Hoezo, bewijs? prof.dr. Y.M. Smulders - Vitromics

Hoezo, bewijs?
prof.dr. Y.M. Smulders
Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar
Algemene Inwendige Geneeskunde aan de faculteit der Geneeskunde van
de Vrije Universiteit Amsterdam / VU Medisch Centrum op 11 juni 2008

Hoezo,

ewijs?
prof.dr. Y.M. Smulders

Mijnheer de Rector, dames en heren
Ik wil u een verhaal vertellen.
Er was eens een jonge vrouw, 29 jaar. Zij was AIOS: arts-in-opleiding tot specialist, in
dit geval internist. Haar voornamen waren Annemarie Josianne en door haar collega’s
werd ze daarom altijd gekscherend “A. Jos” genoemd.
Het is oktober 2006, 8 uur in de ochtend, het VU Medisch Centrum. A. Jos, al in
het derde jaar van haar opleiding, heeft haar nachtdienst er net op zitten. Zij zet
zich achter een microfoon in de overdrachtsruimte, die langzaam volstroomt met
co-assistenten, arts-assistenten en internisten.
Haar eerste patiënt presenteert zij vlekkeloos. Maar bij de tweede gaat het mis. Het
betreft een oude man die die nacht is opgenomen met een longembolie. Dit betekent
dat er een bloedstolsel is vastgelopen in de longslagader. De man was kortademig en
had een snelle hartslag. A. Jos wist dat de standaardbehandeling voor longembolie
was te starten met onderhuidse injecties met heparine, een bloedverdunner. Zij wist
echter ook dat het bloedverdunnende effect hiervan pas na enkele uren zou intreden.
Omdat zij niet gerust was op de klinische toestand van de patiënt, zo vertelde zij, had
zij de eerste gift van het medicijn per infuus, dus direct in de bloedbaan, toegediend.
‘Daar is geen enkel bewijs voor’, galmt het door de overdrachtsruimte. A. Jos kijkt
op. Recht tegenover haar kijkt een van de internisten haar aan. ‘In de klinische trials
is ook niet begonnen met een intraveneuze dosis’, vervolgt hij. ‘Dat is waar’, zegt zij.
‘Maar ik dacht…’. ‘Je mag best denken, maar er is geen enkel bewijs en wij doen hier
aan Evidence Based Medicine’. A. Jos weet niet meer wat ze moet zeggen. Ze worstelt
zich zo goed en zo kwaad als het gaat door de rest van de overdracht.
Figuur 1
Tegenwind
5

6
Op de fiets naar huis, er is tegenwind. Zij baalt. Zij kent die onderzoeken ook wel en
weet dat zij iets heeft gedaan wat in die trials niet werd gedaan. Maar het leek haar
domweg logisch dat deze patiënt baat zou kunnen hebben bij het direct intreden van
het bloedverdunnend effect. Is het redelijk daarvoor bewijs te eisen? En dat “bewijs”
waar om gevraagd wordt, wat is dat eigenlijk? Er werd gesproken over “geen enkel
bewijs”. ‘Misschien bedoelde hij wel een helebóel bewijs (hij zei immers “geen énkel”)’,
denkt A. Jos glimlachend. Het licht springt op rood en zij stopt.
Van fysiologie naar epidemiologie
Thuisgekomen denkt A. Jos terug aan de beginjaren van haar studie geneeskunde. Het
onderwijs werd gedomineerd door basale en toegepaste fysiologie. Fysiologie kenmerkt
zich vooral doordat het causale verbanden tussen biologische fenomenen probeert te
leggen. Bevlogen docenten bezworen dat gedegen kennis van de fysiologie de sleutel
tot goed dokterschap vormde. Er werd geestdriftig verteld over Claude Bernard, u ziet
zijn afbeelding in figuur 2, die in de eerste helft van de negentiende eeuw de fysiologie
enorme impulsen had gegeven. 1 Fysiologie legde de basis voor pathofysiologie: de kennis
van hoe het lichaam werkt onder abnormale omstandigheden, vooral tijdens ziekte. Ook
was er tijdens de studie ruim aandacht voor basale moleculaire wetenschappen, die de
fysiologie en pathofysiologie in een ongekende stroomversnelling hebben gebracht. Het
denken in termen van oorzaak en gevolg, van complexe maar intelligent gereguleerde
biologische systemen verenigde tijdens de studie het nuttige met het aangename.
Fysiologie vormde het intrumentarium, logica domineerde en teleologie 2 bood een vaak
verleidelijke kijk op de geneeskunde. Het was echt leuk om zo met het vak bezig te zijn.
Figuur 2.
Claude Bernard

Later tijdens de studie ontstond er op bescheiden schaal meer aandacht voor een
andere bron van kennis: het epidemiologisch onderzoek. Dit type onderzoek is
gebaseerd op waarnemingen bij groepen personen. Op verschillende manieren kan
men onderzoek doen onder groepen mensen. Hun eigenschappen of reactie op een
behandeling kunnen achteraf bestudeerd worden, ze kunnen gedurende een bepaalde
periode worden geobserveerd, of ze kunnen bijvoorbeeld door loting een behandeling
toegewezen krijgen, waarbij een tijdje later het verschil in uitkomst wordt vastgelegd.
Dit laatste heet een gerandomiseerde klinische trial en wordt in de hiërarchie van het
epidemiologisch onderzoek doorgaans als het vlaggenschip beschouwd, ook al leidt
het zelden tot echt vernieuwende inzichten. 3
Vooral tijdens het klinische deel van de opleiding merkte A. Jos al snel dat als het woord
‘bewijs’ werd gebruikt, men vrijwel uitsluitend doelde op bewijs uit epidemiologisch
onderzoek. Dit type bewijs vormt het fundament onder wat we Evidence Based
Medicine noemen; een vorm van geneeskunde die de laatste 10 tot 20 jaar feitelijk tot
norm is verheven. Die ontwikkeling heeft vele oorzaken, waaronder een verlangen
naar zogenaamde objectiviteit en “accountability”: rekenschap kunnen afleggen. Maar
ook de opmars van kosten-effectiviteitsvraagstukken en een behoefte tot relativering
van het dogmatische karakter van de fysiologie speelt een rol. 4 De status van fysiologie
als bron van bewijs is daarentegen laag. A. Jos voelt zich een beetje belazerd: tijdens de
studie werd zij enthousiast gemaakt met fysiologie, maar in praktijk moet zij de
resultaten van epidemiologische studies uit haar hoofd leren en zich daaraan houden.
Anders is het geen Evidence Based Medicine. En áls zij dan eens teruggrijpt naar de
fysiologie, zoals in deze nachtdienst, dan wordt zij op de vingers getikt. Met een diepe
zucht maakt zij zich op om naar bed te gaan.
7

8
A. Jos slaapt kort en onrustig. Het lijkt alsof de kat van de buren haar opzettelijk
wakker houdt. Gevoelsmatig deugt het niet wat er vanochtend bij de overdracht
gebeurde. Epidemiologisch bewijs verdringt andere vormen van kennis en kunde. Om
twee uur in de middag is zij alweer op en fietst zij klaarwakker naar het VUmc. Zij is
op weg naar de medische bibliotheek.
Is bewijs bewijs?
A. Jos wil uitzoeken hoe sterk epidemiologisch bewijs eigenlijk is. Al fietsend denkt
zij na over deze vraag. Claude Bernard deed tamelijk absolute uitspraken op grond
van zijn fysiologische experimenten. Resultaten van dit soort experimenten leiden
tot universele hypothesen. Zolang deze hypothesen niet ontkracht worden, kunnen
ze als “waar” worden beschouwd. Epidemiologisch onderzoek daarentegen werkt
anders, realiseert A. Jos zich, terwijl zij haar kansen inschat om in de Leidsestraat tegen
een bekeuring aan te fietsen. Een klinische trial die behandeling A met behandeling
B vergelijkt kan als uitkomst hebben dat behandeling A in 60% van de gevallen tot
genezing leidt tewijl behandeling B dat in 40% van de gevallen doet. Doorgaans
leidt dat tot de conclusie dat A beter is dan B. Dat klinkt alsof het een blootgelegde
natuurwetmatigheid betreft, die voor ieder individu met de bewuste ziekte geldt,
net als fysiologische mechanismen voor iedereen gelden. ‘Onzin’, denkt A. Jos, ‘het
enige bewijs dat is geleverd is dat behandeling A wat váker helpt dan behandeling
B. Er is dus alleen bewijs geleverd voor de kans op genezing. Dat klinkt als iets
eigenaardigs: “bewijs voor een kans”. Hoe dan ook, het is belangrijk te realiseren dat
epidemiologisch onderzoek uitspraken doet over kansen en waarschijnlijkheden,
Figuur 3
Probabilisme van alledag

