Gesponsorde hepatologische proefschriften 2012 - Nederlandse ...

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 37 NR. 1 fEBRUARI 2013
Gesponsorde hepatologische proefschriften 2012
In de Schijnwerpers: Karl-Hans Brandt, NVH-er van het eerste uur 6 Hoe gaat het eigenlijk
met Alexandra Milona? 10 LEVER Casus: Auto-immuun hepatitis met onverwacht beloop 12
Lever Alert: Crux in het ontstaan van IgG4-geassocieerde cholangitis ontdekt in het AMC 14
IKNL protocol HCC verschijnt voorjaar 2013 15 Ingezonden: Werkgroep HCC van start 16
Lever van eigen bodem 17 LEVER op locatie: Hepatitis in het OLVG 23

2013
congresagenda
OrGanisatOren van cOnGressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdiG dOOr te Geven en zOveel mOGelijk rekeninG te
hOuden met reeds Geplande activiteiten.
■ 21 - 22 MAART
voorjaarsvergadering nederlandse
verenigingen voor Gastroenterologie en
hepatologie
Locatie: nh koningshof te veldhoven
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: secretariaat@nvh.nl
■ 25 APRIL
nvmdl symposium
Locatie: koninklijk instituut voor de
tropen te amsterdam
Inlichtingen: secretariaat nvmdl,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
COLOfON
nieuwsbrief van de nederlandse vereniging
voor hepatologie.
verschijnt vier maal per jaar.
de nederlandse vereniging voor hepatologie
is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:
dr. l.c. Baak
mw. dr. m.j. coenraad
mw. dr. s.w.c. van mil
mw. m.j. van Gijtenbeek
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: congres@mdl.nl
■ 18 – 21 MEI
digestive disease week
locatie: Orange county convention
center, Orlando, Fl.
Inlichtingen: www.ddw.org
■ 18 - 21 JUNI
dutch liver week
Locatie: naturalis, leiden
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: secretariaat@nvh.nl
Redactie adres:
redactie nieuwsbrief nvh
postbus 657
2003 rr haarlem
telefoon: 023 - 5513016
Bestuur:
prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzitter
prof. dr. k.n. Faber, secretaris
dr. j.t. Brouwer, penningmeester
dr. l.c. Baak
dr. m.j. coenraad
dr. G.h. koek
■ 26 - 27 SEPTEMBER
dutch liver retreat
locatie: kasteel schortinghuis te spier
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657, 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: secretariaat@nvh.nl
mw. dr. s.w.c. van mil
dr. c.c. paulusma
prof. dr. r.j. porte
Lidmaatschap:
aanmeldingen bij de secretaris:
prof. dr. k.n. Faber
postbus 657
2003 rr haarlem
e-mail: secretariaat@nvh.nl
Omslagfoto: compilatie van proefschriften. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron vermelding. correspondentie
kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867.
deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.
Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande
activiteiten.
2 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 3
LEVER VOORWOORD
VAN DE VOORZITTER
Beste leden van de NVH,
Na de viering van het 7e lustrum van onze vereniging
in Slot Zeist in oktober jl. hebben we nu ook
21-12-12 overleefd en hebben we dus alle reden
om verder te bouwen aan een sterk(ere) NVH richting het
volgende lustrum in 2017. We mogen stellen dat het goed
gaat met de NVH. De ledenaantallen lopen nog steeds op,
sponsors vinden de NVH en haar activiteiten interessant
voor investeringen en onze leden doen enthousiast mee
aan deze activiteiten. Wat willen we nog meer !? Ik denk
inderdaad dat de grootste uitdaging op dit moment is om als
NVH deze positieve trend de komende jaren vast te houden
en dat we dat in goede harmonie kunnen doen met onze
“zuster/broeder” verenigingen, de NVGE en de NVMDL.
Het is misschien een beetje een saaie opsomming, maar “for
the record” is het toch goed om wat feitjes van 2012 specifiek
te noemen. Ik hoop dat u dan ook tot de conclusie komt dat
u lid bent van een b(l)oeiende wetenschappelijke vereniging.
Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw
gestegen. Van 532 eind 2011 naar 555 eind 2012. “Meer” is
natuurlijk niet per definitie “beter”, want kennen we elkaar
nog wel/voldoende en/of kunnen elkaar vinden als we met
een vraag zitten? In 2012 is het bestuur samen met Medicom
Medische Uitgeverij B.V. begonnen met de uitgave van het
eerste smoelenboek van de NVH. We hebben ons best gedaan
om van zoveel mogelijk leden foto’s te krijgen, inclusief
adresgegevens en details over specialismen en wetenschappelijke
aandachtsgebieden.
Het eerste NVH smoelenboek zal begin 2013 het licht zien,
met de intentie dat dit een jaarlijkse uitgave wordt. We
hopen dat eventuele ontbrekende foto’s en/of gegevens in de
komende jaren snel aangevuld zullen worden, zodat we onze
mede-leden gemakkelijk kunnen vinden.
Sponsors van de NVH. In 2012 had de NVH 5 hoofdsponsors:
MSD, Gilead, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag B.V.
en Roche. Daarnaast worden sponsorinkomsten verkregen
voor specifieke NVH activiteiten, bijvoorbeeld van NWO en
ZonMW voor wetenschappelijke bijeenkomsten. De NVH is
alle sponsors zeer erkentelijk voor hun voortdurende financiele
steun, vooral in het huidige financiële klimaat. Het stelt de
NVH ook in staat om de contributie aantrekkelijk te houden,
vooral voor artsen in opleiding en jonge onderzoekers. Zo
kunnen zij direct een netwerk opbouwen in de Nederlandse
levergemeenschap. Hans Brouwer is uw penningmeester
en is ook voor 2013 al weer druk doende om de sponsors te
interesseren voor de NVH.
Nieuwsblad Lever. Onder het bezielende redacteurschap van
Saskia van Mil, Minneke Coenraad, Bert Baak en Marie José
van Gijtenbeek blijft de Lever maar groeien. Zo ligt er soms
zomaar een 32 pagina-dik lever-informatie bulletin in uw
brievenbus. De styling is van deze tijd en zal de komende tijd
ook voor de NVH website worden toegepast. Graag ontvangen
we kopij van onze leden om ook het komende jaar weer 4
Levers te publiceren die voor elk wat wils heeft.
Proefschrift/congres sponsoring. De NVH sponsort de uitgave
van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn
7 proefschriften en eveneens 7 reisbeurzen door de NVH met
€ 500,- gesubsidieerd. Check de NVH website (www.hepatologie.org)
voor de criteria (m.a.w. word - op tijd - NVH lid).
NVH bijeenkomsten. De DEGH (48 abstracts), DLW (70
deelnemers, waarvan 12 uit België), klinische najaarsvergadering
(37 abstracts/80 deelnemers) en de DLR (31 praatjes/90
deelnemers/speed daten) zijn opnieuw succesvol verlopen.
Enige zorg was er over het relatief lage aantal abstracts voor
de DEGH wat mogelijk een gevolg zou zijn van het succes
van de DLR. Vooralsnog lijkt dit echter een incident te zijn
geweest, want voor de DEGH2013 hebben we 69 abstracts
mogen ontvangen, waarvan meer dan 30 over leveronderwerpen.
NVH prijzen. De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen
gingen naar Roeland Zoutendijk (Klinisch, Rotterdam) en
Manoe Jansen (Basaal, Nijmegen). Beste lever abstract tijdens
de DEGH was van Hershel Dhekne (Groningen) en de posterprijs
ging naar Marije Boesjes (Groningen). We zijn trots
op het lever-talent!
NVH als sponsor. Naast deze vaste activiteiten van de NVH
ondersteunt de NVH ook initiatieven van haar leden die de
hepatologie in Nederland promoten. Zo was er al ondersteuning
voor de werkgroep Auto-Immuun Hepatitis en dit jaar
is de werkgroep Hepato Cellulair Carcinoom er bijgekomen.
Ook heeft de NVH steun gegeven aan de organisatie van de
5de bijeenkomst van de European Club for Liver Cell Biology
(ECLCB-5) die voor het eerst in Nederland georganiseerd
werd.
NVH bestuur. In 2012 hebben vier leden het bestuur verlaten:
drie (Rob de Knegt, Joost Drenth, Steven Olde Damink)
Lees verder op pagina 5.

LEVER NIEUWS
6th dutch experimental Gastroenterology
and hepatology (deGh) meeting
March 21 & 22, 2013 in Veldhoven
Organised by: the section experimental Gastroenterology of the dutch society of Gastroenterology & the section Basic
hepatology of the dutch association for the study of the liver
Scientific Program
1. 30 selected abstracts for oral presentation. new this year is that sessions will be introduced by clinicians explaining the
pathophysiology of liver and gastrointestinal diseases.
