?<br />
ge<strong>en</strong> behandeling<br />
‘90<br />
immunotherapie<br />
‘00<br />
farmaca<br />
controle ad vitam<br />
…?
Change language