zogenaamde “probabilistische uitspraken”’. Zij fietst langs een agent die een andere
fietser bekeurt. ‘Al 3 jaar zonder kleerscheuren het Leidseplein bereikt’, mompelt zij.
‘Bewezen veilig, zou ik zeggen.’
‘De vraag hoe sterk epidemiologisch bewijs is, is nog niet beantwoord’, denkt A.
Jos terwijl zij de portier groet en de bibiotheek inloopt. Meestal wordt als maat
voor de kracht van epidemiologisch bewijs het significantieniveau gebruikt. Dat
significantieniveau wordt uitgedrukt in de zogenaamde p-waarde. Als een onderzoek
bijvoorbeeld laat zien dat behandeling A vaker succesvol is dan B, dan geeft de
p-waarde in essentie aan hoe groot de kans is dat dit verschil op toeval berust
(statistici moeten mij deze formulering voor nu maar vergeven). Als die kans op een
toevalsbevinding minder dan 5% is, dan is de afspraak dat de onderzoeksuitkomst
“statistisch significant” wordt genoemd.
Dat klinkt redelijk en objectief, maar statistische significantie houdt met een groot
aantal factoren geen rekening. Welke zijn die factoren? De auteurs formuleren hun
onderzoeksvraag niet altijd zorgvuldig. Er is een strenge selectie van de deelnemers
aan hun onderzoek. Ze ontwerpen de onderzoeksmethode en analyseren de gegevens
op een wijze die hen het beste uitkomt en vaak wordt maar een klein deel van de
bevindingen gerapporteerd. Als de resultaten tegenvallen, vanuit het perspectief
van de onderzoekers of van de sponsor, dan wordt het onderzoek soms niet eens
ingediend bij een tijdschrift. En als het artikel naar een tijdschrift gaat, dan is de
kans dat het voor publicatie wordt aanvaard veel groter als het onderzoek een
“positief” resultaat heeft. Wat u in de literatuur leest is dus voordien blootgesteld
aan vele bronnen van vertekening die u niet ziet weerspiegeld in de p-waarde. Maar die
9

10
bronnen van vertekening beïnvloeden de kans dat de uitkomst van het onderzoek ook
in de werkelijkheid van de praktijk “waar” is in sterke mate. 5 Het woord “waar” zal nog
vaker vallen. U kunt het in veel gevallen beter vertalen als “reproduceerbaar” dan als
“in overeenstemming met de werkelijkheid”, want het begrip “werkelijkheid” heeft vele
beperkingen, die ik niet zal bespreken.
Een nog niet genoemde, maar belangrijke factor voor het waarheidsgehalte van
het resultaat van een onderzoek is de vraag hoe groot de kans op dit resultaat
was voordat met het onderzoek werd begonnen. Die zogenaamde voorafkans
volgt uit de reeds beschikbare feitenkennis, maar ook uit hoe deze feitenkennis is
verworven. Echter, ook de vraag of de onderzoeksuitkomst op grond van logische
argumenten aannemelijk is speelt een rol. Dat klinkt eigenaardig, maar wellicht helpt
een voorbeeld. Stelt u zich voor dat u een apparaat maakt om te meten waar een
hemellichaam van is gemaakt. Het apparaat werkt niet perfect, maar wel altijd even
goed en wordt als eerste op Mars gericht. ‘Zand en rotsen’, geeft het als uitslag en
we accepteren dat direct, want het is een plausibel resultaat. Maar als het apparaat
op de maan wordt gericht en als uitslag geeft dat deze is gemaakt van kaas, dan
is de kans dat dat waar is een stuk kleiner. Los van de gaten in het oppervlak is
er namelijk niets wat deze bevinding ondersteunt. Met dezelfde test kunnen dus
geloofwaardige en ongeloofwaardige resultaten worden geproduceerd en zo is het
met een onderzoek ook. Een goed onderzoek met een significante uitkomst heeft
een kleinere kans om “waar” te zijn als het resultaat niet plausibel is. En omgekeerd,
een onderzoek met een heel plausibele beginhypothese dat de significantiedrempel
niet haalt, kan nog heel goed “waar” zijn. Wat bepaalt die plausibiliteit dan? Behalve
het beschikbare kennisfundament zijn ook argumenten uit de fysiologie hierop van
Figuur 4
De maan is gemaakt van kaas!

invloed. ‘Zouden de “intelligente” fysiologie enerzijds en de “domme” epidemiologie
anderzijds zich dan op deze wijze tot elkaar verhouden?’, denkt A. Jos. ‘Het gezond
verstand dat de “waarheden” die epidemiologisch onderzoek pretendeert te
produceren conditioneel maakt op fysio-logische plausibiliteit? Klinkt aannemelijk,
maar eigenlijk loop ik op de zaken vooruit. Ik was bezig met de kwaliteit van
epidemiologisch bewijs’.
De Griekse epidemioloog John Ioannidis heeft uitgerekend hoe groot de kans is
dat gepubliceerd epidemiologisch onderzoek, dat statistisch significante uitkomsten
heeft, ook echt “waar” is. 6 Hij hield daarbij rekening met alle voornoemde
in vloeden van vertekening en plausibiliteit. Het resultaat staat in figuur 5 en is
ontluisterend.
Grote trials met significante uitkomsten hebben gemiddeld slechts 85% kans om
“waar” te zijn. De meta-analyse, zeg maar een optelsom van meerdere grote trials,
is helemaal niet beter. En dat terwijl juist meta-analyses als de hoogste graad van
bewijs worden gezien als het gaat om Evidence Based Medicine. 7 En van de overige
typen gepubliceerd onderzoek, zeg maar de bulk van de medische literatuur, is het
grootste deel zelfs “niet waar”. A. Jos is verbijsterd. Bij het lezen van een artikel over
een klinische trial interpreteert zij het significantieniveau als een betrouwbare maat
voor de kans dat de conclusie “waar” is. Een p-waarde van een klinische trial van 1%
betekende voor haar dat er zeker 99% kans is dat behandeling A inderdaad beter is
dan B. Nu blijkt dat die kans gemiddeld 85%, maar vaak zelfs nog lager is. Zij kijkt om
zich heen en ziet ijverige studenten en haastige artsen. ‘Wie zou dit weten? Iedereen
moet dit weten’, denkt zij en zij kan de neiging mensen aan te stoten nauwelijks
onderdrukken.
Figuur 5
Kans op “waar” (lees:
“reproduceerbaar”)
zijn van diverse typen
epidemiologisch
onderzoek, met
verschillende niveau’s van
aannemelijkheid van de
onderzoeks hypothesen
Type onderzoek Aannemelijkheid Kans op ‘waar’ zijn
van de resultaten
Grote gerandomiseerde Hoog 85%
klinische trial (RCT)
Meta-analyse van grote, Zeer hoog 85%
eensgezinde RCT´s
Meta-analyse van kleinere, Gemiddeld 41%
tegenstrijdige onderzoeken
Kleine, maar goed Gemiddeld 23%
uitgevoerde RCT
Klein epidemiologisch Laag 12%
‘exploratief’ onderzoek
11