2. poster sessions
3. awards for best Gastroenterology and hepatology lectures and posters
4. keynote speakers:
Registration: www.nvge.nl
Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the university of cambridge, uk. the lab of professor kaser
focuses on mucosal immunology and has special interest in inflammatory bowel disease. they study the biology of the
intestinal epithelium; in particular the epithelial endoplasmatic reticulum (er) stress response and how genetically or
environmentally imposed unresolved er stress within the epithelium can lead to inflammatory bowel disease.
Meritxell Huch is a senior postdoctoral researcher at the hubrecht institute for developmental Biology and stem
cell research in utrecht, the netherlands. after obtaining her phd degree in Gene therapy and pancreatic cancer in
Barcelona,she moved the laboratory of professor hans clevers and redirected the focus of her research into adult
stem cell Biology. in the first stage of her research, she isolated, for the first time, the stem cells responsible for the
rapid turnover of the adult stomach and she showed that these adult stomach stem cells can be maintained and expanded
in culture, forming “mini-stomachs” in vitro. more recently, she has been studying the role and replicative potential
of liver progenitors during liver regeneration. she found that liver progenitors can be unlimitedly expanded in vitro and
are a source of liver tissue for future cell therapy interventions for liver diseases.
Tom Hemming Karlsen is a professor of Gastroenterology in the Oslo university hospital, norway. he is a leader of
the norwegian primary sclerosing cholangitis research center and coordinator of the international psc study Group.
his research focuses on the causes of psc, primarily through large-scale genetic studies that revealed a surprising
large overlap of psc genes with various autoimmune diseases. the primary bile duct injury in psc is likely to be
“autoimmune”, but infectious and toxic (i.e. bile) factors may also play a role. his research is now focused on further
delineation of the genetic basis of psc by increasing depth and study sizes with new technologies and extended
international collaborations. he studies genetic risk factors in model systems and biobanked patient material (basic
translation of genetics) and uses genetic and proteomic methods to identify biomarkers for disease activity and early
diagnosis of psc (clinical translation of genetics), and further investigates of molecular biomarkers in early diagnosis
of biliary tract cancer.
Michel Neunlist is professor at the French national institute of health and medical research (inserm) in nantes,
France. after obtaining his phd-degree at the louis pasteur university in strasbourg, France, he did a post-doctoral
fellowship in neurogastroenterology at the school of veterinary medicine in hannover, Germany. since 2008, he is
heading the research unit ‘enteric nervous system neuropathies and digestives pathologies’ within the institute of
digestive diseases at inserm.
his unit studies the role of enteric neurons and enteric glial cells in Gi functions, such as the intestinal epithelial barrier,
cell proliferation and inflammatory processes. in parallel, his group develops new endoscopic based approaches to
image and study the enteric nervous system; in health and diseases. Finally, his unit develops theapeutical approaches
aimed at targeting the ens using nutritional based methods or neurostimulation of the ens. their approach is
translational, including in vitro co-culture models, animal models as well as mechanistic studies in humans.
Vervolg voorwoord.
na hun reguliere twee termijnen
van drie jaar. Harry Janssen heeft
zijn voorzitterschap vroegtijdig
moeten beëindigen omdat hij per 1
januari 2013 zijn carrière voortzet
in Toronto, Canada. Graag zou ik
hier alle verdiensten van Rob, Joost,
Steven en Harry in detail toelichten,
want zij hebben zich allen op hun
eigen manier sterk gemaakt voor de
hepatologie in Nederland. Helaas
is de ruimte in dit jaarverslag hier
lang niet toereikend voor. Misschien
moet ik het samenvatten
zoals Joost het zei tijdens zijn laatste
NVH vergadering: “bedankt voor
jullie kameraderie”. Zo heb ik de
afgelopen vijf jaar in het bestuur
ook ervaren: Vanuit verschillende
disciplines elkaar stimuleren om de
hepatologie in Nederland vooruit
te helpen. Met Ulrich Beuers en
Robert Porte als opvolgers van
Harry en Steven denk ik dat die kameraderie
voor de komende jaren
wel dik in orde is.
“Last, but not least” wil ik graag de
dames van bureau van Gijtenbeek,
Marja Weber, Jeanine Gies en natuurlijk
Marie José van Gijtenbeek
zelf, bedanken. Zij vormen het administratieve
hart van de NVH en
als secretaris prijs je je zeer gelukkig
met deze toppers.
Hopelijk wordt het jaarverslag van
2013 net zo positief!
Klaas Nico Faber,
Secretaris NVH
DLW 2013
De dlw 2013 zal plaatsvinden van
18 tot en met 21 juni te leiden.
alle nvh leden en leden van de vlaamse
vereniging voor Gastroenterologie
kunnen binnenkort het programma
tegemoet zien.
de succesvolle deelname van diverse
vlaamse sprekers en deelnemers aan de
dutch liver week 2012 is de basis geweest
voor intensievere samenwerking in
de komende dlw. de organisatiecommissie
bestaat voor de eerste maal uit twee
nederlandse (dr. r. de knegt (erasmus
mc) en dr. m.j. coenraad (lumc)) en
twee vlaamse mdl-artsen (prof. dr. wim
laleman (uz leuven) en prof. dr. sven
Francque (uz antwerpen)).
de week begint, inmiddels traditiegetrouw,
met een 1-daagse echocursus. samen
met de vlaamse collega’s zullen de
beginselen van de abdominale echografie
worden bijgebracht. het programma
bestaat uit een theoretische introductie en
oefening op gezonde vrijwilligers; daarna
kan het geleerde in de praktijk worden
gebracht op computersimulatoren.
na de echocursus volgen drie dagen
klinische hepatologie, waarin een goed
overzicht gegeven zal worden over de be-
langrijkste leveronderwerpen. deze zullen
worden gepresenteerd door vlaamse en
nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor
mdl-artsen, internisten, kinderartsen, radiologen
etc., al dan niet in opleiding. wij
hopen opnieuw vele Belgische collega’s
te mogen verwelkomen als deelnemers
aan de cursus. de dlw zal plaatsvinden in
museum naturalis, op loopafstand van het
centraal station leiden.
deze cursus dient door nederlandse aiOs
mdl eenmaal verplicht te worden gevolgd
in het vervolgdeel van de opleiding. aan
de vlaamse arts-specialist in opleiding
wordt deze cursus warm aanbevolen als
opleidingsonderdeel in het kader van de
manama.
namens de organisatiecommissie,
Minneke Coenraad
4 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 5

LEVER IN DE SCHIJNWERPERS
Otterlo revisited
Een interview met
Dr. K-H. Brandt.
dOOr COEN PAULUSMA
EN BERT BAAK
vijfendertig jaar nadat
prof. dr. chris Gips samen
met dr. karl-hans Brandt
(zie boven) de nederlandse
vereniging voor hepatologie
oprichtte en vijf jaar na zijn
laatste interview in lever
krijgt het duo paulusma-
Baak de kans om met de
nestor van de vaderlandse
hepatologie te spreken
Als we de afspraak maken waarschuwt
hij al: het is moeilijk te
vinden, ook met een TOM-
TOM. Gelukkig kunnen we het met
zijn nauwkeurige omschrijving prima
vinden. Aan het einde van het bospad
staat hij ons al op te wachten, met zijn
trouwe, maar inmiddels stokdove
Tibetaanse Mastiff aan zijn zijde. Achter
het hek is ruimte voor paarden en lopen
tuinmannen met nieuwe aanplant
rond. Binnen maken we kennis met zijn
vrouw en hun vijf knuffels, een stel zeer
aanhankelijke teckels. Als niet-kenner
krijg ik te horen dat het ruwhaar dwerg
Teckels zijn.
De vorige keer dat we Karl Brandt zagen
was op de jubileum bijeenkomst van
de NVH in Zeist, zo’n twee maanden
geleden. Daar had hij op een ereplaats
tussen de andere bestuursleden van het
eerste uur gezeten en konden we hem
tackelen voor een afspraak.
