AVELOX TABLETTEN 400 MG ## - Escapo

Farmacologische klasse
INFECTIES-ANTIBACTERIEEL-CHINOLONEN
Samenstelling
Bevat per tablet: 400 mg moxifloxacine (o.v.v.
moxifloxacine.HCl)
Eigenschappen
Farmacodynamische eigenschappen
Moxifloxacine is een antibacterieel agens van de
klasse van de fluoroquinolonen
(ATC Code JO1MA).
Werkingsmechanisme
IN VITRO werd de activiteit van moxifloxacine
tegen een brede waaier van Gram-positieve en
Gram-negatieve pathogenen aangetoond.
De bactericide werking resulteert uit de activiteit
op topoisomerase II (DNA Gyrase) en IV.
Topoisomerases zijn essentiële enzymes die een
doorslaggevende rol spelen in de replicatie, de
transcriptie en het herstel van bacterieel DNA.
Van topoisomerase IV is ook bekend dat het de
chromosoomdeling van de bacterie beïnvloedt.
Commentaar ###
Blikvanger 126 - Oktober 2002 1
AVELOX TABLETTEN 400 MG ##
Avelox tabletten 400 mg
Kinetisch onderzoek toonde dat moxifloxacine
een concentratie-afhankelijke killing rate vertoont.
De minimum bactericide concentraties
(MBC) lagen in het bereik van de minimum
inhibitorische concentraties (MIC).
Interferentie met culturen
Door onderdrukking van de mycobacteriële groei
kan de moxifloxacine therapie vals negatieve
cultuurresultaten voor Mycobacterium spp. opleveren.
Effect op de darmflora bij de mens
Bij vrijwilligers werden na toediening van moxifloxacine
de volgende darmflora-afwijkingen genoteerd
: de aanwezigheid van E. coli, Bacillus spp.,
Enterococci en Klebsiella spp. was gedaald, alsook
de anaëroben Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium,
Eubacterium en Peptostreptococcus. Voor B.
fragilis was er een toename. Deze afwijkingen
waren reversiebel (herstel van de normale aanwezigheden)
binnen twee weken. Er was geen
selectie van Clostridium difficile (MIC-90 2 mg/l) en
zijn toxine onder moxifloxacine toediening. Moxifloxacine
is niet aangewezen voor de behandeling
van infecties met Clostridium difficile.(*)
(*) ANTIBIOTICA EN PROBIOTICA
In het algemeen kan gesteld worden dat antibioticum-geassocieerde diarree één
van de meest frequente bijwerkingen is van antimicrobiële therapie (1).
Antibiotica kunnen de stabiliteit van de intestinale microflora verstoren, waardoor
(potentiële) pathogenen kans krijgen om de darm binnen te dringen.
Clostridium difficile is één van de voorbeelden van een opportunistisch intestinaal pathogeen
dat zich kan vermenigvuldigen tijdens antimicrobiële therapie. Dit geeft aanleiding
tot diarree, colitis, pseudo-membraanvorming en toxisch megacolon (1). In de
jaren '90 zijn infecties, veroorzaakt door Clostridium difficile, sterk toegenomen (2). De
reden moet men zoeken bij het veelvuldig voorschrijven van antibiotica in het algemeen
en meer specifiek van cefalosporines van de tweede en de derde generatie zoals
cefuroxim en cefotaxim (2). Macroliden en tetracyclines zijn beduidend minder vaak
geassocieerd met het uitlokken van Clostridium difficile infecties (2). In de wetenschappelijke
bijsluiter van moxifloxacine staat vermeld dat er voor dit antibioticum geen
selectie is van Clostridium difficile.
Probiotica zouden onder meer, de door antibioticumtherapie ontstane, bacterie-arme
plaatsen in de darm tijdelijk kunnen koloniseren, voordat (potentiële) pathogenen kunnen
binnendringen en, eventueel, ziekte kunnen veroorzaken. Hierop berust het gebruik
van probiotica bij de preventie van gastro-intestinale infecties en diarree bij patiënten

Avelox tabletten 400 mg
2 Blikvanger
onder antibioticumtherapie (1). Het beschikbare onderzoek met probiotica bestaat
vooral uit proefdier- en observationeel onderzoek, terwijl het effectiviteitsonderzoek
veelal niet voldoet aan de normen die het gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde
onderzoek stelt (1).
(1) "Geneesmiddelenbulletin", september 1999, blz. 93 - 98.
(2) "Medisch-farmaceutische Mededelingen", februari 2002, blz. 16.
Resistentieprevalentie kan geografisch en in de
tijd variëren voor geselecteerde species; daarom
is het wenselijk informatie over plaatselijke resistentiepatronen
in te winnen, in het bijzonder in
geval van behandeling van ernstige infecties. De
hieronder aangegeven IN VITRO gevoeligheden
zijn slechts een benadering aangaande de pro-
babiliteit of micro-organismen al dan niet gevoelig
zullen zijn voor moxifloxacine.
IN VITRO gevoeligheidsgegevens
Breekpunten S ≤ 1 mg/l, R > 2 mg/l.
