Q koorts - SWAB

WELKOM

Voorzitter: Dr. J.W. Mouton, secretaris SWAB bestuur 

13.30 Langdurige antimicrobiële behandeling van chronische Q-koorts 

waaronder endocarditis: Hoe? 

Drs. C. Delsing, UMC St Radboud, Nijmegen 

13.55 Langdurige behandeling van chronische osteomyelitis en geïnfecteerde 

gewrichtsprothesen 

Drs. F. Vos, UMC St Radboud, Nijmegen en Sint Maartenskliniek, Nijmegen 

14.20 Epidemiologie van Gram-negatieven in Nederlandse ziekenhuizen: 

de Triangle studie 

Drs. I. Willemsen, Amphia ziekenhuis, Breda 

14.45 Niet-antibiotische profylaxe van recidiverende urineweginfecties: 

de NAPRUTI studie 

Drs. M.A.J. Beerepoot, AMC, Amsterdam 

15.10 ISISweb: analyses van antibioticaresistentie online en implicaties voor beleid 

Dr. N. van de Sande, RIVM, Bilthoven 

15.30 - 16.00 Theepauze 

Voorzitter: Dr. J.W.P.M. Overdiek, SWAB bestuur 

16.00 SWAB: update richtlijnenprogramma en presentatie NethMap 2010 

Dr. J.W. Mouton, UMC St Radboud, Nijmegen & Prof. dr. J.M. Prins, AMC, Amsterdam 

16.30 Safety of long term maintenance therapy in cystic fibrosis patients 

Dr. D.J. Touw, Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Den Haag 

17.00 Therapeutic Drug Monitoring: A pharmacodynamic approach 

Prof. dr. P.M. Tulkens, Louvain Drug Research Institute 

(Cellular and Molecular Pharmacology & Centre of Clinical Pharmacy) 

Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium 

17.45 - 18.30 Afsluiting & borrel

Langdurige antimicrobiële behandeling 

van chronische Q-koorts 


C.E. Delsing

Behandeling van chronisch Q koorts 

• Q koorts achtergrond 

• Omvang van het probleem 

• Gegevens over resistentie 

• Alkaliniserende middelen 

• Spiegels 

• Bijwerkingen 

• Klinische studies 

• Q koorts tijdens de zwangerschap

Q koorts 

• Gram negatieve obligaat intracellulaire 

coccobacil 

• Virulente vorm: fase I 

• Na acute infectie deling met verandering van 

oppervlakteantigenen: fase II 

• Manifestaties van Q koorts 

Acute Q koorts 

Chronische Q koorts 

Post Q koorts vermoeidheid (QFS)

Omvang van het probleem: 

Acute Q Koorts 

• Asymptomatisch 60% 

• Mild griepachtig ziektebeeld 

• Koorts (95%) 

• Hevige hoofdpijn (50%) 

• Pneumonie (20%) 

• Rash (10-20%) 

• Hepatitis 

Nederland: 20% ziekenhuisopname

Netherlands 2007-2010

Chronische Q Koorts 

1-2% van de patiënten met acute 

Q koorts ontwikkelt chronische Q koorts 

Uitingsvormen 

• Endocarditis 

• Vaatprothese infecties / Mycotisch aneurysma 

• Chronische Q koorts tijdens zwangerschap

Chronisch Q koorts 

• Nederland: Naar schatting 40-50 patiënten met 

chronisch Q koorts 

• Relatief veel geïnfecteerde 

vaatprothesen/mycotisch aneurysmata 

• Endocarditis: pre-existent kleplijden 

Vegetaties vaak afwezig → diagnose moeilijk 

• Risico reductie door profylactische behandeling 

gedurende 6 maanden 

Nederland ± 50-100 patiënten profylaxe

Profylaxe 

Fenollar et al Clin Infect Dis 2001

Resistentie 

• Geen data resistentie Nederlandse isolaten 

• Verschillende technieken (celkweek / 

embryonated eggs) 