Is hij echt in ruste? ’Ja, ik ben nu niet
meer wetenschappelijk actief. Ik speel
graag piano en krijg nog wekelijks les
van een 94-jarige docent. Daarnaast
heb ik nog een hobby, de geschiedenis
van de tweede wereldoorlog en de
middeleeuwen. Mijn laatste activiteiten
hadden betrekking op de wetenschappelijke
adviesraad van de Najjarstichting,
waar ik jaren voorzitter van
ben geweest. Hoogtepunt was altijd de
jaarlijkse buitendag op het landgoed
van een weldoener. Patiënten, familieleden
van patiënten, vrijwilligers en de
bestuursleden komen dan samen. Het
is een particuliere stichting, opgericht
door de moeder van een patiënte. Als we
’s avonds weleens moesten vergaderen
kon ik het juiste huis niet altijd vinden
in het donker, totdat me opviel dat in de
bovenkamer van één van de huizen een
blauwe gloed hing. Die bleek van de UV
lichten te komen die waren geïnstalleerd
voor de dochter die daar ’s nachts onder
moest liggen. Een andere functie die ik
nog met plezier lange tijd heb volgehouden
is het jurylidmaatschap van de Gips
International School of Hepatology and
Tropical Medicine. De jury beoordeelde
de ‘reports’ van de studenten, die ze
hadden opgesteld na een literatuurstudie
over een bepaald onderwerp gevolgd
door een onderzoek over dat onderwerp
in een buitenlands instituut’.
Arnhem
Karl Brandt is van 1957 tot 1989 als
internist verbonden geweest aan het
Gemeente Ziekenhuis in Arnhem (later:
Rijnstate). Tussen 1952 en 1957 heeft
hij daar zijn volledige opleiding tot
internist gevolgd, met Dr. L. Schalm als
opleider. ‘Ongeveer de eerste week dat
ik daar binnen was kreeg ik van Schalm
het voorstel om een onderzoek te doen
naar de bacteriële omzetting van bilirubine
in de darm. Ik werd daarmee de
eerste promovendus van Schalm. Hijzelf
was de laatste promovendus geweest van
Hijmans van den Bergh, de grondlegger
van de moderne bilirubine bepaling.
Vele proeven hebben we in Arnhem gedaan.
Dat werk deed je allemaal buiten
je gewone werk om, in de avonduren of
op vrije dagen. We zeiden: daar word je
groot en sterk van. We hadden de volledige
opleiding. Ik deed veel aan hepatitis
en verrichtte leverbiopten. Aangezien er
nog geen interventie-radiologie bestond,
nam ik de percutane cholangiografie en
de splenoportografie met portale drukmeting
voor mijn rekening. Ik overlegde
met Otto Ten Thije om bij hem
de gastroscopie met de toen nog stijve
gastroscoop te leren, doch voordat het
zover kwam, verscheen de eerste, door
Hirschowitz ontwikkelde, fibroscoop.
Aangezien Otto noch ik daar ervaring
mee hadden, besloten wij dat een ieder
van ons zich een dergelijke scoop zou
aanschaffen en daarmee aan de slag zou
gaan. Veel aandacht ging naar de portale
hypertensie. Samen met de neuroloog
Schouwink, die – zij terloops opgemerkt
- als eerste de zinktherapie bij de
ziekte van Wilson toepaste, keken we
preoperatief of patiënten een eventuele
porto-cavale shunt operatie konden
ondergaan. Dit ter beoordeling van de
kans op het optreden van postoperative
encefalopathie. We deden dan een
24-uurs EEG met eiwitbelasting. Onze
chirurg Van der Heyde was zeer bekwaam
en kon in korte operatietijd een
shunt aanleggen.
Hij was ook betrokken bij de enige
Arnhemse auxilliare levertransplantatie.
Over de eerste transplantatie in
Leiden werd niet gepubliceerd. Het
lukte ons niet om de onze, bij een kind
met galgangatresie, te verzwijgen. De
journalisten lagen in de bosjes om maar
niets te missen. Toen heeft Schalm een
persconferentie belegd. De operatie was
technisch goed gegaan, maar het kind is
helaas later overleden aan een trombose
van de arteria hepatica, een bekend
probleem in die tijd.
De relatie met de academie is wisselend
geweest. Arnhem viel aanvankelijk
onder Utrecht en de relatie met de
interne en MDL was prima. Later werd
dat Nijmegen en daar was de relatie met
de interne zeker in het begin moeizaam.
Sinds Van der Meer daar is gekomen is
dat gelukkig sterk verbeterd. De samenwerking
met de MDL in Nijmegen is
altijd prima geweest met Jan van Tongeren.
We hadden een leverclub Arnhem-
Nijmegen die regelmatig samenkwam.
Verder werkten we later veel samen met
Solko Schalm in Rotterdam.
Er is wel eens sprake geweest van een
hoogleraarschap interne geneeskunde,
maar ik heb altijd voor Arnhem gekozen,
want daar gebeurde van alles.
Als jullie me vragen naar mijn ‘opvolgers’
en ‘leerlingen’ dan moet ik denken
aan Rob Chamuleau, Gerard van Berge
Henegouwen, en Jan Werre. Peter
Jansen is coassistent bij ons geweest en
maakte toen kennis met bilrubine’.
Buitenlandervaring
‘In 1969 heb ik een sabbatical genomen.
Ik heb toen een rondreis door Amerika
gemaakt. In de Mayo Clinic heb
ik Bill Summerskill bezocht, de man
die met Walshe het eerste BRIC artikel
publiceerde. Je waande je in een andere
wereld. Er werd op de poli per patiënt
één uur gereserveerd. Daarna ging de
patiënt binnen een week door de molen.
Na die week was er een plan van aanpak.
Ik heb daar veel rondgekeken en
voordrachten gehoord en gehouden. In
Minneapolis bezocht ik Cecil Watson,
die veel onderzoek op het gebied van de
urobilinogenen (onderwerp van mijn
promotieonderzoek) heeft verricht.
Verder heb ik nog in Salt Lake City in
zijn Department of Artificial Organs
Dr. Kolff, de man van de kunstnier
bezocht. Ook ben ik in San Francisco
bij Rudi Schmid geweest. Ik heb er veel
contacten aan over gehouden en kon
bij terugkomst ‘full’ aan de gang met
o.a. auto-immuun hepatitis en primaire
biliaire cirrose volgens de nieuwste
inzichten.‘
Verenigingsleven
Als je Karl Brandt zegt dan denk je vanzelf
aan een vereniging of commissie,
wel of niet mede door Karl opgericht.
‘Op een gegeven moment voelden we
de behoefte om iets meer met die lever
”de lever bevat de
hele interne”
te doen. Er was toen wel een vereniging
voor maag-darm artsen die regelmatig
samen kwam. Alleen de echte maagdarmartsen
mochten lid worden, de
anderen voornamelijk internisten waren
buitengewoon lid. Uit deze vereniging
is de NVGE voortgekomen. Via
de basalisten, zoals Eddie Wisse, en
Fundamenteel Geneeskundig Onderzoek
(FUNGO) hebben Gips, als auctor
intellectualis en ik toen in 1977 een
aparte vereniging opgericht, de NVH.
De vraag was of dit een subvereniging
van de NVGE moest worden, maar met
name de basale onderzoekers voelden
daar niets voor. De NVGE was met
deze opstelling niet gelukkig. Nu zijn de
verhoudingen uitstekend, zie de bijeenkomsten
in Veldhoven.
Ik heb in mijn leven nog een keer een
‘vervelend’ ding gedaan. Als lid van het
concilium medicinae internae ben ik
toegetreden tot de commissie geriatrie
om een advies uit te brengen over de
toekomst van dat vak. We concludeer-
Lees verder op pagina 9.
6 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 7

174/NL/13-01/PM/1014
Gilead Sciences Netherlands B.V.
www.gilead.com
Voor productinformatie zie elders in dit blad
Viread
bij chronische hepatitis B
Eén lever. Eén leven.
Eénmaal daags één tablet VIREAD.
Snelle en aanhoudende suppressie 1-3
Toenemende HBsAg seroconversie 1-3
Geen resistentie na 6 jaar 1-3
Viread ® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap
Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens
de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen 1
right from the start
Vervolg van pagina 7.
den dat de geriatrie een aparte opleiding
behoefde, maar het concilium vond dat
geen goede zaak. Toch hebben we dat
kunnen bereiken.’
Geen dieptepunten
‘Eigenlijk kan ik mij geen dieptepunten
in mijn beroepsmatige leven herinneren.