Organisme Resistentieprevalentie
Gevoelig :
Gram-positieve bacteriën
Streptococcus pneumoniae (inclusief stammen resistent aan penicilline
en macroliden)*
Streptococcus pyogenes (groep A)*
Streptococcus milleri
Streptococcus mitior
Streptococcus agalactiae
Staphylococcus aureus (methicilline gevoelig)*
Gram-negatieve bacteriën
Haemophilus influenzae (inclusief β-lactamase negatieve en positieve
stammen)*
Haemophilus parainfluenzae *
Moraxella catarrhalis (inclusief β-lactamase negatieve en positieve
stammen)*
Escherichia coli*
Klebsiella pneumoniae*
Klebsiella oxytoca
Enterobacter cloacae*
Anaëroben
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Peptostreptococcus spp.
Andere
Chlamydia pneumoniae*
Mycoplasma pneumoniae*
Legionella pneumophila
Coxiella burnettii
Resistent :
Gram-positieve bacteriën
Staphylococcus aureus (methicilline resistent)**
Gram-negatieve bacteriën
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas fluorescens
Stenotrophomonas maltophilia
0-10%
0-10%
0-10%
0-10%
0-10%
126 - Oktober 2002

Resistentie
De resistentiemechanismen die penicillines, cefalosporines,
aminoglycosiden, macroliden en tetracyclinen
inactiveren, interfereren niet met de antibacteriële
activiteit van moxifloxacine. Andere resistentiemechanismen
zoals permeabiliteitsbarrières (frequent
bij bv. Pseudomonas aeruginosa) en effluxmechanismen
kunnen echter ook de gevoeligheid
van overeenstemmende bacteriën voor moxifloxacine
beïnvloeden. Met uitzondering hiervan bestaat
er geen kruisresistentie tussen moxifloxacine en de
hierboven vermelde geneesmiddelklassen.
Plasmide-gemedieerde resistentie werd niet geobserveerd.
Laboratoriumonderzoek aangaande resis-
Blikvanger 126 - Oktober 2002 3
Avelox tabletten 400 mg
* Klinische doeltreffendheid werd aangetoond voor gevoelige isolaten in de aanvaarde klinische
indicaties.
** De gevoeligheid voor moxifloxacine wordt niet aangetast door het bestaan van methicillineresistentie
bij S. aureus. Omwille van de belangrijke vooraf bestaande prevalentie van resistentie
t.o.v. van quinolonen bij MRSA werd dit organisme niettemin als resistent geklassificeerd.
Commentaar ###
METICILLINE-RESISTENTE STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MRSA) OF DE BERUCHTE "ZIEKEN-
HUISBACTERIE"
Staphylococcus aureus huist bij zo'n 20 - 40 % van alle mensen ter hoogte van vochtige
huidplooien en vooraan in de neusholten. De meeste mensen ondervinden hiervan
geen hinder en worden "gezonde dragers" genoemd (1).
Maar bij verwonding of een chirurgische ingreep maakt de aanwezigheid van deze
bacterie het risico op een infectie groter. De talrijke aanwezigheid van dit microorganisme
onder de bevolking maakt dat Staphylococcus aureus kan bestempeld worden
als de meest voorkomende verwekker van wondinfecties en sepsis (1). Het risico op een
ernstige infectie is ook groter in een ziekenhuis. De opgenomen mensen zijn immers vaak
reeds verzwakt of moeten een heelkundige ingreep ondergaan. Daarnaast zijn er in een
ziekenhuis meer besmette personen aanwezig dan daarbuiten (1). Vandaar dat de talrijke
aanwezigheid van deze bacterie zich vooral in het ziekenhuis laat voelen.
Vroeger konden deze infecties behandeld worden met de klassieke antibiotica zoals meticilline,
cloxacilline en flucloxacilline. Maar sinds begin jaren '60 worden Staphylococcus
aureus stammen gezien die resistent zijn voor deze antibiotica. Het ziekmakend vermogen
van de resistente stam is niet groter dan dat van een niet-resistente stam. Het verschil zit
echter in het feit dat bij infectie met een resistente stam, genezing nog slechts bereikt kan
worden via intraveneuze toediening van vancomycine. Dit is het laatste redmiddel en in-
middels zijn in Japan, de VS en Slovakije reeds vancomycine-resistente stammen gesigna-
leerd (2). Momenteel worden dus zeer strenge maatregelen getroffen om de verspreiding
te voorkomen van een bacterie waar de meeste mensen niet eens ziek van worden (2).
(1) "Gezondheidsbrief", mei 1996, blz. 6.
(2) "Pharmaceutisch Weekblad", juli 2001, blz. 964.
tentie-ontwikkeling van Gram-positieve bacteriën
t.o.v. moxifloxacine heeft aangetoond dat resistentie-ontwikkeling
langzaam gebeurt, door meerstapsmutaties
en gemedieerd is door doelsitewijzigingen
(namelijk in topoisomerase II en IV) en effluxmechanismen.
De frequentie van resistentie-ontwikkeling
t.o.v. moxifloxacine is laag (nl. 10-7 - 10-10). Parallelresistentie wordt waargenomen met andere
quinolonen. Daar moxifloxacine echter beide
topoisomerasen (II en IV) in Gram-positieve
bacteriën inhibeert, kunnen bepaalde Grampositieve
en anaërobe organismen, die resistent
zijn aan andere quinolonen, toch gevoelig zijn
aan moxifloxacine.

Avelox tabletten 400 mg
4 Blikvanger
Commentaar ###
THE SURVIVAL OF THE FITTEST
Door het veelvuldig gebruik van antibiotica is er een extreem hoge selectiedruk ontstaan
waaraan bacteriën worden blootgesteld. Het resistent worden van bacteriën
tegen antibiotica is dan ook een normaal en te verwachten verschijnsel. Het is immers
gebaseerd op het aloude principe van evolutie, namelijk "the survival of the fittest" (1).