• In vitro bacteriostatisch 

Doxyxycline 

Rifampicine 

Co-trimoxazol 

Chinolonen: moxifloxacin > ciprofloxacine 

Macroliden: claritromycine > erytromycine

Therapie chronisch Q koorts 

• Chronische Q koorts: behoefte aan bactericide 

regime 

• Coxiella intralysosomaal 

• Bij lage pH heeft Coxiella hogere deling 

• Alkaliniseren van lysosoom met 

hydroxychloroquine naar pH 5,7 

• Toevoegen chloroquine of ammoniumchloride aan 

Doxycycline: in vitro bactericide 

Chinolonen: idem maar in mindere mate 

Rifampicine: geen additief effect 

Maurin et al. J Infect Dis 1992

Spiegels doxycycline 

Rolain et al Antimicr Agents Chemother 2005


• Streefwaarde doxycycline 5 mg/L 

200 mg per dag 

T ½ 15-23 uur 

Cumulatie in nieren, lever en beenmerg 

• Streefwaarde hydroxychloroquine 1.0 mg/L 

3 dd 200 mg 

T ½ 50 dagen 

Cumulatie in nieren, lever, milt, longen, retina, 

huid en CZS


• Eerste keus doxycycline met hydroxychloroquine 

• Minimaal 18 maanden 

• Op geleide van serologie 

Raoult et al Arch Intern Med 1999

Bijwerkingen doxycycline 

• Vaak: anorexie, braken, diarree 

• Vaak: tandverkleuring 

• Soms: fotosensibiliteit 

• Soms: leverenzymstoornissen, 

beenmergdepressie 

• Bij langdurig gebruik 

Vitamine B suppletie 

Controle leverenzymen, bloedbeeld

Bijwerkingen hydroxychloroquine 

• Soms: visusstoornissen 

Vroeg: cornea oedeem accommodatie 

stoornissen: voorbijgaand en reversibel 

Laat: irreversibele retinopathie 

• Soms: anorexie, braken 

• Soms: fotosensibiliteit 

• Zelden: beenmergdepressie

Hydroxychloroquine 

• Langdurig gebruik: 

Totale dosis 400 mg/dag/jaar niet 

overschrijden…. 

Beoordeling oogarts, elke 6 maanden 

herhalen 

Controle bloedbeeld 

Cave interactie met digoxine

Alternatieve regimes 

• Doxycycline met rifampicine (2 dd 300 mg) 

Nadeel: interactie anticoagulantia 

• Doxycycline met chinolon 

Nadeel: QT tijd verlenging icm sotalol 

• Chinolon met hydroxychloroquine 

Nadeel: QT tijd verlenging icm sotalol 

• Co-trimoxazol 

Nadeel: weinig ervaring bij chronisch Q koorts 

1 ste keus bij kinderen < 8 jaar

Q koorts en zwangerschap 

Case serie 53 zwangeren 

• Complicatiekans 81% 

Spontane abortus 14% 

Intra-uteriene vruchtdood 27% 

Intra-uterine groeiretardatie 27% 

Oligohydramnion 11% 

Prematuriteit 27% 

• Met name bij infectie in eerste trimester 

Carcopino et al. Ann N Y Acad Sci 2009


Nederland: 

2007-2008 1646 sera van zwangere vrouwen uit 

10 brabantse gemeenten 

• 19 “oude” infecties (1,1%) 

• 56 recente infecties (3,4%) 

Koppeling geboorteregister: geen associatie met 

neonatale sterfte, vroeggeboorte, dysmaturiteit 

of congenitale afwijkingen


• Doxycycline gecontraïndiceerd 

• Co-trimoxazol 2 dd 800/160 mg 

• Duur van behandeling 

Gedurende de resterende zwangerschap 

Minimaal 5 weken, dan post-partum geen 

nabehandeling nodig 

Indien chronisch profiel: post partum switch 

naar doxycycline met hydroxychloroquine


• Cotrimoxazol: 

Risico neonatale hyperbilirubinemie 

Foliumzuur suppletie 

• Alternatieven: erytromycine (met rifampicine) 