Wel kan ik me incidentele dieptepunten
herinneren met patiënten. Zo is er
een keer een leverbiopsie bij een Hbs
Ag positieve dialyse patiënte die voor
een transplantatie in aanmerking zou
komen gecompliceerd verlopen en is
zij door nabloeding overleden. Verder
behandelde ik een jonge man met een
“acute onset” autoimmune hepatitis,
die na vijf jaren therapie per se wilde
CV Dr. Karl-Hans Brandt
1923 Geboren te rotterdam
1942 eindexamen gymnasium alpha (hilversum) later staatsexamen
beta
1942-1944 Boerenknecht , later keukenknecht sanatorium zonnestraal,
hilversum
1945-1951 studie Geneeskunde, universiteit utrecht
1951-1952 waarnemend huisarts te lunteren
1952-1957 Opleiding tot internist, Gemeente ziekenhuis arnhem
(opleider dr. l. schalm)
1957 promotie “plaats van vorming van urobilinogenen in het
menselijk organisme (utrecht, promotor prof. dr. Flj
jordan)
!957-1973 associatie met dr. l. schalm, in 1968 tevens met dr
jm werre
1973-1989 hoofd afdeling interne geneeskunde, tevens opleider
(volledige opleiding interne geneeskunde). maatschap
met dr. jm werre, dr. r van leusen, dr ae meinders,
dr Gp van Berge henegouwen
Voormalige functies (een niet-willekeurige selectie)
voorzitter nederlandse internisten vereniging (niv), later erelid niv
voorzitter nederlandse vereniging voor hepatologie (nvh), later erelid
nvh
lid societas medica et chirurgica neerlandica
voorzitter vier gezondheidsraadcommissies inzake hBv
lid niv commissie Oplossing maatschaps problematiek bij fusieziekenhuizen
stoppen met zijn therapie. Ondanks
waarschuwingen heeft hij doorgezet,
waarna hij overleed. Bij obductie werd
een necrotische lever zonder tekenen
van cirrose gevonden‘.
Tenslotte nog een boodschap
‘We moeten binnen de geneeskunde
opletten dat we door allerlei deelspecialismen
de ‘holistische’ benadering niet
vergeten. Dat geldt ook voor de MDL
als ‘deelspecialisme’. Ik vind het jammer
dat de hepatologie uit de interne
geneeskunde is weggegaan. Er is, vrees
ik weleens, te weinig interne kennis binnen
de MDL. Bedenk: de lever bevat de
hele interne, dat is stolling, elektrolyten,
metabolisme en infectie’.
We nemen afscheid. Otterlo revisited na
5 jaren. In het dorp worden we geflitst.
We mochten blijkbaar niet te snel
vertrekken.
voorzitter raad van advies van het nationaal hepatitis centrum
voorzitter wetenschappelijke advies raad van de najjar stichting
voorzitter jury ter beoordeling van docteral reports van studenten
(Gips international school of hepatology and tropical medicine)
Literatuur
Brandt k-h. enige beschouwingen over de afbraak van bilirubine. ned
tijdschr Geneesk 1957; 101: 1841-44.
Brandt k-h, meulendijk pn, pouli nj, schalm l, schulte mj, zanan
hc, en streefkerk j. de waarde van de transaminasenbepaling in
donorbloed ter voorkoming van hepatitis door transfusie. ned tijdschr
Geneesk. 1963; 107: 2312-19.
Brandt k-h and Bronkhorst FB. the case of a woman suffering from
primary biliary cirrhosis for an unusually long time. attempts at
treatment, especially with azathioprine. alkaline phosphatase activity
during two pregnancies. Folia med neerl.1972; 15: 240-45.
Brandt k-h en van der heyde mn. herkenning en behandeling van
portale hypertensie. ned tijdschr Geneesk. 1974; 118: 960-70.
Bronkhorst cm, Brandt k-h en van Berge henegouwen. auto-immune
chronisch actieve hepatitis: de eventuele noodzaak van langdurige
(levenslange) onderhoudstherapie. ned tijdschr Geneesk 1991; 135:
1617-20
9

LEVER BASALIST
HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?
alexandra milona
in deze rubriek, net als in december, ook dit maal een buitenlandse post-doc, wat maar weer aangeeft hoe internationaal het
leveronderzoek in nederland eigenlijk is. alexandra milona, geboren in Griekenland maar zowel gestudeerd als gepromoveerd in
london, is werkzaam in het umc utrecht in de groep van saskia van mil. zij haalde vorig jaar een prestigieuze marie curie intraeuropean
Fellowship binnen.
The first time that I heard the
term research in science was
when my physics teacher quoted
Albert Einstein saying: “If we knew
what it was we were doing, it would not
be called research, would it?” I remember
clearly what a remarkable impression
that made to me. I thought that
scientists must have the most interesting
and exciting life! And it is not far
from the truth, trying to find an answer
to a question/problem and directly
or indirectly have a positive impact
on people’s life. Of course no path is
without obstacles!
After finishing high school in Greece, I
decided to study Molecular Genetics at
King’s College London. King’s College
is one of England’s oldest and most
prestigious university institutions, a
multi-faculty research-led university
college based in the heart of London.
There, I first experienced during a short
research project, life in a research lab.
This together with the very stimulating
and supportive teaching environment
led me to the decision that I would like
to continue my studies in Biology. I was
enrolled for an MSc on Reproductive
and Developmental Biology at Imperial
College London. Imperial College is also
one of the leading universities in the
world and I was inspired to continue in
research. In the laboratory of Prof. Malcolm
Parker I was given the opportunity
to develop as a young scientist in a
motivating and inspiring environment.
During this time I also met two of my
future bosses; Prof. Catherine Williamson
and Dr. Saskia van Mil, where she
was working as a post-doctoral researcher
at that time. I am lucky enough to
say that my time as a PhD student was
one of the most interesting and enjoyable
of my life. This was where my first
contact with liver and nuclear receptor
biology was, which is the field that I still
remain in until today.
During my PhD, the focus of my research
was on a liver disease of pregnancy
known as Intrahepatic Cholestasis of
Pregnancy (ICP). ICP usually presents
during the third trimester and the most
common symptom is maternal pruritus.
ICP affects 1:200 pregnant women and
is complicated by stillbirth and spontaneous
prematurity. I investigated the
maternal consequences of cholestasis
in patients and in mouse models of
the disease. I mainly worked on the
metabolic processes of the liver, and to
a lesser extent the gut, during pregnancy
and during periods of bile acid challenge
(cholestasis). In my studies there was a
strong focus on the role of the nuclear
receptor Farnesoid X Receptor (FXR),
a transcriptional regulator and a sensor
for bile acids, in the regulation of these
hepatic processes.
FXR protects the body from the deleterious
effect of bile acid overload by decreasing
their endogenous synthesis, by
accelerating bile acid biotransformation
and excretion into bile, thereby preventing
the occurrence of cholestasis. Together
with Dr. Saskia van Mil at the time
we demonstrated for the first time that
mutations and polymorphisms in FXR
are associated with human cholestatic
disease. We showed that these heterozygous
mutations resulted in reduced FXR
activity, highlighting the central role of
FXR in prevention of cholestasis.
In addition, we investigated why ICP
patients do not present with cholestasis
outside pregnancy. It was already
known that during pregnancy, serum
bile salt levels rise both in humans and
mice. We showed that normal pregnant
mice have raised hepatic bile acids
associated with pro-cholestatic gene
expression. Fxr regulates transcription
of the majority of these genes and we
show that Fxr function is perturbed
during gestation. Serum from pregnant
mice and humans repressed Fxr target
gene expression in liver-derived FAO
cells. Strikingly, this inhibition was abo-
lished by coincubation with the estrogen
receptor (ER) antagonist Fulvestrant.
Also, estrogen-activated ERα/β interacts
with and represses FXR activity in vitro,
suggesting that estrogens via ER repress
FXR function. Therefore, it is plausible
that high estrogen levels during
pregnancy will cause ICP in genetically
pre-disposed individuals.
After finishing my PhD, I returned to
Greece in the lab of Dr. Zoi Lygerou at
the University of Patras. The focus of
my project was the investigation of the
cell cycle of induced pluripotent stem
(iPS) cells. Unfortunately due to lack
of funding I could only stay for one
year. During that time Dr. Saskia van
Mil had successfully applied for VIDI
grant and was setting up her own lab at
the Utrecht University in The Netherlands.
She invited me to join her lab and
together pursue a very significant and
ambitious project. While in her lab I was
awarded a Marie Curie Fellowship, that
will help me further evolve and establish
myself as a scientist.
During my fellowship I aim to investigate
how FXR integrates metabolic, endocrine
and inflammatory signaling and
how this knowledge could lead towards
FXR-mediated therapeutic intervention.
FXr integrates multiple signaling pathways, rendering the need for further investigation
of the molecular mechanisms underlying and linking these processes.
In general, nuclear receptors and their
ligands have raised high hopes for
advances in both the understanding of
human disease and drug discovery. Approximately
13% of all FDA-approved
drugs target NRs but they are associated
with side-effects limiting their safety.
These side-effects are attributed to
general activation of all nuclear receptor
transcriptional actions.