Micro-organismen hebben diverse strategieën ontwikkeld om de effecten van antibiotica
en andere toxische stoffen te weerstaan (2) :
1. productie van specifieke enzymes door het micro-organisme waardoor het antibioticum
geïnactiveerd wordt.
2. verandering van het aangrijpingspunt waarop het antibioticum werkt, waardoor
resistente micro-organismen kunnen ontstaan.
3. voorkomen dat het antibioticum de doelwitten in de cel bereikt door de diffusie
doorheen de celwand of celmembraan te reduceren.
4. actief transport waardoor het antibioticum uit de cel verwijderd wordt.
Resistentie-ontwikkeling tegen fluorochinolonen berust op twee verschillende mechanismen.
Het meest verspreide mechanisme van resistentie is het optreden van mutaties
ter hoogte van de genen die coderen voor de synthese van het DNA gyrase en het
topoisomerase IV. Het andere mechanisme sluit aan bij het vierde mechanisme dat
hierboven vermeld werd. Het belet namelijk de accumulatie van fluorochinolonen in
de bacteriële cel door het actief naar buiten pompen van de fluorochinolonen (efflux)
vooraleer ze zich kunnen fixeren op de doelwitmoleculen (3).
Op basis van deze mechanismen en door het veelvuldig gebruik van antibiotica ontstaan
op een bijzonder snelle en massale manier resistente bacteriën (1).
Het correcte gebruik van antibiotica bij ernstige bacteriële infecties draagt slechts in
geringe mate bij tot het ontstaan van resistentie. Het is echter het "te pas en te onpas"
gebruik van antibiotica dat de ontwikkeling van resistentie enorm in de hand werkt.
Antibiotica zijn dan ook veruit de meest "mis-bruikte" geneesmiddelen met als gevolg
dat infectieziekten binnen enkele decennia opnieuw de belangrijkste doodsoorzaak
zullen worden als het antibioticumgebruik niet binnen de perken gehouden wordt (1).
(1) "Folia Pharmacotherapeutica", oktober 2000, blz. 73 - 76.
(2) "Pharmaceutisch Weekblad", juli 2002, blz. 965 - 970.
(3) "Actualisatie van infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, ingericht
door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen K.U.Leuven, in
samenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en K.A.V.T.O., 2002.
Indicaties
Avelox ® 400 mg tabletten zijn aangewezen voor
de behandeling van de volgende bacteriële infecties
:
* Acute exacerbaties van chronische bronchitis
* Ambulante (community acquired) pneumonieën,
met uitzondering van de ernstige gevallen
* Acute bacteriële sinusitis (indien op adekwate
manier gediagnostiseerd).
Avelox ® is aangewezen voor de behandeling van
de hierboven aangegeven infecties, wanneer
deze veroorzaakt zijn door bacteriën gevoelig
voor moxifloxacine.
126 - Oktober 2002

Er dient rekening te worden gehouden met de
officiële richtlijnen aangaande het juiste gebruik
van antibacteriële agentia.
Posologie en wijze van gebruik
Dosering
1 film-omhulde tablet à 400 mg éénmaal daags.
Een dosisaanpassing is niet vereist bij bejaarden, bij
patiënten met een laag lichaamsgewicht of bij
patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring > 30 ml/min./1,73m²). Er bestaan
geen gegevens die het gebruik van moxifloxacine
ondersteunen bij patiënten met een creatinineklaring
< 30 ml/min./1,73m² of bij patiënten onder nierdialyse;
bij patiënten met leverdysfunctie zijn onvoldoende
gegevens voorhanden (zie rubriek Contraindicaties).
Wijze van gebruik
De film-omhulde tablet dient in haar geheel met
een voldoende hoeveelheid vloeistof doorgeslikt
te worden en kan worden ingenomen onafhankelijk
van de maaltijd.
Commentaar ###
Blikvanger 126 - Oktober 2002 5
Avelox tabletten 400 mg
Behandelingsduur
De aanbevolen toe te passen behandelingstermijnen
voor Avelox ® 400 mg tabletten in de
verschillende indicaties zijn de volgende :
* Acute exacerbatie van
chronische bronchitis 5-10 dagen
* Ambulante (community
acquired) pneumonie 10 dagen
* Acute sinusitis 7 dagen
De behandelingsduur die voor Avelox ® 400 mg
tabletten in klinische studies onderzocht werd,
bedroeg tot 14 dagen.
De aanbevolen dosis (400 mg éénmaal daags) en
behandelingsduur voor de betrokken indicaties
mogen niet worden overschreden.
DE DUUR VAN DE KUUR
Een gebruikswaarschuwing die bij alle antibiotica dient meegegeven te worden is
dat de behandeling volledig dient uitgenomen te worden. Indien men dit niet doet
bestaat het risico op hervallen, waarbij hetzelfde antibioticum niet meer effectief is
voor de behandeling omwille van de selectie van resistente micro-organismen.
Bij vele infecties is er echter bijzonder weinig gekend over de optimale duur van
de kuur. Een behandeling van kortere duur dan gewoonlijk, blijkt vaak toereikend
te zijn. Het risico op resistentie lijkt juist minder groot bij een kortere behandelingsduur (1).