Echter erytromycine frequent resistentie

Conclusie 

• Weinig data m.b.t. optimale therapie 

chronisch Q koorts 

• Geen gegevens over resistentie in Nederland 

• Eerste keus: doxycycline en hydroxychloroquine 

• Minimaal 18 maanden 

• Veel bijwerkingen 

• Zwangerschap: Co-trimoxazol

N4i Symposium on Q fever 

N4i Symposium 

Q fever: the way ahead 

24 juni 2010 

UMC St Radboud 

Nijmegen 

Key note speaker and 

N4i awardee for clinical 

excellence: 

Professor Didier Raoult 

www.n4i.nl

Langdurige antibiotische behandeling van 

geinfecteerde gewrichtsprothesen 

Fidel Vos (SMK, UMCN) 

Reinout v Crevel (UMCN) 

Bart Jan Kullberg (UMCN) 

Jacques Meis (CWZ, SMK) 

Harald de Man (SMK)

vele gingen u voor 

• www.nbbd.com 

• alles kan 

• Geen leeftijdsgrens

Infectiecijfers 

• Heup Zimmerli 1% 

Nederland 1% 

SMK 0,9% 

• Knie Zimmerli 2% 

Nederland 0.9% 

SMK 1,1% 

• Schouder Zimmerli 1% 

Nederland 

SMK 0,8%

Definitie 

• Histopathologie (inflammatie periprosthetic tissue) 

of 

• Huidfistel vanuit gewricht 

of 

• Pus in gewricht 

of 

• Zelfde microorganisme uit > 2/6 kweken 

del Pozo, NEJ 2009 

Zimmerli, NEJ 2004

Definitie 

• valkuilen: 

- antibiotica tevoren (2 weken window) 

- voldoende lang incuberen 

* Proprioni spp. en schouder 

groei mediaan vanaf dag 8 

2 vs 16% 

SMK: 1.3 vs 23% 

Zappe, Arch Orth Surg, 2008

Casus 

78-jarige alleenstaande man 

Totale knieprothese 

10 dagen postoperatief: 

Toename pijnklachten 

Koorts 38 3 

Roodheid, zwelling 

Flexie beperkt, pus? 

CRP 178, L 17

Casus 

79-jarige gepensioneerde man 

THP ivm artrose 

1 jaar later: progressieve pijn 

Loopt moeizaam 

Bij O/ niet ziek, T 37 2 

Niets te zien, heup iets warm? 

CRP 21

classificering 

Maanden 

Early < 3 virulent (op OK) m.n. Aureus, gram- 

Delayed 3-24 minder virulent (op OK) m.n. CNS, proprioni 

Late > 24 hematogeen m.n. Aureus, Strep, 

dentogeen

ehandelingsmogelijkheden 

1. debridement, antibiotica, implant retention 

(“DAIR”) 

2. ‘one-stage’ revisie (wisseling prothese) 

3. ‘two-stage’ revisie (met/zonder prostalac) 

4. verwijdering prothese (met/zonder arthrodese) 

5. amputatie

Behoud van prothese 

Kleinere ingreep, minder immobilisatie 

Veel goedkoper dan reimplantatie 

Maar: 50-80% failures 

Vooral bij langere duur van klachten

..biofilms 

Bacteriën in biofilm intrinsiek minder gevoelig 

- matige penetratie antibiotica in biofilm 

- trage groei microorganismen 

- ‘small colony variants’ 

- polysaccharide matrix: persistentie 

Bacteriën in biofilm sneller resistent 

- ‘quorum sensing’ – genetische uitwisseling 

Matthews, BMJ 2009; Donlan, CID 2003

Rifampicine - Zimmerli 

JAMA, 1998

Zimmerli - patienten 

rifampicine 

(n=18) 

Controle 

(n=15) 

Leeftijd 66 67 

Heup 5 3 

Knie 3 4 

Ostheosynthese 10 8 

Staph aureus 15 11 

Staph epid. 3 4 

Duur klachten 5 dagen (0-19) 4 dagen (0-21) 

< 2 mnd na implantatie 12 / 18 7 / 15 

Zimmerli, JAMA 1998

Na debridement.. 