12
Epidemiologisch bewijs: op wie toepasbaar?
Een jaar gaat voorbij. A. Jos is tevreden met het besef dat epidemiologisch bewijs
vaak lang niet zo sterk is als wordt gesuggereerd. Ze zal haar kennis van de fysiologie
gebruiken om met gezond verstand het “waarheidsgehalte” van uitkomsten van
epidemiologisch onderzoek bij te stellen.
Dan loopt zij een opleidingsstage in het vakgebied Vasculaire Geneeskunde. Als
er ergens veel fysiologische kennis over is en ook nog eens een enorme hoeveelheid
epidemiologisch onderzoek, dan is het wel over vaataandoeningen, weet A. Jos. Als de
geneeskunde dus ergens van een leien dakje zal gaan, dan zal dat hier wel zijn. Maar
dat valt bitter tegen. Tijdens de patiëntenbesprekingen wordt vrijwel over iedere casus
gesteggeld. Soms gaat het er daarbij fel aan toe, terwijl het patiënten betreft met
weinig complexe aandoeningen, bijvoorbeeld hoge bloeddruk.
‘Deze internisten hebben geen fysiologische kennis, kunnen niet logisch denken
of kennen de klinische trials niet’, denkt A. Jos, als zij op een woensdagavond
gefrustreerd naar huis fietst. ‘Immers, de “waarheid” is het product van plausibiliteit
en epidemiologisch bewijs en als je het over de “waarheid” niet eens kunt worden
ken je dus of het epidemiologisch bewijs niet, of je bent niet in staat plausibiliteit te
waarderen.’ Maar zij kan geen zwakke punten bij de internisten ontdekken. Ze zijn
allemaal slim en zitten vol feitenkennis. Bovendien, zo blijkt bij discussies die niet
over patiënten maar over ziektebeelden gaan, is men het maar zelden oneens over
“de waarheid”. ‘Dan resteert er slechts één mogelijkheid’, concludeert A. Jos, ‘en dat
is dat de problemen ontstaan bij de extrapolatie van algemene waarheden naar
individuele patiënten’. En inderdaad, ook daar wringt de Evidence-Based-Medicineschoen.
Als het uit een epidemiologische onderzoek verkregen bewijs al “waar” is,

dan nog geldt dit bewijs voor de gemíddelde patiënt in die trial. A. Jos vraagt zich
af of je ooit zo’n “gemiddelde patiënt” in je spreekkamer ziet. Heel soms zie je een
patiënt met een groot aantal karakteristieken die hetzelfde zijn als de gemiddelden
van de trialpatiënten. Maar dan nog kan op een groot aantal andere, deels onbekende
karakteristieken die patiënt wezenlijk anders zijn. Eigenlijk is iedere patiënt een
uitzondering en representeert de uitkomst van epidemiologisch onderzoek het
gemiddelde der uitzonderingen. Je kunt kijken naar het behandeleffect in subgroepen
van trialdeelnemers die voor een deel overeenkomen met de patiënt die voor je zit,
maar ook dat heeft grote beperkingen. 8 Tot overmaat van ramp zouden verreweg de
meeste patiënten die voor je zitten helemaal nooit in een trial zijn geïncludeerd. De
trials sluiten namelijk zoveel mensen om tamelijk triviale redenen uit dat slechts een
kleine minderheid meedoet. 9 ‘Maar ook bij de mensen in mijn spreekkamer die voor
een trial uitgesloten zouden zijn moet ik een beslissing nemen’, denkt A. Jos.
‘De kernvraag is dus: Wat moet ik met de gemiddelde effectiviteit van een behandeling
in een streng geselecteerde groep als ik geïnteresseerd ben in de optimale behandeling
van de patiënt die tegenover mij zit? Kan ooit bewezen worden dat bewijs dat voor
de denkbeeldige gemiddelde patiënt is geleverd ook geldt voor mijn patiënt in de
spreekkamer? Nee. Maar als dat bewijs ontbreekt, dan kan in de spreekkamer nooit
Evidence Based Medicine worden bedreven, tenzij je de spreekkamer zo groot maakt dat
er duizenden patiënten tegelijk inpassen en je een microfoon nodig hebt om iedereen te
bereiken. Eigenlijk is dus alleen iemand als Jomanda, tijdens haar “healing-sessies”, in de
gelegenheid Evidence Based Medicine te bedrijven’, concludeert A. Jos met een glimlach.
Leuk is het allemaal niet. Hoe vertaal je bewijs dat in groepen is geleverd naar een
individuele patiënt in de spreekkamer? Recent was er een heftige discussie in de
Figuur 6
Jomanda tijdens een “healingservice”-bijeenkomst
13

14
media over de vraag of bewijs dat in specifieke groepen is verkregen mag worden
geëxtrapoleerd naar andere groepen. Cholesterolverlagers verminderen het risico op
hart- en vaatziekten, dat is aangetoond bij jonge mannen. Er zijn mensen die oudere
mannen en vrouwen cholesterolverlagers willen ontzeggen omdat hetzelfde effect
voor die groepen niet aangetoond is. Nu viel deze discussie nog wel te voeren met
kennis over de pathofysiologie van hart- en vaatziekten. Die is bij vrouwen en ouderen
namelijk voor zover bekend vrijwel hetzelfde als bij jonge mannen. Het extrapoleren
van het bewijs verkregen bij jonge mannen naar vrouwen en ouderen ligt om die
reden voor de hand. 10
Met gezond verstand en kennis van de fysiologie is het extrapoleren van bewijs van
het ene type patiënt naar het andere type patiënt dus niet zo ingewikkeld. Anders is
het als bewijs vanuit een gemiddelde patiënt uit een groot onderzoek geëxtrapoleerd
moet worden naar een individuele patiënt. Hoe intelligent moet je daarvoor wel niet
zijn? Dr. House uit de gelijknamige televisieserie staat bekend als extreem intelligent.
Is hij intelligent genoeg om epidemiologisch bewijs naar individuen te vertalen?
Misschien wel, maar het opmerkelijke is dat hij bijna stelselmatig van epidemiologisch
bewijs, en van de daaruit voorvloeiende richtlijnen, afwijkt. Leidt scherpzinnigheid dan
tot het afwijken van epidemiologisch bewijs?
A. Jos zit thuis en zakt na een eenzame maaltijd weg in haar luie stoel. Hoe vertaal
ik epidemiologisch bewijs naar een individuele patiënt? Zij denkt terug aan een
jaar geleden. Zij concludeerde toen dat het “waarheidsgehalte” van uitkomsten van
epidemiologisch onderzoek afhankelijk is van de plausibiliteit van die uitkomsten.
‘Als dat voor algemene waarheden geldt, zou het dan ook voor patiëntgebonden
waarheden gelden?’, denkt zij. ‘Als de algemene waarheid voortkomt uit het product
Figuur 7
Doctor House: toonbeeld van
scherpzinnigheid?