Van maar weinig infecties is de optimale behandelingsduur vastgesteld. De meeste
antibiotica-kuren worden gebruikt voor de behandeling van infecties van hogere
en lagere luchtwegen. Juist voor deze indicaties bestaan grote meningsverschillen
omtrent de behandelingsduur en het nut van antibiotica.
Uit onderzoek bleek dat antibiotica nauwelijks of geen invloed hebben op acute
sinusitis zodat kuren van 2, 3, 5 of 10 dagen even effectief zijn of beter gezegd : even
ineffectief (1).
Ook over de behandelingsduur van lage luchtweginfecties weten we weinig omdat
gecontroleerd onderzoek moeilijk uitvoerbaar is. Om deze reden zijn behandelingsvoorschriften
ook vaag en is de duur van de kuur meestal 7 tot 10 dagen (1).
Trouwens, ook een te laag gedoseerde kuur kan resistentie induceren (2).
(1) "Medisch-farmaceutische Mededelingen", juni 2000, blz. 214 - 215.
(2) "Pharmaceutisch Weekblad", juni 2001, blz. 799 - 802.

Avelox tabletten 400 mg
6 Blikvanger
Ongewenste effecten
De volgende ongewenste effecten werden gemeld
na behandeling met Avelox ® in het kader
van klinische studies. De frequenties werden als
volgt gedefinieerd :
Frequent : ≥ 1 tot < 10 %
Niet frequent : ≥ 0,1 tot < 1 %
Zeldzaam : < 0,1 %
Met uitzondering van nausea en diarree was de
frequentie voor alle ongewenste reacties lager
dan 3 %.
Algemeen :
Frequent: buikpijn, hoofdpijn
Niet frequent: asthenie, pijn, rugpijn, malaise, pijn
in de borststreek, allergische reactie,
pijn in de benen
Zenuwstelsel :
Frequent: suizeling
Niet frequent: slapeloosheid, vertigo, zenuwachtigheid,
slaperigheid, angst, tremor,
paresthesieën, verwarring, depressie
Maag-darmstelsel :
Frequent: nausea, diarree, braken, dyspepsie
Niet frequent: droge mond, nausea en braken, flatulentie,
constipatie, orale moniliase
(= candidiase, n.v.d.r.), anorexie,
stomatitis, gastro-intestinale stoornis,
glossitis
Cardio-vasculair systeem :
Frequent : bij patiënten met concomitante
hypokaliëmie of hypocalciëmie :
QT-verlenging
Niet frequent: tachycardie, perifeer oedeem, hypertensie,
palpitaties, syncope, voorkamerfibrillatie,
angina pectoris,
QT-verlenging
Musculo-skeletaal systeem :
Niet frequent: arthralgie, myalgie
Commentaar ###
Huid :
Niet frequent: huiduitslag (rash), pruritis, transpiratie,
urticaria
Zintuiglijke organen :
Frequent: smaakvervorming
Niet frequent: amblyopie
Urogenitaal systeem:
Niet frequent: vaginale moniliase, vaginitis
Laboratoriumwaarden :
Frequent: abnormale leverfunctietesten (merendeels
matige verhogingen van ASAT
[aspartaat-aminotransferase]/ALAT
[alanine-aminotransferase] en/of bilirubine).
Niet frequent: gamma-GT-stijging, amylasetoename,
leucopenie, prothrombinedaling,
eosinofilie, thrombocytemie, thrombopenie,
anemie.
De volgende ongewenste reacties werden in
zeldzame gevallen gemeld (< 0,1%) tijdens behandeling
met Avelox ® :
hyperglycemie, hyperlipidemie, prothrombinestijging,
hallucinaties, depersonalisatie, ongecoördineerd
gedrag, icterus, vasodilatatie, hypotensie,
tinnitus, tendinitis, droge huid.
De klinische ervaring die tot hiertoe met Avelox ®
voorhanden is, laat niet toe op definitieve wijze
zijn neveneffectprofiel in te schatten. Geïsoleerde
gevallen van de volgende ongewenste effecten
werden gerapporteerd na behandeling met
andere fluoroquinolonen en zouden mogelijks ook
tijdens een Avelox ® behandeling kunnen optreden
: hepatitis, voorbijgaand verlies van gezichtscapaciteit,
evenwichtsstoornissen met inbegrip
van ataxie, langdurige smaakstoornis, peesruptuur,
hypernatriëmie, hypercalciëmie, neutropenie,
hemolyse.
GROEPSGEBONDEN EN SPECIFIEKE NEVENWERKINGEN
In het algemeen kan gesteld worden dat de bijwerkingen van de fluorochinolonen in
twee grote groepen kunnen onderverdeeld worden : enerzijds de groepseffecten, die
bij alle fluorochinolonen voorkomen, en anderzijds de specifieke reacties die karakteris-
tiek zijn voor één welbepaald molecule binnen de groep van de fluorochinolonen (1).
126 - Oktober 2002

Blikvanger 126 - Oktober 2002 7
Avelox tabletten 400 mg
Gastro-intestinale bijwerkingen, verlenging van het QT-interval en tendinitis zijn voorbeelden
van groepsgebonden neveneffecten.
Gastro-intestinale bijwerkingen zijn een gevolg van de centrale werking van deze moleculen
en van het feit dat ze irritatie veroorzaken ter hoogte van de maag (1). Nausea
is beschreven bij 6 - 10 % van de patiënten die moxifloxacine innemen en 1 tot 5 % van
de patiënten lijdt onder diarree (2).