2 weken FCX of vanco i.v 

Gevolgd door ciprofloxacine 2 x 750 mg 

3 mnd (heup) of 6 mnd (knie), 

met (vanaf aanvang): 

Rifampicin 

2 x 450 mg 

placebo

Zimmerli - resultaten 

9 uitvallers (27%) 

24 compleet 

3 jr follow-up (1.5 – 4 jr) 

Cure Cipro / Rif cipro 

compleet 12 /12 7/12 

Intention to treat 16/18 (89%) 9/15 (66%) 

Alle failures: zelfde stam 

Quinolonen-resistentie in 4/5 failures (placebo) 

Zimmerli, JAMA 1998

Zimmerli, NEJ 2004

“DAIR” - andere studies… 

Tal van retrospective studies 

Ook Gram- 

Min of meer dezelfde (gunstige) uitkomst (80-95% cure) 

Combinatiebehandeling: Rifampicine + … 

Behalve cipro ook fusidinezuur (cipro-resistentie) 

AB vaak > 3 mnd 

Byren, Jac 2009 

Hsieh, CID 2009

Dus… 

“DAIR” (debridement, antibiotica implant retention) bij: 

Vroege infectie (liefst < 3 mnd) 

Korte anamnese (liefst < 3 weken) 

Stabiele prothese, vitaal weefsel 

Staphylococ gevoelig voor rifampicine

Als geen ‘DAIR’: one-stage 

• Wens tot eenmalige chirurgie (co-morbiditeit) 

• Instabiele prothese, intacte weke delen 

• Microorganisme 

geen enterococ, candida of rifamp-R staphylococ 

• Meer failures: 17% versus 6% met two-stage 

Zimmerli NEJ 2004

two-stage revision 

1. Prothese en cement uit 

2. Kweken (pre- en per-operatief) 

3. Gericht antibiotische behandeling ( > 6 weken) 

4. Nieuwe prothese

Volgens ‘Zimmerli’ 

Zimmerli, NEJ 2004

Hoe vaak gaat dat goed? 

Eigen ervaring: Retrospectieve analyse TKP 

Vroege infectie 5 

‘delayed’ 3 

Late 7 

Int. Orthop. 2008

Succes – naar ingreep 

– two-stage exchange: 6/6 (100%) 

– debridement: 3/8 (38%) 

– arthrodesis: 0/1 

} p=0.03 

6 

5 

4 

3 

2 

cure 

failure 

1 

0 

two-stage debridement arthrodesis

Succes - volgens algorithm 

9 

8 

7 

6 

5 

4 

3 

2 

1 

0 

according to 

algorithm 

p

Richtlijn werkt! 

N=68 % Volgens Zimmerli 

2-stage 75% 88% 

‘DAIR’ 18% 17% 

1-stage 5.9% 0% 

Failures (n=29; 43% na 2 jaar) HR Adj. HR 95% CI 

fistel 2.35 

Hoge infectie-score 1.29 1.24 1.1 – 1.4 

Inadequate chirurgie 2.34 1.96 1.0 – 3.9 

Inadequate AB * 3.45 2.79 1.2 – 6.5 

Betsch, CID 2008

Radboud 

‘DAIR’ 

Empirisch 

Clindamycine tenzij (SMK Cefazoline tenzij) 

staphylococ Rifampicine + clindamycine (SMK cipro) tenzij… (geen linezolid / 

rifamp) 

andere m.o. 

i.p. geen rifampicine 

1-stage 

weinig ervaring (SMK 2009 1 patiënt) 

2-stage 

gericht 3 – 6 maanden 

Rifampicine als vreemd materiaal in situ (spacer?) 

i.p. gentakralen; herhaald kweken 

spacer bij TKP; sporadisch bij THP

CNS - andere antibiotica? 