van plausibiliteit en epidemiologisch onderzoek, is er dan ook zoiets op individueel
niveau?’ Dit komt dicht bij wat A. Jos ooit heeft geleerd in de context van diagnostiek,
namelijk de regel van Bayes. Die regel stelt dat de kans dat een persoon een bepaalde
aandoening heeft na het verrichten van een “onafhankelijke” test afhankelijk is van de
kans op die aandoening vóórdat die test werd gedaan. Voorbeeld: Als een longfoto
aanwijzingen voor een longontsteking laat zien, dan is de kans dat er echt een
longontsteking is veel groter bij mensen die hoesten en koortsig zijn dan bij mensen die
geen enkele klacht hebben. ‘Waarom zou ik dit principe niet mogen vertalen naar mijn
huidige dilemma?’, denkt A. Jos. ‘De gegevens uit epidemiologisch onderzoek nemen
dan de plaats in van de “onafhankelijke” test en de eigenschappen van de individuele
patiënt nemen de plaats in van de voorafkans. De uitkomst is nu de juistheid van een
klinische handeling’. Zij beseft nu dat Ioannidis feitelijk ook op dit spoor zat, maar het
extrapoleren van dit principe naar een individuele patiënt is wel een stap verder. ‘Een
enge stap’, denkt A. Jos. ‘Hoe kan een arts patiënteigenschappen zo duiden dat hij
daarmee op toetsbare wijze kan afwijken van wat de koele cijfers van epidemiologisch
bewijs voorschrijven?’ Eén mogelijkheid zou kunnen zijn om de afwijking van een
specifieke patiënt van de gemiddelde trialpatiënt cijfermatig in kaart te brengen. Daar
blijken inderdaad formules voor te zijn waaronder de formule die u in figuur 8 ziet
afgebeeld. A. Jos begrijpt helemaal niets van deze formule, maar vindt ook dat begrip
niet noodzakelijk is om te concluderen dat iets intuïtief niet deugt. Weg ermee dus.
Hier ligt geen taak voor wiskundigen.
Hoe doen artsen dat? Hoe vertalen ze epidemiologisch bewijs naar individuele
patiënten? Althans, hoe zouden ze dat eigenlijk moeten doen? Het is mogelijk dit
soort denkstappen te beschrijven en zelfs te onderzoeken. De term hiervoor is
“heuristiek”. 11 Het is echter een illusie dat je deze denkstappen in maat en getal kunt
Figuur 8
De juistheid van een klinische
handeling weergegeven als
het product van specifieke
patiënteigenschappen en
epidemiologisch bewijs
15

16
vangen. 12 Het gaat namelijk om weging van het belang van vele afwijkingen van de
zogenaamde “gemiddelde trialpatiënt”. Ook van belang is waardering van verschillen
in context tussen de trials en de voorliggende praktijksituatie. Dat is wát een arts
moet wegen, maar hóe moet hij dat doen? Het instrumentarium van de arts hiervoor
is divers en omvat kennis van de fysiologie, klinische expertise in zijn algemeenheid
en in het bijzonder eerdere ervaringen met gelijkende patiënten of zelfs met dezelfde
patiënt. Misschien is zelfs een beroep op zoiets vaags als intuïtie eigenlijk volstrekt
legitiem. 13 Met andere woorden: het is een veelzijdige optelsom van niet-cijfermatige,
maar uiterst reële overwegingen. Is het daarmee magie? Nee. Is het een spirituele vorm
van kunst, “the art of medicine”? Nee. Het klinisch redeneren onderscheidt vooral
zich van het epidemiologisch bewijs door het multidimensionale karakter ervan.
Het voorliggende patiëntprobleem wordt doorgaans in epidemiologische context
vertaald in een enkele vraag, die beantwoord wordt met “ja” of “nee” of, beter gezegd,
met een “ja/nee-verhouding” die als uitkomst van een onderzoek of meta-analyse
de doorslag geeft. Maar de extrapolatie van de uitkomst van deze unidimensionele
vraag naar het individu is intrinsiek múltidimensionaal. Moet een patiënt ouder
dan 60 jaar met boezemfibrilleren antistolling krijgen? Ja, is het antwoord op deze
unidimensionale vraag. En deze 80-jarige man dan, die al 4 jaar boezemfibrilleren heeft
zonder complicaties, die af en toe alcohol drinkt en vaak antibiotica slikt vanwege
chronische bronchitis, die al aspirine gebruikt en die 10 jaar geleden een kleine
hersenbloeding heeft gehad, moet die antistolling krijgen? Voor unidimensionale
vragen kun je makkelijk onderzoek doen, risicoreducties en p-waardes uitrekenen,
je kunt er veel artikelen over schrijven, waardoor je CV groeit, je aanzien stijgt en je
misschien ooit wel hoogleraar kunt worden. Maar het multidimensionale klinisch
redeneren leent zich moeilijk voor wetenschappelijk onderzoek. Type A klinisch

edeneren in een gerandomiseerde trial vergelijken met type B klinisch redeneren
is onmogelijk. Het schaarse onderzoek dat hiernaar bestaat heeft dan ook een laag
aanzien, want het wordt als “soft” en “invalide” beschouwd. Maar de echte vraag is
of deze kennis overdraagbaar is, anders dan via tijdschriften. Het antwoord is mijns
inziens een ondubbelzinnig “ja”, en wel door ervaren klinici, dokters met het hart op
de goede plaats, een gezond stel hersens en tenminste een bepaald minimumniveau
van communicatieve, of eigenlijk meer expressieve vaardigheden.
Epidemiologische bewijs: belang voor de praktijk.
Een tijd gaat voorbij en haar conclusies bezinken. ‘Klinisch epidemiologisch onderzoek
heeft ons veel nuttige kennis opgeleverd, maar epidemiologisch bewijs is vaak lang
niet zo sterk als men denkt. Dit type bewijs bestaat alleen voor groepen patiënten
en past dus prima in richtlijnen, waarin gemiddeld beleid wordt geadviseerd voor
de gemiddelde patiënt. Maar datzelfde bewijs heeft een andere betekenis in de
spreekkamer, omdat nooit te bewijzen valt dat het van toepassing is op de patiënt
die tegenover mij zit. Zo moet epidemiologisch bewijs meetellen bij handelen bij
individuele patiënten, maar daarbij moet fysiologische kennis, kunde en gezond
verstand eveneens altijd een rol spelen. Zo beschouwd is er helemaal geen sprake van
strijd tussen epidemiologie en fysiologie, of tussen theorie en empirie, maar vullen
ze elkaar juist aan. 14 Daarmee wordt het rücksichtlos toepassen van epidemiologisch
bewijs op individuele patiënten een onverstandige, ja zelfs gevaarlijke onderneming.
Voor deze blijk van intellectueel onvermogen zou geen excuus mogen bestaan, ook
niet het excuus “dat de wind nu eenmaal zo waait in de geneeskunde”. Anderzijds
17

18
zou het afwijken van epidemiologisch bewijs, althans de altijd aanwezige bereidheid
om dit te doen, juist moeten worden gezien als een teken van deskundigheid. Zo
beschouwd is Dr House inderdaad misschien wel het neusje van de zalm. Vanuit
het oogpunt van morele aansprakelijkheid is het zonder verder nadenken toepassen
van epidemiologisch bewijs (of zelfs van algemene aanbevelingen uit een richtlijn)
op een individuele patiënt niet minder afkeurenswaardig dan het beargumenteerd
afwijken van epidemiologsich bewijs (of van de richtlijn). Natuurlijk kan men het
hiermee oneens zijn, of men kan aan morele aansprakelijkheid minder belang hechten
dan aan juridische aansprakelijkheid. Maar de stap van morele naar juridische
aansprakelijkheid is niet zo groot als soms lijkt. Wees dus gewaarschuwd.
Epidemiologisch bewijs vormt dus een raamwerk voor klinisch handelen. Dient het
ook andere doelen? Jazeker. Het is belangrijk voor toelating van geneesmiddelen
tot de markt, waarbij veiligheid en gemiddelde effectiviteit belangrijke criteria zijn.
Maar epidemiologisch bewijs wordt misbruikt als het het enige criterium voor
klinisch handelen wordt, of als het gebruikt wordt als voorwaarde voor bijvoorbeeld
vergoeding van individuele zorg. Heel gevaarlijk is het ontbreken van epidemiologisch
bewijs te misbruiken als legitimatie om niet te handelen bij een individuele patiënt, of
geen afspraken te maken over bijvoorbeeld richtlijnen. 15
A. Jos is tevreden over deze conclusies, maar vraagt zich af, een beetje laat misschien,
of dit allemaal geen open deuren zijn en of niet iedereen al op deze wijze denkt en
handelt. Zou de internist die haar kapittelde tijdens de ochtendoverdracht er werkelijk
anders over denken? Misschien niet, maar de indruk werd gewekt dat epidemiologisch
bewijs een voorwaarde is voor klinisch handelen. Anderzijds kent zij de internist in
kwestie als een verstandig mens en maakt hij geen brokken in de spreekkamer. Zou
Figuur 9
Afwezigheid van bewijs
(gebruikt met toestemming
van de tekenaar: prof.dr.
J.W.M. van der Meer)