Ook de verlenging van het QT-interval wordt beschouwd als een algemene nevenwerking
van de fluorochinolonen. Omwille van deze bijwerking werden trouwens reeds
verscheidene nieuwe fluorochinolonen niet verder gecommercialiseerd. Sindsdien
wordt het gebruik van de nieuwe fluorochinolonen zeer kritisch opgevolgd voor het
eventueel optreden van deze nevenwerking (2). Het risico om het QT-interval te verlengen
is groter voor moxifloxacine dan voor ofloxacine, ciprofloxacine en levofloxacine
(3). In de postuniversitaire cursus wordt daarentegen aangehaald dat het feit dat
fluorochinolonen reeds bij grote aantallen van patiënten met risicofactoren werden
gebruikt zonder noemenswaardige problemen van ventricullaire fibrillatie geruststellend
is (2).
Het pathogenetisch mechanisme verantwoordelijk voor het ontstaan van tendinitis is
voorlopig nog niet gekend. Waarschijnlijk wordt het veroorzaakt door rechtstreekse
beschadiging van de collageenvezels. Sommige patiënten hadden reeds een letsel na
een minimale blootstelling. Bij meer dan 90 % van de patiënten is de achillespees
aangetast. De tendinitis wordt bij ongeveer 40 % van de patiënten gevolgd door
peesruptuur. De nevenwerking treedt vooral op bij oudere mannen en een zeer
belangrijke risicofactor is het gebruik van corticosteroïden (2).
De fototoxiciteit is een voorbeeld van een specifieke nevenwerking. Deze eigenschap
verschilt dus van fluorochinolone tot fluorochinolone omdat ze bepaald wordt
door de substituent op positie 8 (1). Omdat juist deze substituenten gunstig zijn voor
een verbeterde activiteit, komt fototoxiciteit bij een aantal nieuwere verbindingen
meer voor (1). Voor moxifloxacine is de fototoxiciteit tot zover bekend echter gering
(1). Fluorochinolone geïnduceerde fototoxiciteit wordt gekenmerkt door erytheem,
oedeem en hyperpigmentatie. Na het stoppen van de inname van het fluorochinolone
herstelt de patiënt snel. Patiënten dienen zich te beschermen tegen de blootstelling
aan zonlicht en UV (3).
In het kader van deze neveneffecten kunnen de bijzondere voorzorgen die genomen
moeten worden bij de inname van moxifloxacine verklaard worden. Hetzelfde geldt
voor de contra-indicaties betreffende de inname van moxifloxacine.
(1) "Pharmaceutisch Weekblad", september 1999, blz. 1282 - 1288.
(2) "Actualisatie van de infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, ingericht
door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen K.U.Leuven,
in samenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en K.A.V.T.O., 2002.
(3) "La Revue Prescrire", september 2002, blz. 610 - 611.

Avelox tabletten 400 mg
8 Blikvanger
Contra-indicaties
- Gekende overgevoeligheid voor moxifloxacine
of andere quinolonen.
- Zwangerschap en lactatie (zie rubriek Zwangerschap
en Lactatie).
- Kinderen en adolescenten bij wie de groei niet
voltooid is.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van tendineuze
aandoening/stoornis die verband houdt
met een behandeling met een quinolone.
Zowel in dierexperimenteel onderzoek als in studies
bij de mens werden wijzigingen van de
electrofysiologie van het hart na moxifloxacine
toediening waargenomen, nl. QT-verlenging.
Om veiligheidsredenen is Avelox ® daarom tegenaangewezen
bij patiënten met :
- congenitale of gedocumenteerde verworven
QT-verlenging
- electrolytstoornissen, in het bijzonder hypokaliëmie
- klinisch relevante bradycardie
- klinisch relevante hartinsufficiëntie met verminderde
linkerventrikel ejectiefractie
- voorgeschiedenis van symptomatische aritmieën.
Avelox ® mag niet terzelfdertijd gebruikt worden
met andere geneesmiddelen die het QT-interval
verlengen, in het bijzonder klasse IA en klasse III
anti-aritmica.
Omwille van het ontbreken van gegevens is Avelox
® eveneens gecontra-indiceerd bij patiënten
met aangetaste leverfunctie (Child Pugh C) en bij
patiënten met transaminasen-verhogingen > 5
maal de bovengrens van normaal, alsook bij
patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min./
1,73m² (serum creatinine > 265 micromol/l) of
patiënten onder nierdialyse.
Bijzondere voorzorgen
* Van quinolonen is geweten dat zij convulsies
kunnen uitlokken. Bij patiënten met stoornissen
van het centraal zenuwstelsel, die voorbestemmend
kunnen zijn voor convulsies of die de convulsiedrempel
kunnen verlagen, is dus voorzichtigheid
geboden.
* Indien een aantasting van de gezichtswaarneming
of andere effecten op de ogen geobserveerd
worden, dient onmiddellijk het advies van
een oftalmoloog te worden ingewonnen.
* Gevallen van tendinitis/peesruptuur kunnen
optreden onder quinolone behandeling, in het
bijzonder bij bejaarde patiënten en bij patiënten
die concomitant met corticosteroïden worden
behandeld. Bij de eerste symptomen van
pijn of ontsteking dient de behandeling met
Avelox ® stopgezet te worden en dient de patiënt
met het (de) getroffen lidmaat (ledematen) te
rusten.