33 stammen - E-test - Zweden Resistent (%) SMK 

Fluclox 61-84 37 

genta 79 

erythro 67 

clinda 67 

cotrim 82 

cipro 79 25 

moxiflox 64 

rifamp 39 10 

fusidinezuur 39 

tigecycline 0 

vanco 0 

linezolid 0 0 

Daptomycine 3 

Teico bij cipro/clinda resistentie 

Hellmark, CMI 2009

Clindamycine 

• Geen studies specifiek over clinda 

• Radboud: veel gebruikt, goede ervaring 

• Ook in combinatie met rifamp

ijwerkingen

ifampicine 

Bijwerkingen / toxiciteit 

enzyminductie

Nieuwe middelen: linezolid 

Nieuwe klasse: oxazolidinone 

gram+ en mycobacterien 

Remt ribosomaal eiwitsynthese 

100% orale biobeschikbaarheid 

Uitstekende weefselpenetratie 

Geen aanpassing lever- nierfunctie 

Anemie, trombopenie, allergie, neuropathie 

Duur

linezolid 

20 pt met PJI; 11 vroege, 9 late infecties 

15 eerder infecties; 15 eerder chirurgische revisie 

11 eerder cipro/rifamp volgens ‘Zimmerli’ 

14 MRSA, 5 CNS, 1 enterococ; uitgebreide resistentie (Rif..) 

6-10 weken linezolid 2 x 600 mg (i.v. En p.o.) 

geen belangrijke toxiciteit 

100% cure; 4 failures (20%) na 1 jaar 

Bassetti, JAC 2005

Linezolid (2) 

66 pt met PJI; 57% met osteosynthesemat. / PJI (laat) 

70% MRSA, mixed infection, CNS, enterococ 

Linezolid bij contra-indicatie vanco/teico of i.v. therapie 

mediaan 13 weken (5-36) linezolid 2 x 600 mg (1 week i.v.) 

Combinatie: Rifamp in 48%; FQ in 18%; fusidine, clinda etc. 

79% cure; niet verschillend met of zonder rifamp 

Senneville, Clin Ther 2006

Linezolid - toxiciteit 

Affected patients (%) Discontinued (%) 

anemie 32 30 

neuropathie 9 8 

nausea 9 0 

diarrhea 1.5 0 

hoofdpijn 3 0 

totaal 52 35 

Anemie na mediaan 7 weken (4-12), transfusie in 25% 

risico: > 58 jaar, diabetes, uitgangs Hb 

Neuropathie na mediaan 15 weken (8-24), meestal blijvend 

Senneville, Clin Ther 2006

daptomycine

Dapto voor prothese infecties 

In diermodel niet beter dan vanco 

Twee retrospectieve series (n=10, n=12) 

Rao (n=12); MRSA (7); MRCNS (4) 

6 weken dapto 4 mg / kg / dag i.v. 

5 failures – 4 daarna met succes met rif/vanco of linezolid 

Goed verdragen

thuisbehandeling 

• Disposable infusion pumps voor antibiotica 

”easy-pump” 1-2 dd 

• CVC/Hickman

thuisbehandeling 

• Protocollair (24-uur bereikbaar, lab) 

• Financiering thuiszorg(AWBZ, zorgkantoor, wet 

MSVT, …uit de DBC? (Menzis) 

• Financiering antibiotica (uit de DBC) 

• Thuiszorg ook in het verpleeghuis

‘areas of uncertainty’ 

2 weken intraveneus of ook korter? 

Hoe belangrijk is de rifampicine? 

(of is het gewoon de debridement…) 

Rifampicine ook voor andere microorganismen? 

(proprioni, streptococ, …) 

Rifampicine direct of uitgesteld? 

Keuze oraal anti-stafylococcenmiddel; 

(FQ, cotrim, clinda, fusidinezuur, linezolid?)

Epidemiologie van 

Bijzonder Resistente Gram Negatieven 

(BR-GN) in Nederlandse Ziekenhuizen 

de TRIANGLe studie 

17 juni 2010 SWAB Symposium 

I. Willemsen, S. Elberts, C. Verhulst, M. Rijnsburger, M. Filius, 

P. Savelkoul, J. Kluytmans en de TRIANGLe groep

Testing of Resistance in relation to Infection control and Antibiotic use in the 

Netherlands, Getting LEss problems by working together 

1. Bepalen van de incidentie dichtheid van Bijzonder 

Resistente Gram Negatieven (BR-GN) in Nederlandse 

Ziekenhuizen 

2. Bepalen van de transmissie van BR-GN 

3. Bepalen van determinanten voor incidentie / transmissie 

- Antibiotica gebruik 

- Infectiepreventie beleid 

- Ziekenhuis variabelen

Methode 

Periode: 1 april – 31 september 2007 

Registreren van alle gekweekte BR-GN van klinische patienten 

- Patient gebonden variabelen 

(leeftijd, ICU opname, overleden tijdens opname) 