zijn opmerking dan te maken hebben met de context van de patiëntenbespreking?
De zogenaamde “zachte” kant van klinische besluitvorming, bestaande uit fysiologie,
expertise en zelfs intuïtie, is veel lastiger communiceerbaar dan de “harde” kant. 16 Het
spreken over epidemiologische waarschijnlijkheden, het over en weer smijten met
risicoreducties, numbers-needed-to-treat en ander epidemiologisch lingo is relatief
eenvoudig, maar het is een ontkenning van wat er zich in werkelijkheid, als het goed
is tenminste, in onze spreekkamers afspeelt. De epidemiologie-soep wordt daarom
wellicht in allerlei overlegsituaties tussen artsen veel heter opgediend dan zij in de
spreekkamer geconsumeerd wordt. Al zou dat begrijpelijk zijn, we moeten er toch
weerstand tegen bieden, anders ontstaat er een dubbele moraal in de geneeskunde.
We belijden dan tegenover elkaar een ander soort geneeskunde dan we bij patiënten
bedrijven. Bij patiëntenbesprekingen, maar feitelijk ook bij opleiding, nascholingen
en symposia moeten wij elkaar daarom spreken over de niet-epidemiologische
argumenten voor een bepaald beleid. Daarmee geven wij ook een goed voorbeeld
aan jonge artsen en studenten. 17 Hierbij moeten wij consideratie met elkaar hebben
ingeval het niet goed lukt deze argumenten te expliciteren, want dat is nu eenmaal
moeilijk.
A. Jos dacht terug aan de casus waarmee haar zoektocht begon. Wat zij deed is nooit
epidemiologisch onderzocht. Waar zulk bewijs afwezig is, leggen klinische expertise en
kennis van de pathofysiologie automatisch alle gewicht in de schaal bij het nemen van
een beslissing. Zij snapt ook wel dat in gebieden met zeer veel epidemiologisch bewijs,
het aantal vrijheidsgraden relatief beperkter is. 18 Maar ook dan mag epidemiologisch
bewijs bij de benadering van een individuele patiënt andere overwegingen nooit
ondergeschikt maken.
19

20
Het evidence-beest; van raamwerk naar traliewerk
Al met al heeft A. Jos toch het gevoel dat het gevaar van een exclusieve nadruk op
epidemiologisch bewijs in de dagelijkse klinische geneeskunde nog wel te beteugelen
valt. Dat heeft te maken met het heimelijke besef van artsen dat ze in werkelijkheid
weldegelijk als “dokter” werken en niet als pionnen van het “evidence-beest”. Ook
heeft het veel te maken met gewenning. Naar schatting 75% van ons klinisch handelen
heeft nooit aan epidemiologisch onderzoek blootgestaan. Ten aanzien van veelgebruikte
behandelingen is de situatie nauwelijks anders. U ziet dat in figuur 10. Van
de veel-gebruikte behandelingen is bijna de helft nooit epidemiologisch onderzocht.
Van slechts 13% is gemiddelde effectiviteit bewezen en van een groot deel van
de rest weten we het niet zeker. Ongeveer 10% van wat we vaak doen is bewezen
gemiddeld ineffectief of zelfs schadelijk (figuur 10). 19 We zijn er dus mee vertrouwd
om beslissingen te nemen die niet door epidemiologisch bewijs gesteund worden. Het
lijkt ook alsof artsen zich daar gaandeweg meer bewust van worden en dat daarmee
de nadruk op epidemiologisch bewijs als enige rechtvaardiging voor klinisch handelen
aan het afnemen is. 20
Heel anders ligt het in de politiek en bij de zorgverzekeraars. De minister van
Volksgezondheid heeft in een brief aan de Tweede Kamer in januari 2008 laten weten
dat wat hem betreft “evidence-based standaarden” de basis worden van zorgcontracten
tussen aanbieders en verzekeraars. Met andere woorden: epidemiologisch bewijs voor
een bepaalde behandeling kan een vergoedingscriterium worden. 21 Het College voor
Zorgverzekering heeft hem daarin met een recent rapport gevolgd. In dit rapport stelt
men voor de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement te vertalen in vergoedingscriteria
voor cholesterolverlagende therapie. 22 ‘Beginnersfout’, gromt A. Jos. ‘De richtlijn gaat

over de gemiddelde patiënt. Vergoedingscriteria daarentegen gaan niet over de
behandeling van de gemiddelde patiënt, maar over de réchten van iedere individuele
patiënt. Vergoedingscriteria hebben dus betrekking op wat er telkens opnieuw uit het
samenspel van epidemiologisch bewijs, klinische expertise en voorkeur van de patiënt
voortkomt.’ Epidemiologisch bewijs en de daaruit voortvloeiende richtlijnen zijn
bedoeld als raamwerk voor klinisch handelen. Het is nooit de bedoeling geweest dat
partijen met een financieel-economisch belang dit raamwerk misbruiken door er tralies
in te plaatsen.
‘Misschien kunnen we de term Evidence Based Medicine maar beter afschaffen’, denkt
A. Jos. ‘In verkeerde handen leidt deze term tot veel ellende’. 23 Evidence Informed
Practice zou een alternatief kunnen zijn’. 24 Dan pakt A. Jos de publicaties van David
Sackett, zeg maar de ‘godfather’ van Evidence Based Medicine, er nog eens bij. Wat
blijkt? In het begin werd inderdaad erg veel nadruk gelegd op epidemiologisch
bewijs. Al snel daarna werd de voorkeur van de patiënt geïncorporeerd en later in de
negentiger jaren werd de rol van klinische expertise van de arts ook steeds explicieter
benoemd. Sackett’s gemoderniseerde definitie van Evidence Based Medicine luidt nu:
‘Integratie van individuele klinische expertise met het best beschikbare externe bewijs
uit wetenschappelijk onderzoek’, en dat onderzoek hoeft volgens Sackett helemaal niet
epidemiologisch te zijn, maar mag ook uit de fysiologie of de basale wetenschappen
komen. 25 Met gemengde gevoelens neemt A. Jos de tekst in zich op. ‘De definitie
van Evidence Based Medicine is aan de hand van haar uitvinders en pleitbezorgers
in gunstige zin geëvolueerd en is inderdaad, volgens deze definitie dan, het beste
wat we als dokters te bieden hebben. 26 Maar zoals Sackett dit nu formuleert, zo is
hedentendage de gemiddelde interpretatie van Evidence Based Medicine helaas niet,
Figuur 10
De epidemiologische onderbouwing
van veel voorkomende therapeutische
handelingen
(http://clinicalevidence.bmj.com/
ceweb/about/knowledge.jsp)
21

22
noch bij critici, noch bij adepten. De nadruk ligt te veel bij het epidemiologische bewijs.
Een beetje teleurgesteld is A. Jos ook. Sackett’s gemoderniseerde definitie toont veel
overeenkomsten met wat zij de afgelopen periode, na die ene ochtendoverdracht, bij
elkaar heeft gepeinsd. 27 ‘Weer het wiel niet uitgevonden’, mompelt zij, ‘maar onderweg
wel een hoop geleerd’. 28
Het is juni 2008. A. Jos is bijna klaar met haar opleiding tot internist. Gedachtenloos
fietst zij door een ontwakende stad naar het VUmc voor de zoveelste ochtendoverdracht.
Wind mee. De nachtdienst bestond uit een jonge AIOS, 29 jaar. Zij had iets, het doet
er eigenlijk niet meer toe wat, gedaan op grond van haar gezond verstand en alleen op
grond daarvan. ‘Daar is geen bewijs voor’, klinkt het luid. A. Jos aarzelt geen moment,
buigt zich naar de microfoon voor haar en zegt: ‘Hoezo, bewijs?’.
Dames en heren,
Het VU Medisch Centrum is een fantastisch ziekenhuis met fantastische mensen.
Ik geef eerlijk toe mij heel af en toe te ergeren aan bijvoorbeeld de neiging tot
verkaveling van patiëntenzorg en koninkrijkjesgedrag, maar de goede wil overheerst
met het nodige gemak. De afdeling Interne Geneeskunde zal de komende jaren
mijn werkterrein zijn. In de eerste plaats voel ik mij internist en patiëntenzorg
verdient het daarom als eerste genoemd te worden bij wat ik komende jaren wil
blijven doen. Daarnaast hoop ik het wetenschappelijk onderzoek in de Vasculaire
Geneeskunde verder te ontwikkelen, zowel door persoonlijke activiteiten, maar
zeker ook door anderen in staat te stellen hierin succesvol te zijn. Onderwijs aan