Understanding the molecular mechanisms
of NR transcriptional functions is
essential to improve NR drug design. I
believe that demonstrating specific modulation
of different actions of nuclear
receptors will lead to more specific and
more targeted treatments with fewer
side effects.
FXR is a ligand-activated transcription
factor that regulates bile, cholesterol and
glucose metabolism as well as intestinal
inflammation (as recently demonstrated
by Dr. van Mil’s group). FXR is
therefore a promising drug-target in
the treatment of cholestatic disease, the
metabolic syndrome and inflammatory
diseases. However, depending on the
physiological setting, FXR-activation
can both stimulate and repress targetgene
expression. These findings suggest
that indiscriminate pharmacological
activation will cause adverse side-effects.
Therefore, “activation in moderation”
by selective FXR modulators may be
a more sensible approach. Designing
selective FXR modulators requires a
detailed understanding of how this
receptor can both activate and repress
target-gene expression. Post-translational
modifications (PTMs) as well as
differentially recruited cofactors are a
key element in differentiating between
transactivation and transrepression.
Therefore, my goal during this project
is to understand the role of PTMs
and cofactors in the mechanisms that
regulate FXR activity. We envisage that
this research will be key for the future
intelligent design of therapeutic selective
FXR modulators as well as for the advance
of the Nuclear Receptor field.
Lees verder op pagina 12.
10 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 11

LEVER CASUS
Vervolg van pagina 11.
Curriculum Vitae
1981 Born in patras, peloponnese, Greece
2001-2004 Bsc in molecular Genetics at king’s college london, uk
Bachelor thesis: measurement of the prevalence of
autoantibodies to neuropilin-2, the vascular endothelium
Growth Factor receptor in patients suffering from
transplant-associated coronary artery disease.
2004-2005 msc in human reproductive Biology at imperial college
london, uk
master thesis: investigation of nuclear receptor
regulated Gene expression in mouse Ovarian Granulosa
cells in response to Gonadotrophin treatment.
2005-2009: phd in molecular Biology at imperial college london
phd thesis: role of FXr in the adaptive response to
Bile acids during pregnancy and cholestasis.
2010-2011 Feb:post-doctoral researcher at the laboratory of General
Biology, school of medicine, university of patras,
Greece.
project title: spatio-temporal regulation of dna replication
and the dna damage response in stem cells: a
comparative analysis with cancer cells.
casus
auto-immuun hepatitis met onverwacht beloop
Een 52-jarige patiënte presenteerde zich in juni 2012
op de polikliniek MDL in verband met vermoeidheid,
icterus en gewichtstoename. Anamnestisch was er
sprake van sinds zes maanden progressieve vermoeidheidsklachten.
In de week voor polikliniek bezoek was zij vijf kg in
gewicht aangekomen. De buik was boller geworden en er was
sprake van een niet productieve hoest.
De voorgeschiedenis van patiënte vermeldt een hypothyreoidie
sinds 2006 waarvoor Euthyrox 87.5 µg. Zij dronk 1-2 glazen
wijn per dag. In de familie komen geen leverziekten voor.
Bij lichamelijk onderzoek werd een icterische, vermoeid
2011 march present post-doctoral researcher at the department of
molecular cancer research, section metabolic diseases,
university medical centre utrecht, the netherlands.
project title: towards FXr-mediated therapeutic intervention:
understanding how FXr integrates metabolic,
endocrine and inflammatory signaling.
Publications
hollman da, milona a, van erpecum kj, van mil sw. anti-inflammatory
and metabolic actions of FXr: insights into molecular mechanisms.
Biochim Biophys acta. 2012;1821:1443-52
milona a, Owen B, cobbold j, Boudjelal m, cairns w, cox j, et al. hepatic
Bile acids accumulate during pregnancy as a result of reduced
Farnesoid-X-receptor (FXr) function.
hepatology. 2010;52:1341-9.
milona a, Owen Bm, van mil s, dormann d, mataki c, Boudjelal m, et
al. the normal mechanisms of pregnancy-induced liver growth are
not maintained in mice lacking the bile acid sensor Fxr. am j physiol
Gastrointest liver physiol 2010;298:G151-158.
Owen Bm, milona a, van mil s, clements p, holder j, Boudjelal m, et
al. intestinal detoxification limits the activation of hepatic pregnane X
receptor by lithocholic acid. drug metab dispos 2010;38: 143-149.
van mil sw, milona a, dixon ph, mullenbach r, Geenes vl, chambers
j, et al. Functional variants of the central bile acid sensor FXr identified
in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2007;
133, 507-516.
ogende patiënte gezien, met normale vitale parameters en een
maximale EMV. Zij woog op dat moment 52 kg bij een lengte
van 1.63m (BMI 21.0). Er was sprake van verminderd ademgeruis
rechts, een bol abdomen met demping in de flanken en
een spoor enkeloedeem. Laboratorium onderzoek bij opname
toonde forse levertestafwijkingen (AF 297 U/L, g-GT 168 U/L,
ASAT 801 U/L, ALAT 688 U/L, Bilirubine 191 umol/L) met
een gestoorde stolling (PT 21.0 sec, INR 1.92, AT-III 35 %),
een verlaagd albumine (29.6 g/L), een normale nierfunctie en
geen aanwijzingen voor een infectie.
Aanvullend laboratorium onderzoek toonde een normaal
alfa-foetoproteine, normaal alfa-1-antitrypsine, normaal
ceruloplasmine en een afwijkende schildklierfunctie (FT4 29.4,
TSH < 0.05). Het totaal IgM was 1.81 g/L (normaal) en serologisch
onderzoek bleef negatief (Hepatitis A/B/C/E, toxoplasmose,
ANA, anti-LKM, anti-SMA, AMA allen negatief).
Beeldvormend onderzoek middels CT-thorax/abdomen
toonde uitgebreide hypodense laesies diffuus over het leverparenchym
met hierbij velden van confluerende laesies met
name in segmenten 6, 2 en 3 met ascites om de lever. De rest
van de buik laten diffuus een kleine hoeveelheid ascites zien
en meerdere vergrote lymfeklierpakketten verspreid in het
abdomen.
Differentiaal diagnostisch werd in eerste instantie gedacht aan
een lymfoom maar ook aan auto-immuun hepatitis (AIH).
Een leverbiopt werd verricht. In de nacht hierop volgend
ontwikkelde patiënte acuut leverfalen, zich uitend in anurie,
hypoglycemieën, hepatische encefalopathie en ernstige
lactaatacidose. Patiënte werd overgeplaatst naar de Intensive
Care in ons ziekenhuis. Een spoed PA diagnose toonde een
auto-immuun hepatitis met aanwezigheid van fibrose graad
3-4 waarna patiënte met spoed werd overgeplaatst naar Universitätsklinikum
Aachen alwaar zij op 21-06 een levertransplantatie
onderging.
Concluderend betreft het een auto-immuun hepatitis met
acuut leverfalen tot gevolg. De patiënt onderging een spoedlevertransplantatie
met een vlot klinisch herstel.
Bespreking:
Patiënte ontwikkelde na enkele dagen opname in verband
met analyse van icterus en vermoeidheid fulminant leverfalen,
waarbij middels histologisch onderzoek een onderliggende
auto-immuun hepatitis werd vastgesteld. Acuut leverfalen is
een weinig voorkomende complicatie van AIH. In een Japanse
studie werden in 15 jaar tijd 11 patiënten met acuut leverfalen
als gevolg van AIH gevonden, in een totale groep van 110
leverbiopt met interface hepatitis en plasmacellen
annemieke thijssen
patiënten met acuut leverfalen. De belangrijkste prognostische
factor hierin bleek het bilirubine gehalte. Van alle patiënten
met AIH heeft 10-20% gedurende het leven een levertransplantatie
nodig. De 5-jaars overleving na transplantatie is 75%.
Er is een hoog percentage recurrence van AIH na transplantatie,
tot wel 20%. Er bestaat een associatie met andere imuunaandoeningen,
zoals auto-immuun hypothyreodie, waarmee
patiënte in de voorgeschiedenis bekend was. Ongeveer 30%
van de patiënten heeft bij initiële presentatie reeds levercirrose.
De diagnose wordt gesteld aan de hand van een leverbiopt,
hoewel bepaalde laboratoriumuitslagen wel richting kunnen
geven aan de diagnose (verhoogd ALAT/ASAT, verhoogde
immunoglobulines, negatieve serum testen voor virale hepatitis
en hoge titers van circulerende auto-antilichamen). Bij
10-25% van de patiënten zijn er geen verhoogde auto-antilichamen
aantoonbaar. Histologisch onderzoek blijft essentieel
bij het stellen van de diagnose, waarbij het voorkomen van
‘interface hepatitis’ (waarbij er sprake is van inflammatie van
de hepatocyten bij de fusie van de portale kanalen met het
leverparenchym) en periportale lymfocytose of plasmacel rijk
infiltraat de belangrijkste kenmerken zijn.