- BR-GN ingevroren en naar central laboratorium 

Per ziekenhuis: 

Jaarlijks antibiotica gebruik 

Infectiepreventie beleid in kaart gebracht 

(def. WIP)

Methode 

BR-GN collectie 

ESBL detectie 

Moleculaire typering (AFLP) 

Epidemiologische analyse van 

genetisch verwante BR-GN 

Transmissie van BR-GN

academisch 

TKZ / Algemeen 

5 Academische Ziekenhuizen 

8 Top Klinische Ziekenhuizen 

5 Algemene Ziekenhuizen

Cumulatieve Incidentie (C.I.): 

786 patiënten met een BR-GN 

39 patiënten met een BR-GN per 10.000 opnamen 

(Incidentie dichtheid: 55 / 100.000 verpleegdagen)

BR-GN stammen collectie: 

350 

300 

250 

200 

150 

100 

50 

Enterobacteriaceae 

> 50% ESBL 

ESBL pos 

ESBL neg 

Non-Fermenters 

0 

E.coli 

Klebsiella species 

Enterobacter species 

Citrobacter species 

Proteus mirabilis 

Overige Enterobacteriaceae 

Pseudomonas species 

Stenotrophomonas species 

Acinetobacter species 

Overige non-fermenters

ESBL detectie: 

Typering ESBL genen dmv Micro-Array (Checkpoints) 

Group Group I IGroup Group II II 

TEM TEM 27 27 3 3 

SHV SHV 47 47 19 19 

CTX-M1 CTX-M1family 

155 155 6 6 

CTX-M2 CTX-M2family 

4 4 0 0 

CTX-M9 CTX-M9 family 60 60 45 45 

CTX-M8/25 CTX-M8/25 family 1 1 0 0 

CTX-M1 

+ 

CTX-M15 

En 1 Klebsiella pneumoniae met Carbapenemase (KPC)

aantal BR-GN per 10.000 opnamen 

Cumulatieve Incidentie (C.I.): 

100,0 

Cumulatieve Incidentie 

Range: 97.2 – 5.6 BR-GN/10.000 opnamen 

90,0 

80,0 

70,0 

60,0 

50,0 

40,0 

30,0 

20,0 

10,0 

0,0 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 

Ziekenhuis

Determinanten Cumulatieve Incidentie (C.I.): 

Univariate analyse determinanten 

Relatief aantal IC verpleegdagen 

Type ziekenhuis 

(academisch (Academisch / opleidings / Top Klinisch / niet / Algemeen) opleidings) 

Jaarlijks gebruik antibiotica 

Multivariate analyse determinanten 


(academisch / opleidings / niet opleidings) 

p

ICU verpleegdagen / totaal verpleegdagen 

IC grootte versus soort ziekenhuis: 

Relatief aantal ICU verpleegdagen 

0,12 

0,10 

0,08 

0,06 

0,04 

0,02 

0,00 

Academisch 

Ziekenhuis 

Top Klinisch 

Ziekenhuis 

Algemeen 

Ziekenhuis 

Academic Hospitals Teaching Hospitals General Hospitals

Antibiotica gebruik 

(DDD/100 verpleegdagen) 

Antimicrobial use (DDD/100patientdays) 

Antibiotica gebruik versus soort ziekenhuis: 

80 

75 

70 

65 

60 

55 

50 

45 

40 

University 

Academisch 

Ziekenhuis 

Teaching 

Top Klinisch 

Ziekenhuis

Cumulatieve Incidentie 

(pat/10.000opnamen) 

Cumulative Incidence (patient/10,000admissions) 

Relatief aantal IC verpleegdagen 


(academisch / opleidings / niet opleidings) 

Jaarlijks gebruik antibiotica 

Type ziekenhuis als determiant C.I.: 

Multivariate analyse determinanten 


(academisch (Academisch / opleidings / Top Klinisch / niet opleidings) / Algemeen) 

p

Patient populatie 

17% overleden 42% ICU opname 

< 30 dagen

Percentage van totaal (%) 