studenten zal kwantitatief misschien geen groot aandeel hebben, maar kan enorme
voldoening geven en zal daarom altijd deel uitmaken van mijn werk. Als de baas het
goed vindt zal ik mij ook buiten het VUmc blijven inzetten, bijvoorbeeld voor zaken
die de Interne-Geneeskunde-opleiding betreffen, of voor bijvoorbeeld richtlijnen
voor hart- en vaatziekten. Zo nu en dan zal ik mij blijven mengen in het publieke debat.
Het in teamverband opleiden van toekomstige internisten is een van de leukste
aspecten van dit werk. Ik zal mij daar voor inzetten, of het nu gaat om de basisopleiding
of de voortgezette opleiding in het aandachtsgebied Vasculaire Geneeskunde. In de
opleiding van AIOS wil ik iets overbrengen van wat ik in mijn lezing heb benadrukt.
Beste AIOS: jullie studeren hard om kennis tot je te nemen. Dat is prima, maar
geneeskunde is intrinsiek een onzekere wetenschap. Van alle foute diagnoses die
jullie zullen gaan stellen zal slechts 4% het gevolg zijn van te weinig feitenkennis.
Dat betekent niet dat jullie niets hoeven te weten, integendeel. Maar realiseer je
dat zeer veel fouten het gevolg zijn van tekort aan aandacht, verkeerde aandacht of
onjuiste denkstappen. 29 Denk daarom eens na over zaken als patroonherkenning,
of confirmatiebias. Een andere bron van fouten is miscommunicatie met soms
verscheidene consulenten van andere disciplines, die ter hulp zijn geroepen om in
ieder geval op kennisgebied alles aan het bed te krijgen wat er maar beschikbaar is.
De extra kennis die je mobiliseert weegt vaak niet op tegen de miscommunicatie die
je introduceert.
Met kennis van de epidemiologie alleen ga je het niet redden. Denk kritisch na over
hoe je patiënten benadert, hoe je een diagnose stelt en waarom je voor een bepaalde
behandeling kiest. Koester en ontwikkel subjectiviteit en intuïtie: het zijn geen zonden,
maar deugden. 30
Figuur 11
Raamwerk – traliewerk
(illustrator: E. Timmermans,
www.eriktimmermans.com )
23

24
Ik dank het college van Bestuur van de Vrije Universiteit, de Raad van Bestuur van
het VUmc en collega Sven Danner voor het uitgesproken vertrouwen. Ik dank Mark
Kramer voor zijn belangrijke rol als nieuw afdelingshoofd en opleider.
Zo velen ben ik dank verschuldigd. Na ampel beraad heb ik besloten de namen niet
te noemen: het zijn er te veel en ik zou mensen vergeten. Bovendien ga ik over mijn
tijd heen. Maar weet, vrienden op de afdeling, collega’s van andere afdelingen, mensen
van de research en van het onderwijsinstituut, dat jullie door mij zeer gewaardeerd
worden, al uit ik dat soms niet zo duidelijk en soms zelfs helemaal niet.
Toch maak ik een uitzondering voor drie mensen. Zij hebben aan mijn professionele
ontwikkeling de grootste bijdrage geleverd. Ik noem ze in omgekeerde chronologische
volgorde. Als eerste Abel Thijs, collega-internist op de afdeling Interne Geneeskunde.
De tweede persoon die ik wil noemen is Coen Stehouwer, voorheen hoogleraar Interne
Geneeskunde aan het VUmc, thans hoogleraar en opleider Interne Geneeskunde in
het AZM te Maastricht. Tenslotte spreek ik mijn grote dank uit aan Bob Silberbusch,
mijn opleider in het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis.
Ik heb gezegd.

Noten
1 Claude Bernard, Introduction à la médecine
expérimentale. Parijs, Garnier-Flamaron, 1966
2 Teleologie: benadering waarin het doel (telos)
centraal wordt geplaatst. Men probeert bijvoorbeeld
fysiologische verschijnselen of mechanismen
te begrijpen door zich af te vragen welk doel met
dit mechanisme gediend is.
3 Er is een sterke neiging een hiërarchie aan te
brengen in klinisch epidemiologisch onderzoek,
waarbij de meta-analyse en de gerandomiseerde
klinische trial bovenaan staan, gevolgd door observationeel
onderzoek en onderaan de ranglijst
de casusbeschrijving. Deze hiërarchie moge dan
wel de mate van reproduceerbaarheid weerspiegelen,
in termen van het vermogen vernieuwingen
te introduceren is de volgorde eerder andersom.
Zie o.a. J.P Vandenbroucke, Niveaus van bewijskracht
schieten tekort, Nederlands Tijdschrift voor
Geneeskunde 2006; 150: 2485 en, van dezelfde
auteur, Observational research, randomised trials,
and the two views of medical science, PLoS Medicine
2008; 5: 339-343.
4 Zie ook (1) J.P. Vandenbroucke, Clinical investigation
in the 20 th century: the ascendancy of numerical
reasoning, Lancet 1998; 352: SII-12-16, (2) J. van
der Meer, Ziekten bestaan niet, afscheidsrede
bij zijn aftreden als hoogleraar in de Inwendige
Geneeskunde aan de faculteit der Geneeskunde
van de Vrije Universiteit te Amsterdam, 8 september
2000 en (3) Raad voor de Volksgezondheid
en Zorg, Passend bewijs. Ethische vragen bij het
gebruik van evidence in het zorgbeleid, Signalering
ethiek en gezondheid 2007/4. Den Haag: Centrum
voor Ethiek en Gezondheid, 2007.
5 “Waar” moet hier worden gelezen als ‘reproduceerbaar’.
Innovatief onderzoek is overigens vaak
intrinsiek weinig reproduceerbaar, omdat het, in
tegenstelling tot grote gerandomiseerde trials,
hypotheses met een lage prior-kans onderzoekt.
De onderzoeksmethoden met de laagste reproduceerbaarheid
scoren daardoor juist vaak het
hoogst op de schaal van innovatief vermogen.
Zie ook de referenties in noot 3.
6 John P.A. Ioannidis: Why most research findings are
false. PloS Medicine 2005; 2: 696-701.
7 Een pessimistische kijk op de juistheid van de uitkomsten
van meta-analyses wordt ook verwoord
door C.D. Naylor in Meta-analysis and the metaepidemiology
of clinical research, British Medical
Journal 1997; 315: 617-619
8 Zie o.a. P.M. Rothwell et al., From Subgroups to
individuals: general principles and the example of
carotid endarterectomy, The Lancet 2005; 365:
256-265. Een van de problemen die hij benoemd
is het unidimensionale karakter van subgroepen.
Om een behandeleffect te schatten voor een
patiënt die op bijvoorbeeld 5 dimensies tot een
subgroep kan worden gerekend (leeftijd, geslacht,
en bijvoorbeeld een drietal specifieke ziektekarakteristieken)
zou een trialpopulatie van 200.000
nodig zijn. Rothwell bespreekt in dit artikel ook
een andere wijze waarop epidemiologische
onderzoeksgegevens kunnen worden gebruikt
om een individueel behandeleffect statistisch
te schatten, namelijk het maken van risicopredictiemodellen.
Hierbij worden patiënten op
basis van een aantal kenmerken (meestal 5 tot
10) ingedeeld in categorieën, waarin vervolgens
de verwachte (absolute) behandeleffecten zo
goed mogelijk worden geschat op basis van de
trialgegevens. Deze benadering wordt beschouwd
als een uiterste numerieke manier waarop klinisch
epidemiologisch onderzoek naar een individuele
patiënt kan worden geëxtrapoleerd en komt
overeen met wat in richtlijnenontwikkeling de
“expliciete methode” wordt genoemd (zie ook:
J.G.P Tijssen et al., Landelijke richtlijnen voor het
klinisch handelen, een methodologische beschouwing,
Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
1998; 142: 2078-2082).
9 Zie P.M. Rothwell, External validity of randomised
trials: to whom do the results of this trial apply?,
Lancet 2005; 365: 82-93. Rothwell schetst een scenario
waarin van alle mensen met een bepaalde
aandoening die in een omschreven gebied wonen
in het gunstigste geval 42%, maar in het ongunstigste
geval slechts 0.001% in een klinische trial
voor diezelfde aandoening wordt geïncludeerd.
De redenen voor exclusie betreffen vaak geslacht
en leeftijd (vrouwen en ouderen worden vaak
geëxcludeerd), maar ook zeer veelvoorkomende
medische omstandigheden zijn vaak een exclusiecriterium
(zie H.G.C. van Spall et al., Eligibility
criteria of randomised controlled trials published
in high-impact general medical journals, Journal
of the American Medical Association 2007; 297:
1233-1240). Hoe dit fenomeen zijn weerslag kan
25