Er werd bij deze patiënte initieel aanvullende beeldvormende
diagnostiek ingezet, waarbij de uitslag ons enigszins op het
verkeerde been zette door de suggestie van een maligne lymfoom.
Deze casus illustreert dat er sprake kan zijn van een zeer
fulminant beloop bij auto-immuun hepatitis, dat een spoedige
histologische diagnose bij het vermoeden op AIH essentieel is,
zeker omdat de auto-antilichamen negatief kunnen zijn.
Drs. A.Y. Thijssen, AIOS MDL
Dr. G.H. Koek, MDL-arts hepatologie
Prof. dr. A.A.M Masclee, MDL-arts
Maastricht Universitair Medisch Centrum+
Met dank aan Dr. A. Driessen, Patholoog MUMC+ voor de
histologie foto’s.
Lees verder op pagina 14.
12 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 13

lEVER ALERT
Vervolg van pagina 13.
Referenties:
- Gleeson et al. British society of Gastroenterology guidelines for
management of autoimmune hepatitis. Gut 2011; 60: 1611-1629
- krawitt e. autoimmune hepatitis. n engl j med 2006;354:54-66
- manns et al. aasld practice guidelines; diagnosis and management
of autoimmune hepatitis. hepatology 2010;51 (6)
alert
igG4 B-cel klonen de crux bij igG4-geassocieerde cholangitis
Onderzoekers van het AMC hebben zich tot doel
gesteld het ontstaan van de IgG4-gerelateerde ziekte
te ontrafelen. Zij gebruikten een nieuw sequencingprotocol
om bij deze ziekte de variaties in de B-cel receptoren
in kaart te brengen. Hiermee ontdekten ze de aanwezigheid
van specifieke IgG4-positieve B-cel klonen, die suggereren dat
chronische antigene stimulatie een centrale rol inneemt in het
ontstaan van deze IgG4-gerelateerde ziekten.
IgG4-gerelateerde ziekte (IgG4-RD) kan zich in diverse organen
manifesteren, waarbij de alvleesklier (auto-immuunpancreatitis)
en galwegen (IgG4-geassocieerde cholangitis) waarschijnlijk
de meest veelvoorkomende lokalisaties zijn. Deze
ziekten ontlenen hun naam aan de vaak verhoogde spiegels
van serum-IgG4 en/of een toegenomen aantal IgG4-beladen
plasmacellen in het aangedane weefsel. De pathofysiologische
mechanismen achter deze ziekte waren tot nu toe echter onbegrepen,
net als de reden van de verhoogde productie van IgG4.
Een van de hypotheses over de etiologie van IgG4-RD is dat
chronische antigene stimulatie een rol zou kunnen spelen.
Wanneer de productie van antilichamen van het IgG4-type het
gevolg zou zijn van zulke voortdurende antigene stimulatie,
zij het van externe oorsprong, zij het door een autoantigeen,
dan zouden IgG4-producerende B-cellen en/of plasmacellen
in deze patiënten aanwezig moeten zijn. Met deze hypothese
ontwikkelden onderzoekers van de afdeling maag-, darm- en
leverziekten (o.l.v. Prof. dr. Ulrich Beuers) en de afdeling reumatologie
en klinische immunologie van het AMC (o.l.v. Dr.
Niek de Vries) een techniek om dit soort tot IgG4-productie
aangezette B-cellen/plasmacellen op te sporen in het bloed en
de weefsels van IgG4-RD patiënten.
Tijdens de B-cel maturatie vindt genetische recombinatie
plaats, waardoor B-cellen een enorme variatie aan receptoren
tot expressie kunnen brengen, ieder met in potentie andere
bindingseigenschappen voor antigene peptiden. Binding van
zo’n antigeen peptide kan zo’n B-cel met unieke B-cel recepto-
- miyake et al. clinical characteristics of fulminant-type autoimmune
hepatitis: an analysis of eleven cases. aliment. pharm. ther
2006;23:1347-1353
- uptodate
- richtlijn acuut leverfalen nvmdl 2010
lucas maillette de Buy wenniger
ren stimuleren tot proliferatie. De klonaal gevormde zustercellen
van zo’n cel zullen dezelfde B-cel receptoren tot expressie
brengen. Door sequencing van het CDR3, dat codeert voor het
variabele deel van de receptor, en van het constante deel waarin
gecodeerd is welk type Ig en subtype IgG tot expressie komt
kan het isotype en subtype van de B-cel bepaald worden. De in
Amsterdam ontwikkelde techniek maakt het mogelijk om op
RNA-niveau het volledige repertoire van B-cel receptoren in
een monster te bepalen. Wanneer een op basis van het CDR3
unieke B-cel receptoren patroon in hoge frequentie gevonden
wordt, is sprake van een geëxpandeerde kloon. Aanwezigheid
van zo’n kloon is dus een indicatie voor (chronische) antigene
stimulatie, zeker wanneer deze ook tekenen van somatische
hypermutatie vertoont.
Met behulp van dit protocol lukte het Lucas Maillette de Buy
Wenniger en Marieke Doorenspleet, PhD fellows van Prof.
dr. Beuers en Dr. de Vries, om sterk dominante IgG4+ klonen
aan te tonen in alle patiënten met IAC, maar niet in ziekte- of
gezonde, leeftijd-gematchte controles. Corticosteroïden, die
algemeen als behandeling van keuze voor IgG4-RD gelden,
onderdrukten deze IgG4+ klonen. In gevallen waar monsters
van aangedaan weefsel beschikbaar waren bleken de dominante
IgG4+ klonen daarin met die in het bloed te overlappen.
Bovendien bleek dat de CDR3-sequenties tekenen van
somatische hypermutatie bevatten. Deze bevindingen, kort
geleden in Hepatology voor publicatie geaccepteerd, impliceren
een centrale rol voor chronische antigene blootstelling in
de pathogenese van IgG4-RD, danwel aan een auto-antigeen,
danwel aan een niet-eigen antigen.
De belangrijkste vraag die de onderzoekers nu proberen te
beantwoorden, is tegen welke antigenen de gevonden B-cel receptor
klonen gericht zijn. Daarnaast is gepland in vervolgstudies
de resultaten te verifiëren in een groter cohort, in de hoop
dat de aanwezigheid van IgG4+ B-cel klonen in de toekomst
kan dienen als een gevoeligere biomarker voor deze vaak pas
na een lang diagnostisch traject vastgestelde IgG4-gerelateerde
ziekte.
L.J. Maillette de Buy Wenniger, AIOS
Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Academisch Medisch
Centrum
igG4-positieve klonen domineren het B-cel receptor repertoire in bloed
van een patiënt met igG4-geassocieerde cholangitis (patiënt nummer
iac1, representatief voor andere onderzochte gevallen). Figuur toont
alle igG Bcr klonen; igG4-positieve klonen zijn weergegeven met
rode stippen, de zwarte stippen zijn igG1/2/3). de meest dominante
klonen zijn igG4-positief, maar er zijn ook nog minder dominante igG4positieve
klonen aanwezig (de rode stippen die ieder rond de 1-2%
van het igG+ Bcr repertoire vormen). in gezonde of ziektecontroles
werden dit soort dominante igG4-positieve klonen niet gevonden.
14 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 15
LEVER RICHTLIJNEN
iknl protocol hepatocellulair carcinoom
verschijnt voorjaar 2013
Onder regie van het Integraal
Kankercentrum Nederland
(IKNL) is er door een
multidisciplinaire werkgroep de laatste
twee jaar hard gewerkt aan een IKNL
protocol hepatocellulair carcinoom.
Het definitieve protocol verschijnt rond
maart 2013 op Oncoline (http://www.
oncoline.nl), de website waar alle IKNL
protocollen rondom oncologische zorg
bij elkaar gebracht worden.
In Nederland wordt per jaar bij ongeveer
400 nieuwe patiënten de diagnose
HCC gesteld. Bij de meerderheid van
deze patiënten is er ook sprake van een
onderliggende chronische leverziekte
veelal viraal (HBV, HCV) of metabool
van oorsprong ((N)ASH). Naast de
diagnostische dilemma’s zijn de behandelingsmogelijkheden
talrijk. Deze
worden naast de karakteristieken van de
tumor afgestemd op de aard en omvang
van de onderliggende leverziekte en de
patiënten preferentie. In behandelcentra
wordt dit behandelvoorstel standaard
geformuleerd in een multidisciplinair
overleg.