Periode tussen opname en BR-GN kweek 

35 

30 

Mean 16,2 

(SD=9,2) 

25 

20 

15 

10 

5 

0 

0 tot 2 

dagen 

2 tot 7 

dagen 

w eek 2 w eek 3 w eek 4 w eek 5 w eek 6 w eek 7 w eek 8 w eek 9 w eek 10 w eek 11 w eek 12 w eek 13 w eek 14 Langer 

helft van alle BR-GN na 1 week opname

Genetisch verwante stammen

Patienten 

Transmissie 

weeknummers 

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 

I A A A 

A A A A A A A 

A A;B K K K K 

C;A A A A A A A A A A A A A A A A;B B B B;I I I 

D D 

E E E A A;E E E E E E E E E 

F B;G G B;H H H H H H 

A A A A A A A;B;J J J 

A A A A A A;B C;G G;C C C C;K K K K 

C;A A A A A A A A A A A A A A A A;B B B B;I I I 

G;C B;F F;G F F F F B I;B;I 

22 Clusters met nosocomiale transmissie 

waarvan 11 op de ICU 

en geen in de algemene ziekenhuizen 

Cluster grootte 2 tot 8 patiënten (modus 2)

Mate van Transmissie 

Transmissie 

Meerderheid epidemisch niet gelinkte patienten ! 

Transmissie Index = 

secundaire patienten 

primaire patienten 

Overal Adjusted Transmissie Index 0,07 (0,0 – 0,2) 

Transmissie Index 

0,16 

0,14 

0,12 

0,10 

0,08 

0,06 

0,04 

0,02 

0,00 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Adjusted Transmissie Index 

Adjusted Transmission Index 

Determinanten Nosocomiale Transmissie: 

excl. Algemene ziekenhuizen 

0,20 

0,18 

0,16 

0,14 

0,12 

0,10 

0,08 

0,06 

0,04 

0,02 

0,00 

University Hospitals 

Academisch 

Ziekenhuis 

Teaching Hospitals 

Top Klinisch 

Ziekenhuis

Handhygiene 

Relatie tussen variabelen 

- alcohol gebruik 

- grootte ICU 

- type ziekenhuis

Determinanten Nosocomiale Transmissie: 

Infectiepreventie beleid 

Grote variatie in: 

Screeningsbeleid 

Isolatie indicatie 

Isolatie maatregelen 

Contact onderzoek 

“Alert” systeem 

Geen relatie met 

mate van 

transmissie 

Bundle approach

Beperkingen: 

- Observationele studie waarin het kweek beleid 

niet is gestandaardiseerd 

Geen significante relatie tussen Sceeningsbeleid 

en incidentie of transmissie 

- (nog) Geen onderzoek naar transmissie van 

resistentie genen

Conclusie 

- Deze studie laat zien dat de incidentie van BR-GN in 

Nederlandse ziekenhuizen in 2007 enorm varieert 

- Significant hogere incidentie van BR-GN in Academische 

ziekenhuizen 

Soort ziekenhuis is maat voor complexiteit van 

patientenpopulatie en complexiteit van zorg

Conclusie 

- Transmissie is zeer beperkt (mean TI: 0,07) 

Met huidige infectiepreventie beleid (met alle variatie 

in de praktijk) is verspreiding onder controle 

- Aantal secundaire patienten is een minderheid van het 

totaal aantal patienten met een BR-GN 

Bron buiten het ziekenhuis? 

- Maar…. de overdracht van mobiele genetische 

elementen is (nog) niet bepaald

Allemaal Heel Erg Bedankt ! 