26
vinden in de dagelijkse praktijk is o.a. te lezen in
M.M. Levi et al., Bleeding in patients receiving vitamin
K antagonists who would have been excluded
from trials on which the indication for anticoagulation
was based, Blood 2008; 111: 4471-4476. In dit
artikel wordt beschreven dat de behandeling met
bloedverdunners veel minder gunstig uitpakt bij
personen die vanwege exclusiecriteria buiten de
trials zouden zijn gelaten.
10 Bovendien zouden in gerandomiseerde klinische
trials naar de effectiviteit van cholesterolverlagers
bij deze andere categorieen onderzoek vereisen
waarbij mensen met een hoog risico op hart- en
vaatziekten blootgesteld kunnen worden aan
een nepmedicijn, een placebo. Gegeven de hoge
voorafkans op een gunstig effect van cholesterolverlagende
therapie zou dit zelfs als moreel
verwerpelijk kunnen worden beschouwd.
11 “Heuristiek” betekent “leer van het vinden”. Zie
ook C.J. McDonald, Medical heuristics: the silent
adjucators of medical practice, Annals of Internal
Medicine 1996; 124: 56-62.
12 Een pessimistische versie van deze gedachte werd
al in 1952 verwoord door Austin Bradford Hill:
‘We cannot necessarily, perhaps even rarely, pass
from the overall result of a clinical trial to stating
exactly what effect the treatment will have on a
particular patient. But there is, surely, no way and
no method of deciding that’. A.B. Hill, The Clinical
Trial, New England Journal of Medicine 1952; 247:
113-119
13 Zie ook S.J. Tanenbaum, What physicians know,
New England Journal of Medicine 1993; 329: 1268-
1269, waarin zij zegt: ‘Physicians should assert
the legitimacy -indeed the necessity- of reasoning
about individual patients on the basis of personal
experience and theories of cause and effect as well
as on the basis of statistical knowledge’. Het probabilistische
redeneren wordt door Tanenbaum als
hooguit complementair beschouwd, zeker niet als
superieur. Over het bezwaar dat deze zienswijze
teveel subjectiviteit in de geneeskunde introduceert
zegt zij: ‘The alternative view of subjectivity is that
physicians rely on “personal knowledge”. Their
well-documented regard for personal experience
reflects the role of the senses as a physician accumulates
medical knowledge. These experimental
data are organised by an equally subjective process
of unspoken inference and intuition. The process
is neither arbitrary nor mystical. In essence, it
involves the making of clinical sense. It is more like
deliberation than calculation … The clinical science
of outcomes research, as informative as it is, cannot
substitute for either clinical expertise or clinical
sense. Even the best clinical science is less than all of
what physicians know.’
Klinische handelingen bij een individuele patiënt
worden door Alvan Feinstein in feite als experimenten
beschouwd, waarbij het referentiekader
wordt gevormd door uitkomsten van eerdere
klinische handelingen bij dezelfde patiënt of door
ervaringen met soortgelijke patiënten. Zie A.R.
Feinstein, Clinical judgement revisited: the distraction
of quantitative models, Annals of Internal Medicine
1994; 120: 799-805.
14 Zie ook J.P. Vandenbroucke, Clinical investigation
in the 20 th century: the ascendancy of numerical
reasoning, Lancet 1998; 352: SII-12-16, waarin
hij zegt: ‘...at the bedside, scientific explanations
in medicine are an integration of numerical
(statistical and epidemiological – i.e. probabilistic
and empirical) and mechanistic (deterministic
and explanatory) reasoning. The one cannot exist
without the other’. In Evidence based medicine
and ‘médecine d’observation’ (Journal of Clinical
Epidemiology 1996; 49: 1335-1338) zegt hij: ‘...we
(clinical epidemiologists, red) should not claim any
superiority. Rather, we offer a complementary type
of knowledge, as colleagues and equals in a common
purpose with basic scientists and practicing
physicians.’
15 Richtlijnen dienen een samenvatting te zijn van
alle bestaande kennis binnen een afgegrensd klinisch
domein. Als er veel pathofysiologische kennis
is, of kennis vanuit bijvoorbeeld casuïstische
literatuur, maar geen kennis uit gerandomiseerde
klinische trials en meta-analyses, dan wordt
menigmaal beweerd dat over het betreffende
onderwerp geen richtlijn mag worden gemaakt.
Mijns inziens is het juist de taak van deskundigen
om de leemtes tussen het klinisch epidemiologisch
bewijs op te vullen met de best beschikbare
kennis uit andere bronnen (pathofysiologie,
klinische expertise, etc) om zo tot aanbevelingen
te komen in afwachting van nader onderzoek. De
vrijheidsgraden rondom de aanbevelingen dienen
in zulke richtlijnen uiteraard expliciet benoemd te
worden, maar dit geldt evenzeer voor richtlijnen
die wél op grootschalig klinisch epidemiologisch
onderzoek zijn gebaseerd. Dit betekent niet