* Zoals voor bepaalde andere quinolonen en
macrolides, werden voor moxifloxacine gevallen
van verlenging van het QTc interval genoteerd.
Bij de analyse van de ECGs, opgenomen in het
kader van het klinisch onderzoeksprogramma,
bleek de graad van gemiddelde verlenging +
SD van het QTc interval onder moxifloxacine
klein te zijn (6 msec + 26 msec; 1,4% in vergelijking
tot baseline). Er werden geen statistisch
significante verschillen opgemerkt tussen moxifloxacine
en de controlegroepen met inbegrip
van placebo, voor wat betreft de incidentie van
potentieel relevante QTc verlengingen. Vermits
er slechts beperkte informatie voorhanden is
aangaande patiënten die mogelijks voorbestemd
zijn voor ontwikkeling van hartaritmieën
met QTc verlenging dient moxifloxacine met
voorzichtigheid te worden toegediend in geval
van gebruik van concomitante medicaties, die
kunnen leiden tot een daling van de kalium- en
magnesium- bloedspiegels.
Indien tekenen van cardiale aritmieën tijdens de
Avelox ® therapie optreden, dient deze behandeling
te worden afgebroken en een controle-
ECG uitgevoerd.
* Leverfunctietesten/onderzoeken dienen te
worden uitgevoerd indien tekenen van leverdysfunctie
optreden.
* Pseudomembraneuze colitis werd gemeld bij
gebruik van breed-spectrum antibiotica; het is
daarom belangrijk deze diagnose in overweging
te nemen bij patiënten die ernstige diarree
vertonen tijdens of na het gebruik van Avelox ® .
In dit type situatie is de toediening van antiperistaltische
preparaten tegenaangewezen.
* Patiënten met een familiale voorgeschiedenis
van glucose-6-fosfaatdehydrogenase-tekort of
met een eigenlijk glucose-6-fosfaatdehydrogenasetekort
zijn vatbaar voor hemolytische reacties
onder quinolonenbehandeling. Daarom
dient Avelox ® bij deze patiënten met voorzichtigheid
te worden gebruikt.
* Het is bekend dat quinolonen fotosensibiliteitsreacties
kunnen veroorzaken bij bepaalde patiënten.
Nochtans hebben studies aangetoond dat
moxifloxacine geen substantieel potentieel tot
126 - Oktober 2002

fotosensibiliteitsinductie vertoont.
Niettemin is het aan te bevelen de patiënten
behandeld met moxifloxacine af te raden zich
aan UV stralen bloot te stellen of langdurig te
zonnebaden tijdens de behandeling.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere
vormen van interactie
Interacties met andere geneesmiddelen
Een interval van ongeveer 6 uur dient de inname
van geneesmiddelen die bivalente of trivalente
kationen bevatten (vb. antacida met magnesium
of aluminium, didanosine, sucralfaat en agentia
met ijzer of zink) en de toediening van Avelox ® te
scheiden.
Na herhaalde toediening bij gezonde vrijwilligers
leidde moxifloxacine tot een toename van ongeveer
30% van de piekplasmaspiegels (Cmax) van
digoxine, zonder beïnvloeding van de AUC of de
dal plasmaspiegels.
In studies bij diabetici (vrijwilligers) resulteerde de
concomitante toediening van Avelox ® en glibenclamide
in een daling met ongeveer 21% van de
piekplasmaspiegels van glibenclamide.
Concomitant gebruik van geneesmiddelen die
bradycardie of hypokaliëmie kunnen uitlokken of
van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen
(neuroleptica, bepaalde anti-infectieuze
middelen (bepaalde anti-malaria middelen, antimycotica
van de groep van de azolen, macroliden),
bepaalde antihistaminica (terfenadine,
astemizole), cisapride), dient goed overwogen te
worden (zie rubriek Bijzondere Voorzorgen).
Klasse IA en klasse III anti-aritmica zijn gecontraindiceerd
(zie rubriek Contra-indicaties).
Er traden geen wisselwerkingen op na concomitante
toediening van moxifloxacine en : warfarine,
ranitidine, probenecid, orale contraceptiva of
theofylline. IN VITRO onderzoek met humane P-450
enzymes ondersteunt deze gegevens. Gezien
deze resultaten lijkt een metabolische interactie
gemedieerd door P-450 enzymes onwaarschijnlijk.
Merk op : de theofylline interactiestudie werd
uitgevoerd met een moxifloxacine posologie van
2 x 200 mg.
Blikvanger 126 - Oktober 2002 9
Avelox tabletten 400 mg
Interacties met voeding
Moxifloxacine vertoont geen klinisch relevante
wisselwerking met voedingsmiddelen, met inbegrip
van zuivelproducten.
Besturen van voertuigen en bedienen van machines
Ten gevolge van reacties ter hoogte van het centraal
zenuwstelsel (vb. vertigo) kunnen fluoroquinolonen
de rijvaardigheid van een patiënt of zijn
vermogen om machines te gebruiken aantasten.
Het is dus best de patiënten aan te raden opmerkzaam
te zijn hoe zij op moxifloxacine reageren
vooraleer zij een wagen gaan besturen of
machines gaan bedienen.
Zwangerschap
De gebruiksveiligheid van moxifloxacine tijdens
de zwangerschap bij de mens werd niet onderzocht.