Aan de bij deze multidisciplinaire zorg
voor patiënten met HCC betrokken wetenschappelijke
verenigingen is gevraagd
twee leden te mandateren om aan de
richtlijn te werken, daarnaast is er expliciete
aandacht voor het verpleegkundig
proces en het patiënten perspectief door
deelname van patiënten vertegenwoordigers.
De werkgroep werd voorgezeten
door Dr. R.A. de Man, MDL arts en
vanuit het IKNL ondersteund door Janina
Schrier, procesbegeleider en Sandra
van Dijk.
Klassiek is de kritiek op een richtlijn dat
hij al verouderd is bij het uitkomen, een
van de manieren om dit te voorkomen
Lees verder op pagina 16.

LEVER INGEZONDEN
Vervolg van pagina 15.
is af te spreken dat een richtlijn geen
leerboek over een ziekte is. Dat betekent
concreet dat prioritering van uitgangsvragen
moet plaats vinden. Omdat
een richtlijn vooral voor het veld een
bruikbaar en levend document moet
zijn is hiertoe het veld geconsulteerd
middels een breed uitgezette enquête.
Samen met de input van de werkgroep
zijn hieruit een tiental uitgangsvragen
gedestilleerd die in de richtlijn behandeld
worden. Een concreet voorbeeld:
in de veldconsultatie waren er weinig
vragen over de plaats van levertransplantatie
bij de behandeling van het
HCC, kennelijk worden die vragen voldoende
beantwoord door het bestaande
LOL-protocol “Indicatie en selectie
levertransplantatie in Nederland”, dit
onderwerp wordt in het IKNL protocol
dan ook slechts zijdelings behandeld.
Vragen waren er bijvoorbeeld wel over
de indicatie en het risico op entmetastasen
van een leverbiopsie uit een voor
HCC verdachte haard, daar is dan ook
een aparte uitgangsvraag aan besteed.
Per uitgangsvraag is volgens een vaste
pico methode door een methodoloog
een literatuur search gedaan betreffende
publicaties in een in de tijd afgebakende
periode. Het is dat materiaal, dat als
input gebruikt is om de vragen zo goed
mogelijk te beantwoorden c.q. de kracht
van de aanbeveling te onderbouwen.
Concreet voorbeeld: een belangwekkende
publicatie uitgekomen na sluiting
van de evidence based search zal dus
niet meegenomen zijn in de gradering
van de aanbevelingen.
De richtlijn is per vraag opgebouwd,
geeft de evidence voor die vraag weer,
komt met overige overwegingen van
de werkgroep en uiteindelijk tot een
conclusie en aanbeveling. De concept
tekst is vervolgens via de wetenschappelijke
verenigingen opengesteld voor
vragen en feedback. Die input is opnieuw
vraag voor vraag besproken door
de werkgroep en waar nodig is de tekst
aangepast.
Op dit moment is de richtlijn voorgelegd
aan de wetenschappelijke verenigingen
die gemandateerde leden in de
werkgroep aanwezig hadden om de
richtlijn definitief vast te stellen, daarna
verschijnt hij in het oncoline formaat op
www.oncoline.nl.
Een paar highlights uit de richtlijn
zonder alles te kunnen bespreken: in de
richtlijn veel aandacht voor het opzetten
van een surveillance programma voor
patiënten die een hoog-risico lopen voor
het ontwikkelen van HCC. Surveillance
als vorm van herhaalde eenmalige
screening stelt hoge eisen aan arts en
patiënt op het gebied van compliance en
registratie. Veel aandacht ook voor de
landelijke werkgroep hepatocellulair
carcinoom gestart
Met de steun van de NVH zijn een aantal MDL-
artsen een landelijk initiatief rondom hepatocellulair
carcinoom (HCC) gestart. In Nederland
wordt per jaar bij ongeveer 400 nieuwe patiënten de diagnose
HCC gesteld. Bij de meerderheid van deze patiënten is er ook
sprake van een onderliggende chronische leverziekte veelal
viraal (HBV, HCV) of metabool van oorsprong (N)ASH).
diagnostische fase en de test eigenschappen
van biopsie, (contrast) echografie,
CT en MRI. Minder evidence based
maar in de praktijk zeer gewenst door
velen zijn de aanbevelingen over radiologie
en pathologie verslaglegging,
zodat zo eenduidig mogelijk vastgelegd
wordt wat gedaan is en wat op basis
van de beeldvorming in brede zin, de
situatie van de patiënt is. Systemische
therapie had jarenlang nauwelijks een
plaats bij de behandeling van HCC, een
apart hoofdstuk bespreekt de plaats van
systemische therapie met nadruk op het
belang van de onderliggende leverziekte
bij de selectie van de patiënt voor deze
therapie. Interventie radiologie en chirurgie
gaan elkaar raken bij de behandeling
van vroeg gevonden zeer kleine
tumoren middels RFA. In de richtlijn
ook aandacht voor therapieën die nog
geen uitgekristalliseerde plaats hebben,
maar veelbelovend zijn en uitsluitend
in studie verband toegepast worden:
transarteriële chemo-embolisatie met
Yttrium beladen partikels (Yttrium
Tace) en stereotactische radiotherapie.
Het ligt in de bedoeling om op ons klinisch
NVH congres in het najaar verder
aandacht aan de richtlijn HCC te geven.
Dr. R.A. de Man, MDL-arts
Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten,
Erasmus MC, Rotterdam
Naast de diagnostische dilemma’s zijn de behandelingsmogelijkheden
talrijk. Deze worden naast de karakteristieken van
de tumor afgestemd op de aard en omvang van de onderliggende
leverziekte en de patiënten preferentie. In behandelcentra
wordt dit behandelvoorstel standaard geformuleerd
in een multidisciplinair overleg met tenminste MDL-artsen,
hpb-chirurgen, (interventie)-radiologen en internist oncolo-
van eigen bodem
in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh-leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan nvh-leden
Association between sustained virological response and allcause
mortality among patients with chronic hepatitis C and
advanced hepatic fibrosis.
van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF,
Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L,
Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HL.
JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2584-93. doi: 10.1001/
jama.2012.144878.
PMID: 23268517
Treatment of chronic hepatitis C is usually considered successful
when sustained virological response (SVR) is achieved.
However, data linking SVR to improved survival to support
its use as a surrogate end point is scarce. For this international
multicenter study we followed a large cohort of chronic
hepatitis C patients with advanced hepatitic fibrosis (n=530)
for a median of 8.4 years after interferon-based therapy. The
10-year cumulative all-cause mortality rate was 9% in patients
with SVR versus 26% in patients without SVR (p

A TRAIL-BLAZING ROUTE
TO CURING MORE 1
IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.
AN INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER
TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A
REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1*
1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
Janssen-Cilag B.V.
©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/INC/0213/0270
Vervolg van pagina 17.
autosomale dominante polycysteuze leverziekte (PCLD).
Echografie is de eerste keus in diagnostiek van de polycysteuze
lever en differentieert tussen PCLD en ADPKD. Chirurgische
behandeling, waaronder aspiratie-sclerotherapie, fenestratie,
hepatische resectie of levertransplantatie, is geïndiceerd bij
klachten. De keuze van therapie hangt af van grootte en locatie
van de levercysten. Somatostatine analogen verminderen het
lever volume en worden goed getolereerd, er zijn echter grote
verschillen in behandeleffect tussen patiënten.
Defective bile salt biosynthesis and hydroxylation in mice
with reduced cytochrome P450 activity.
Kunne C, Acco A, Hohenester S, Duijst S, de Waart DR, Zamanbin
A, Elferink RP.
Hepatology. 2012 Nov 26. doi: 10.1002/hep.26133.
PMID: 23184615
In tegenstelling tot mensen kunnen muizen galzouten goed
ontgiften door (secundaire) dihydroxy galzouten te rehydoxyleren.
Hydroxylering wordt gekatalyseerd door cytochroom
p450 enzymen in de lever. Dit resulteert in een minder
toxische galzoutpool. In dit artikel hebben we een muismodel
bestudeerd waarbij alle cytochroom p450 enzymen in de lever
zijn uitgeschakeld. Daarmee is de galzoutpool van deze muizen
sterk verkleind en meer toxisch. Door het toedienen van
‘menselijke’ galzouten hebben we gekeken of we in deze muizen
een meer menselijke galzoutpool kunnen creëren. Doordat
dit het geval was kunnen we in de toekomst, door kruising van
verschillende modellen, cholestase beter bestuderen.
Evaluation of IL-28B polymorphisms and serum IP-10 in
hepatitis C infected chimpanzees.