dat voor alle klinische handelingen richtlijnen
gemaakt kúnnen worden. Vooral handelingen
waarbij vrijwel alleen klinische expertise een rol
speelt zijn ongeschikt voor richtlijnen, die in deze
situaties zelfs schadelijk kunnen zijn, omdat ze
leiden tot “automatische-pilootgedrag” in een
klinisch domein waarin alleen met “handmatige
besturing” ervaring bestaat.
Tenslotte dient ervoor gewaarschuwd te worden
dat in richtlijnen aan elementaire klinische handelingen,
zoals het afnemen van een anamnese
en het verrichten van oriënterend lichamelijk
onderzoek, in termen van bewijslast niet dezelfde
eisen worden gesteld als aan aanvullende diagnostiek
of therapeutische interventies. Zo deelde een
huisarts en lid van een richtlijnencommissie mij
ooit eens mee dat hij bij een patiënt met longembolie
geen lichamelijk onderzoek verrichtte
omdat “daar geen evidence voor bestaat”. Anamnese
en lichamelijk onderzoek zijn vaak geen
onderdeel van wat in klinisch epidemiologisch
onderzoek feitelijk onderzocht wordt, maar zijn
bij vrijwel alle patiënten reeds verricht vóórdat
ze in aanmerkingen kwamen voor deelname aan
het onderzoek. Het weglaten ervan met louter
een beroep op “geen bewijs” is welbeschouwd een
kunstfout.
16 R.P. Epstein formuleert het in Mindful practice
(Journal of the American Medical Association
1999; 282: 833-839) als volgt: ‘Often, excellent
clinical physicians are less able to articulate what
they do … nor do they appreciate all of the biases
in their own reasoning process’.
17 Het communicatief vullen van de ruimtes tussen
epidemiologisch bewijs is tegenover patiënten
overigens evenmin eenvoudig. Artsen blijken
zich hierin ook van geheel verschillende stijlen te
bedienen. Zie o.a. F. Griffiths et al., The nature of
medical evidence and its inherent uncertainty for
the clinical consultation: qualitative study, British
Medical Journal 2005; 330: 511-515.
18 Toch valt er in domeinen met veel klinischepidemiologisch
bewijs nog veel eer te behalen
voor pathofysiologisch redeneren bij het
be handelen van patiënten. Een goed voorbeeld
betreft de behandeling van hoge bloeddruk; daar
bestaat een enorme hoeveelheid epidemiologisch
onderzoek naar. Dit heeft veel kennis over de
effectiviteit van verschillende geneesmiddelen
opgeleverd. De Engelse internist Morris Brown
heeft het veld recent toch nog een grote dienst
weten te bewijzen door op grond van pathofysiologische
overwegingen een behandelschema op
stellen waarin bepaalde soorten geneesmiddelen
worden geadviseerd aan bepaalde patiëntencategorien,
welke worden onderscheiden op basis van
leeftijd en ethniciteit (M Brown, Matching the right
drug to the right patiënt in essential hypertension,
Heart 2001; 86: 113-120). Dit betreft dus een
pathofysiologische aanvulling op epidemiologisch
bewijs op ‘mesoniveau’: niet individuele patiëntkarakteristieken,
maar pathofysiologische
groepskarakteristieken vullen het epidemiologische
bewijs aan.
19 Hierbij wordt nog voorbij gegaan aan het feit dat
klinisch handelen dat wél aan klinisch epidemiologisch
onderzoek heeft blootgestaan, vaak
onvolledig onderzocht is. Zo zijn bij therapeutisch
onderzoek medicamenten vaak met placebo,
maar niet met elkaar vergeleken, is de optimale
duur van behandeling zelden bestudeerd en is de
mate van ziek zijn waarbij behandeling gestart
moet worden vaak onderbelicht. Zie ook noot 9
voor een opmerking over een andere vorm van
‘incompleetheid’ van epidemiologisch onderzoek:
het bestuderen van slechts een klein, sterk
geselecteerd deel van alle patiënten met een
aandoening.
20 Een deel van het therapeutisch handelen
waarvoor helemaal geen epidemiologisch bewijs
is zou zich alsnog kunnen lenen voor epidemiologisch
onderzoek, maar de kosten van het maken
van zo’n inhaalslag zouden simpelweg onbetaalbaar
zijn. Tevens speelt een groot deel van ons
klinisch handelen zich af in patiëntengroepen en
zorgdomeinen waarin epidemiologisch bewijs, om
technische of om ethische redenen, helemaal niet
verkregen kán worden. Zie ook: Raad voor de
Volksgezondheid en Zorg, Passend bewijs. Ethische
vragen bij het gebruik van evidence in het zorg beleid,
Signalering Ethiek en Gezondheid 2007/4. Den
Haag: Centrum voor Ethiek en Gezondheid, 2007.
21 Brief Een Dynamische Eerstelijnszorg van A. Klink
aan de tweede kamer; 25 januari 2008
22 College voor Zorgverzekeringen. Rapport
pakketadvies 2008; aanpassing nadere voorwaarden
cholesterolverlagende medicatie. Diemen:
College voor Zorgverzekeringen, 2008.
23 Een recent rapport van het Centrum voor Ethiek
en Gezondheid, onderdeel van de Raad voor
27

de Volksgezondheid en Zorg, kwam tot dezelfde
overweging. Raad voor de Volksgezondheid en
Zorg. Passend bewijs. Ethische vragen bij het gebruik
van evidence in het zorgbeleid. Signalering ethiek
en gezondheid 2007/4. Den Haag: Centrum voor
Ethiek en Gezondheid, 2007.
24 P Glasziou, Evidence Based Medicine: does it make a
difference? British Medical Journal 2005;330:92
25 Voor de evolutie van het begrip Evidence Based
Medicine: zie o.a. (1) Evidence Based Medicine
Working Group, Evidence Based Medicine: a new
approach to teaching the practice of medicine,
Journal of the American Medical Association
1992;268:2420-2425, (2) D.L. Sackett et al., Evidence
Based Medicine: what it is and what it isn’t. British
Medical Journal 1996;312:71-72 en (3) R.B. Haynes
et al., Physicians’ and patients’ choices in evidence
based practice, British Medical Journal 2002;324:1350.
Zeer lezenswaardig is Evidence based medicine and
‘médecine d’observation’ van J.P Vandenbroucke
(Journal of Clinical Epidemiology 1996; 49:
1335-1338), waarin hij historische spanningen
tussen theorie en empirie in de geneeskunde
beschrijft tot in de oude Griekse en Romeinse tijd.
Ongeveer 170 jaar geleden was er een sterk op
Evidence Based Medicine gelijkende beweging in de
geneeskunde, die vanuit Frankrijk opkwam. Deze
‘Médecine d’observation’ ging ten onder aan
bezwaren van clinici, die o.a. betoogden dat
‘geneeskunde niet over groepen, maar over
individuen ging’; een opmerkelijke overeenkomst
28
met de huidige bezwaren tegen Evidence Based
Medicine. Vandenbroucke benadrukt dat Evidence
Based Medicine, de huidige evenknie van voor -
noemde beweging, in de basale wetenschappen en
moderne pathofysiologie wel een veel sterkere
partner heeft dan ‘Médecine d’observation’, die
vooral streed tegen bijgeloof en magisch denken.
26 Alvan Feinstein wijst op een belangrijke factor die,
ondanks de vooruitgang in basale wetenschappen,
in diagnostische en therapeutische technologieën
en in wetenschappelijke en besliskundige
methodologie, de vooruitgang van de klinische
geneeskunde heeft afgeremd, namelijk het gebrek
aan vernieuwing van klinische methoden van
gegevensverzameling en van klinische taxonomie.
Zie A.R. Feinstein, Clinical judgement revisited: the
distraction of quantitative models, Annals of Internal
Medicine 1994; 120: 799-805.
27 In D.L. Sackett et al., Evidence Based Medicine:
what it is and what it isn’t, British Medical Journal
1996;312:71-72, schrijft hij bijvoorbeeld: External
evidence can inform, but can never replace, individual
clinical expertise, and it is this expertise that
decides whether the external evidence applies to the
individual patiënt at all and, if so, how it should be
integrated into a clinical decision. Verderop vervolgt
hij: Some fear that evidence based medicine will
be hijacked by purchasers and managers to cut
the costs of health care. This would not only be a
misuse of evidence based medicine but suggests
a fundamental misunderstanding of its financial
consequences. Doctors practising evidence based
medicine (volgens de moderne definitie, red.) will
identify and apply the most efficacious interventions
to maximise the quality and quantity of life for
individual patiënts; this may raise rather than lower
the cost of their care.
28 Zie ook J.P. Vandenbroucke, Clinical investigation
in the 20 th century: the ascendancy of numerical
reasoning, Lancet 1998;352:SII-12-16, waarin hij
schrijft: ‘...the objectivity that we expect to find in
some force outside of medicine (either statistics or
chemistry) looks like the proverbial quest for the holy
grail. The white knights riding out to find the grail do
many a glorious and righteous deed on their way.
In their heart of hearts, they may know that their
aim is forever unattainable. Yet they have profound
consolidation in all the good that was done while
searching for it’.
29 Zie o.a. J. Groopman, How doctors think, Houghton
Mifflin Publisher, New York 2007.
30 In Observational research and evidence-based
medicine: what should we teach young physicians
(Journal of Clinical Epidemiology 1998; 51:
467-472), formuleert J.P. Vandenbroucke o.a. als uitgangspunten
voor onderwijs aan jonge artsen: (1)
The role of argument and counterargument, of which
methodologic rules are only a part, should be shown
to be equally important in the apraisal of evidence
from all types of study design en (2) We should not
be afraid of teaching subjectivity and uncertainty, as
these are unescapable.