Voortplantingsstudies uitgevoerd bij ratten
en apen hebben geen aanwijzingen gegeven
voor teratogeniciteit of aantasting van de
vruchtbaarheid. Niettemin, zoals voor andere
quinolonen, werd voor moxifloxacine aangetoond
dat de substantie lesies van het kraakbeen ter
hoogte van gewichtdragende gewrichten veroorzaakt
bij onvolgroeide dieren.
Lactatie
Gegevens uit dierexperimenteel onderzoek tonen
aan dat moxifloxacine overgaat in de moedermelk.
Om deze reden is het gebruik van moxifloxacine
tijdens de zwangerschap en de lactatie
gecontra-indiceerd.
Vorm, toedieningswijze, verpakking met bijhorend
artikelnummer ESCAPO
* tabletten
* inwendig gebruik; oraal
* 5 tabletten : artikelnr. 01122867
10 tabletten : artikelnr. 01122878
Registratiehouder
Bayer nv

Avelox tabletten 400 mg
10 Blikvanger
Algemene commentaar ###
SITUERING VAN MOXIFLOXACINE BINNEN DE KLASSE VAN DE FLUOROCHINOLONEN
Moxifloxacine (Avelox ® , Proflox ® ) is een antibacterieel middel dat tot de fluorochinolo-
nen behoort. De geschiedenis van deze klasse van geneesmiddelen startte in 1962
met de ontdekking van nalidixinezuur, een "niet-gefluoreerd" chinolone (1). Dit antibioticum,
dat ondertussen niet meer beschikbaar is op de Belgische markt, leidde in het
einde van de jaren '70 tot de synthese van het eerste fluorochinolone "norfloxacine"
(Norflophar ® ,Norfloxacin ® , Zoroxin ® ). Dit antibioticum vindt enkel toepassing in de be-
handeling van intestinale- en urineweginfecties (2).
Verdere modificaties van de chemische structuur van norfloxacine lagen aan de basis van
een reeks fluorochinolonen die in aanmerking komen voor de behandeling van systemische
infecties (1). Hiertoe behoren ciprofloxacine (Ciproxine ® , Ciprofloxacine ® ), ofloxacine
(Tarivid ® , Trafloxal ® ) en pefloxacine (Peflacine ® ). Deze fluorochinolonen zijn vooral actief
tegen gram-negatieve bacteriën, maar missen een uitgesproken activiteit tegen grampositieve
bacteriën (1). De farmaceutische industrie slaagde er echter in een hele reeks
nieuwere fluorochinolonen te synthetiseren met een bredere antimicrobiële activiteit, een
gunstiger farmacokinetisch profiel en een verminderde kans op het ontstaan van resistentie.
Hiervan is levofloxacine (Tavanic ® ) het eerste voorbeeld op de Belgische markt (zie
Blikvanger 108, november 2000). Nu is het de beurt aan moxifloxacine (Avelox ® , Proflox ® )
om zich te bewijzen. Gatifloxacine en gemifloxacine worden in de komende jaren op de
Belgische markt verwacht. Een aantal andere van deze nieuwere fluorochinolonen zijn
echter nooit of slechts zeer kortstondig op de Europese markt gebruikt omwille van onverwachte,
ernstige neveneffecten (grepafloxacine - verlengd QT-interval ; sparfloxacine -
fototoxiciteit ; trovafloxacine - hepatotoxiciteit ; clinafloxacine - hypoglycemie) (1).
SPECTRUM VAN MOXIFLOXACINE
De oudere fluorochinolonen (ciprofloxacine, ofloxacine, pefloxacine) hebben een goede
activiteit tegen aërobe en facultatieve gram-negatieven. De nieuwere fluorochinolonen
behouden een vergelijkbare activiteit tegen gram-negatieve bacteriën en bezitten een
duidelijk verbeterde activiteit tegen gram-positieve bacteriën (1). Moxifloxacine is bovendien
actief tegen anaëroben (3). Levofloxacine heeft een mindere activiteit tegen pneumococcen
en anaëroben ten opzichte van de andere, nieuwere fluorochinolonen (3).
Enkel de activiteit tegen Pseudomonas aeruginosa is voor de nieuwere fluorochinolonen
slechter dan voor ciprofloxacine (3).
Moxifloxacine kan dus bestempeld worden als een breed-spectrum antibioticum.
Dit heeft het voordeel dat monotherapie mogelijk wordt in plaats van een combinatie
van meerdere antibiotica. Anderzijds dienen de nodige reserves te worden ingebouwd
voor het gebruik van dit geneesmiddel, om op die manier resistentie-ontwikkeling
tegen te gaan (3).
KLINISCHE STUDIES
Moxifloxacine is, na levofloxacine (Tavanic ® ), het tweede nieuwe fluorochinolone dat op de
Belgische markt komt voor de behandeling van respiratoire aandoeningen veroorzaakt door
bacteriële infecties (4). De activiteit van moxifloxacine werd in een groot aantal klinische
studies geëvalueerd. In deze klinische studies werd moxifloxacine nooit vergeleken met
een ander fluorochinolone maar steeds met een antibioticum van een andere klasse.
Hieronder volgt een overzicht van de klinische studies in verband met moxifloxacine.