Verstrepen BE*, de Groot NG*, Groothuismink ZM, Verschoor
EJ, de Groen RA, Bogers WM, Janssen HL, Mooij P, Bontrop RE,
Koopman G, Boonstra A. *equal contribution
PLoS One. 2012;7(10):e46645. doi: 10.1371/journal.
pone.0046645. Epub 2012 Oct 30.
PMID: 23118858
Hoewel bekend is dat zowel de IP-10 levels in serum als het
genotype van bepaalde SNPs nabij het IL-28B gen, belangrijk
zijn voor de outcome van een hepatitis C virus (HCV) infectie,
is niet bekend welk mechanisme hierachter zit. Chimpansees
zijn erg belangrijk geweest voor de ontdekking, diagnostiek
en vaccin evaluatie van HCV en voor deze doeleinden zijn de
afgelopen decennia een aantal chimpansees geïnfecteerd met
het virus.
Voor het huidige manuscript is gekeken of de chimpansee een
goed diermodel is om het mogelijke verband tussen IP-10 en
de IL-28B te bestuderen.
Non-alcoholic steatohepatitis: The role of oxidized
low-density lipoproteins.
Walenbergh SM, Koek GH, Bieghs V, Shiri-Sverdlov R.
J Hepatol. 2012 Nov 23. doi:pii: S0168-8278(12)00883-5.
10.1016/j.jhep.2012.11.014.
PMID: 23183522
Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is hallmarked by
hepatic steatosis along with inflammation (hepatitis). The
transition from steatosis towards NASH represents a key step
in pathogenesis, as it will set the stage for further liver damage.
Yet, the pathogenesis behind hepatic inflammation is still
poorly understood. It is of relevance to better understand the
underlying pathways involved in NASH in order to apply new
knowledge to potential novel therapeutics. In this review, we
propose oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) as a novel
risk factor for NASH by summarizing mouse and human
studies that provide possible mechanisms for the involvement
of oxLDL in NASH.
PI3K-PKB hyperactivation augments human plasmacytoid
dendritic cell development and function.
van de Laar L, van den Bosch A, Boonstra A, Binda RS, Buitenhuis
M, Janssen HL, Coffer PJ, Woltman AM.
Blood. 2012 Dec 13;120(25):4982-91. doi: 10.1182/
blood-2012-02-413229. Epub 2012 Oct 22.
PMID: 23091295
Plasmacytoide dendritische cellen (pDC) spelen een belangrijke
rol in afweerresponsen. Moleculaire mechanismen
verantwoordelijk voor ontwikkeling en functie van pDC zijn
nauwelijks bekend. We tonen dat PI3K-PKB-mTOR signalering
noodzakelijk is voor de ontwikkeling, overleving en
functie van humane pDC en dat verstoorde pDC functie in
patiënten met chronische hepatitis B samen gaat met een
verstoorde PI3K-PKB-mTOR signalering. Onze bevinding dat
hyperactivatie van deze signaleringsroute de ontwikkeling en
functie van pDC verhoogt biedt in de toekomst wellicht mogelijkheden
deze route als target te gebruiken om pDC aantallen
en functie te beïnvloeden en daarmee immuungemediëerde
ziekten zoals chronische infecties te behandelen.
Anti-inflammatory and metabolic actions of FXR: insights
into molecular mechanisms.
Hollman DA, Milona A, van Erpecum KJ, van Mil SW.
Biochim Biophys Acta. 2012 Nov;1821(11):1443-52. doi:
10.1016/j.bbalip.2012.07.004. Epub 2012 Jul 20. Review.
PMID: 22820415
Farnesoid X Receptor (FXR) is een transcriptiefactor die een
belangrijke speler is in activatie van transcriptie van genen in
Lees verder op pagina 21.
19

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad. PEG1205002
Tijd voor de
volgende stap
Pegasys
• Effectiviteit1-6 • Gemak
• Ervaring7,8 Pegasys, juist ook in
triple therapie 9,10
DE STABIELE FACTOR
LEVER PROEfSCHRIfT
Vervolg van pagina 19.
galzout, vet- en glucosemetabolisme. Aan de andere kant remt
FXR juist gentranscriptie tijdens inflammatie. Omdat FXR
wordt geactiveerd door lipofiele liganden die gemakkelijk de
celmembraan passeren, is FXR activatie potentieel interessant
voor therapie van bv cholestase, metabool syndroom en
lever- en darmontstekingen. In dit review wordt de huidige
kennis over de moleculaire regulatie van FXR belicht, waarbij
proefschriften
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ROELAND ZOUTENDIJK
‘Long-term Clinical Outcome of Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B’
Promotiedatum: 21 december 2012
erasmus universiteit rotterdam
Promotor:
prof. dr. h.l.a. janssen
Co-promotor:
prof. dr. u.h.w. Beuers
prof. dr. c.a.B. Boucher
dr. r.a. de man
De therapeutische opties voor de
behandeling van chronische hepatitis
B zijn de laatste jaren toegenomen. De
huidige therapieën focussen op surrogaat
eindpunten als virologische respons
(HBV DNA onderdrukking), biochemische
respons (ALAT normalisatie),
serologische respons (HBeAg en HBsAg
verlies of seroconversie) en histologische
respons (histologische verbetering), om
zo progressie naar (gedecompenseerde)
cirrose, hepatocellulair carcinoom en
overlijden te voorkomen.
In dit proefschrift is binnen een aantal
(internationale) cohortstudies gekeken
naar de lange termijn uitkomst van
behandeling met potente nucleos(t)ide
analogen. Allereerst bleek dat aanpassing
van entecavir therapie niet noodzakelijk
is bij de meeste patiënten met een
partiele virologische respons (detecteerbaar
HBV DNA op week 48), omdat
het continueren van de behandeling na
week 48 leidt tot een ondetecteerbaar
HBV DNA bij de meerderheid van de
patiënten. Daarnaast bleek het bereiken
van een ondetecteerbaar HBV DNA tijdens
ETV therapie geassocieerd met een
lagere kans op klinische ziekte progressie
(ontwikkeling van HCC, decompensatie
of overlijden) bij patiënten met
cirrose, wat het belang van dit eindpunt
onderstreept, vooral bij patiënten met
meer gevorderde leverziekte. Ook is er
gekeken naar de serologische uitkomst
van langdurige therapie. Zo resulteerde
een PEG-IFN kuur van 1 jaar in een
hogere kans op HBeAg seroconversie en
HBsAg verlies vergeleken met langdurige
entecavir therapie. Dit bleek ook
uit de beperkte daling van het HBsAg
bij de meerderheid van HBV patiënten
behandeld met nucleos(t)ide analogen.
Een meer uitgesproken daling van het
HBsAg wordt gezien bij HBeAg-positieve
patiënten met een actieve immuun
respons bij starten van therapie, en
bij patiënten met HBeAg verlies. De
geschatte tijd om het HBsAg te klaren
blijft echter lang en dus lijkt langdurige
NA therapie noodzakelijk voor de grote
meerderheid van patiënten.
we focusseren op de verschillende manieren waarop FXR op
zijn targetgenen bindt en de post-translationele modificaties
die FXR kan ondergaan. Meer kennis over deze twee principes
kan mogelijk in de toekomst helpen bij het ontwikkelen van
een nieuwe generatie van selectieve FXR liganden, die selectief
subsets van FXR targetgenen induceren/represseren.
Proefschriftenservice
Het is voor leden van de vereniging
mogelijk om via het secretariaat
recente proefschriften
aan te vragen. Aan toekomstige
promovendi wordt verzocht om
een exemplaar van hun proefschrift
toe te zenden aan het
secretariaat onder vermelding
van correspondentieadres, zodat
aanvragen doorgestuurd kunnen
worden naar de promovendus.
21

INCIVO ® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie : Samenstelling: INCIVO ® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm:
Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is
geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder
behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met
ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling
met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van
375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie
met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4
of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en
gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA
ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur
van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale
behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met
werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende
gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden
(dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling
van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne.
Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine,
fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine
voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste
waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die
meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van
degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug
Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom. Al deze
reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash
en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten
regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de
ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie
dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van
anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met
de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te
worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij
mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de
behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden
voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik
van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood.
Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC
van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van
INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen
die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die
substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van
klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en
doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak
(≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot

INFC-1033773-0020
VOLLEDIG VERGOED
WINST MET VICTRELIS *
Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:
• Aanzienlijke verhoging van de SVR 3
• Manageable bijwerkingenprofi el 1,2
• Flexibiliteit 1,2
*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1,
in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet
eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.
Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al.
Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.
Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.
M
Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000
medicalinfo.nl@merck.com, www.msd.nl www.univadis.nl
boceprevir, vir, vir MSD