126 - Oktober 2002

Blikvanger 126 - Oktober 2002 11
Avelox tabletten 400 mg
Voor de behandeling van acute sinusitis zijn 5 studies beschreven. In 4 van deze
studies betrof het een dubbel-blind onderzoek waarbij telkens ongeveer een 500-tal
patiënten waren betrokken. In deze studies werd een therapie van 400 mg moxifloxacine
per dag gedurende 7 tot 10 dagen, vergeleken met een therapie van 500mg/dag
cefuroxim axetil (Zinnat ® ) gedurende 10 dagen. In een vijfde studie waren 475 patiënten
betrokken maar het opzet van de studie was niet dubbel-blind. Hier werden de
patiënten gedurende 10 dagen behandeld met 400 mg/dag moxifloxacine of 2 maal
daags met 825 mg amoxicilline en 125 mg clavulaanzuur.
Uit deze 5 studies kon besloten worden dat een behandeling van moxifloxacine gedurende
10 dagen niet significant verschillend was van een therapie met een cefalosporine
of een β-lactam antibioticum. Een 7-daagse therapie met moxifloxacine bleek
klinisch minder effectief te zijn ten opzichte van de vergelijkende antibiotica (4).
Voor de behandeling van "community acquired pneumonie" (CAP) zijn 3 studies
beschreven (4) :
studie 1 : opzet : dubbel-blind
# patiënten : 411
therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 10 dagen
therapie 2 : 3 g amoxicilline - 10 dagen
studie 2 : opzet : dubbel-blind
# patiënten : 474
therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 10 dagen
therapie 2 : 1 g clarithromycine - 10 dagen
studie 3 : opzet : dubbel-blind
# patiënten : 678
therapie 1 : 200/400 mg moxifloxacine - 10 dagen
therapie 2 : 1 g clarithromycine - 10 dagen
In geen van deze drie klinische studies kon een superieur effect voor moxifloxacine
waargenomen worden ten opzichte van de therapie met een β-lactam antibioticum of
een macrolide. Bovendien was de dosis van 400 mg per dag niet effectiever dan een
dosis van 200 mg moxifloxacine per dag (4).
Voor de behandeling van acute exacerbaties van chronische bronchitis zijn 5 studies
beschreven (4) :
studie 1 : opzet : dubbel-blind
# patiënten : 750
therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen
therapie 2 : 1 g clarithromycine - 7 dagen
studie 2 : opzet : dubbel-blind
# patiënten : 936
therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5/10 dagen
therapie 2 : 1 g clarythromycine - 10 dagen

Avelox tabletten 400 mg
12 Blikvanger
studie 3 : opzet : dubbel-blind
# patiënten : 567
therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen
therapie 2 : 500 mg azithromycine - 1 dag
250 mg azithromycine - 4 dagen
studie 4 : opzet : dubbel-blind
# patiënten : 682
therapie 1 : 200/400 mg moxifloxacine - 5 dagen
therapie 2 : 1 g cefuroxim axetil - 10 dagen
studie 5 : opzet : niet dubbel-blind
# patiënten : 577
therapie 1 : 400 mg moxifloxacine - 5 dagen
therapie 2 : 500 mg amoxicilline en 125 mg clavulaanzuur -
3 maal daags gedurende 10 dagen
Uit deze studies kon besloten worden dat equivalente klinische en bacteriologische
resultaten werden bekomen voor moxifloxacine en de vergelijkende antibiotica. Het
was niet aantoonbaar dat een dosis van 400 mg moxifloxacine superieur was ten op-
zichte van 200 mg (4).
Voor de behandeling van hogere luchtweginfecties heeft het Nederlands Huisartsen
Genootschap (NHG) een aantal standaarden ontwikkeld (5). Voor de behandeling van
keelinfecties wordt een smal-spectrum penicilline zoals feneticilline of fenoxymethylpenicilline
aanbevolen (6). Amoxicilline is de eerste keuze voor de behandeling van oorontstekingen
(6). Voor de antibacteriële therapie van sinusitis worden amoxicilline,
doxycycline en cotrimoxazol voorgeschreven (6).
Ondanks de veelheid van studies die beschreven zijn in verband met moxifloxacine,
kon men voor de verschillende indicaties geen superieure effecten aantonen van dit
antibioticum ten opzichte van de standaardtherapie of ten opzichte van een behandeling
met een cefalosporine of een macrolide. Men dient dus met de nodige voorzichtigheid
om te springen voor het gebruik van dit breed-spectrum antibioticum voor
de behandeling van respiratoire aandoeningen waarvoor voorlopig nog een adequate
therapie voorhanden is. Moxifloxacine kan wel aanzien worden als een antibioticum
dat klaarligt voor de behandeling van respiratoire aandoeningen ten gevolge van
micro-organismen resistent aan de standaardtherapie.
(1) "Actualisatie van infectieziekten", postuniversitaire cursus voor apothekers, ingericht
door Farmaleuven en de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen
K.U.Leuven, in samenwerking met de beroepsverenigingen A.V.L.O., A.B.O. en
K.A.V.T.O., 2002.
(2) "Informatorium Medicamentorum", KNMP, 2002, blz. 117 - 124.
(3) "Pharmaceutisch Weekblad", september 1999, blz. 1282 - 1288.
(4) "La Revue Prescrire", september 2002, blz. 565 - 568.
(5) "Pharmaceutisch Weekblad", juni 2001, blz. 804 - 808.
(6) Website van het "Nederlands Huisartsen Genootschap", www.artsennet.nl/nhg/
index.asp?s=1487, geraadpleegd op 24 oktober 2002.
Redacteur : AJ
126 - Oktober 2002