AMC A‟dam 

Ellen Lommerse; Lodewijk Spanjaard 

Amphia Breda 

Suzanne Elberts; Carlo Verhulst; Diana Bogaers; 

Antonius Nieuwegein Ton Sprangers; Wendy Bril; Bart Vlaminckx 

Antonius Sneek 

Margriet Lingsma; Annemarie van Elsacker 

CWZ Nijmegen 

Marcel Isken; Andreas Voss 

Catharina Eindhoven Ingeborg van Tol; Mireille Wulf 

Talma Sionsberg D‟kum Corine Zalsman; Jan van Zeijl 

EMC 

Diana van Netten; Greet Vos 

Fransiscus R‟daal Nelleke ten Feld; Rob Wintermans 

Lievensberg BopZ Henk Hamers; Gunnar Andriesse 

MCL Leeuwarden Aldert Woudstra; Jan van Zeijl 

Nij Smellinghe Drachten Simpke Terpstra; Afke Brandenburg 

RDGG Delft 

Ad Horst; Marjon Merrienboer; Eric van der Vorm 

St. Elisabeth T‟burg Ilse Overdevest; Ruud Snoeren; Anton Buiting 

Tsjongerschans H‟veen Nelly Holland; Karola Waar 

2 Steden T‟burg Huub Bazelmans; Peter Kabel 

UMC Nijmegen 

Frans Loeffen; Patrick Sturm 

UMC Utrecht 

Hetty Blok; Titia Hopmans; Annet Troelstra 

VU mc A‟dam 

Martine Rijnsburgen; Annie Kaiser; Marlene de Meester; 

Christina Vandenbroucke-Grauls; Paul Savelkoul

Niet-antibiotische profylaxe van 

recidiverende urineweginfecties: 


Mariëlle Beerepoot 

Afd. Infectieziekten, tropische geneeskunde & AIDS 

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam 

am 

21-6-2010 97

Pathogenese UWIs 

Microorganisme: 

• Escherichia coli meest prevalente 

uropathogeen 

• Stap 1 Kolonisatie vaginaal met 

uropathogenen, welke competeren met 

“normale flora” zoals lactobacillen 

• Stap 2 Adherentie van uropathogenen 

am 

21-6-2010 98

Cranberry‟s en UWIs 

Proanthocyanidinen (PACs) uit cranberry„s 

remmen hechting van P fimbriae / type 1 

fimbriae E.coli aan uroepitheliale cellen 

Meta-analyse cranberry producten vs. 

placebo: RR 0.61 (95%CI:0.40-0.91) op min. 1 

UWI in 12 maanden 

Jepson R, Craig J. Cranberries for preventing urinary tract infections. 

Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD001321. 

21-6-2010 99

Lactobacillen en UWIs 

Gast(heer)vrouw: Postmenopausaal, minder 

oestrogenen, minder lactobacillen vaginaal, 

meer plaats uropathogenen 

Placebo-gecontroleerde studie, 

postmenopauzale vrouwen met RUWIs, 

Lokaal oestrogenen, meer lactobacillen, 

minder uropathogenen, minder UWIs 

(0.5 versus 5.9 episoden per jaar) 

Raz R, Stamm WE, N.Engl.J.Med. 

1993;329(11):753-6 

Na orale inname van Lactobacillus rhamnosus 

GR-1 en Lactobacillus reuteri RC-14, 

lactobacillen in de vagina aantoonbaar 

Reid G et al. FEMS Immunol Med Microbiol 

2003;35(2):131-134. 

21-6-2010 100

Doel NAPRUTI-studie 

Vergelijken van cranberry- en lactobacillus 

profylaxe met antibiotica propfylaxe bij 

vrouwen met recidiverende UWIs 

Non-inferiority zou aantrekkelijk zijn gezien 

minder ontwikkeling antibioticaresistentie met 

niet-antibiotisch middel 

21-6-2010 101

Design 

• Randomisatie 

- RCT-A (premenopauzale vrouwen): 

2 dd 1 capsule met 500 mg 

cranberry concentraat of 

co-trimoxazol 480 mg a.n. 

- RCT- B (postmenopauzale vrouwen): 

2 dd 1 capsule met >10e9 

L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 

of co-trimoxazol 480 mg a.n. 

• “Double-dummy” dubbelblind 

• 12 maanden interventie, 3 maanden 

wash-out 

• Belasting deelneemster: maandelijks 

vragenlijst, kweken urine en faeces, 

vaginale swabs 

21-6-2010 102

Primaire eindpunten 

• Gemiddeld aantal sympt. UWIs na 12 maanden 

• mediane tijd tot 1 e sympt. UWI 

• Ontwikkelling van co-trimoxazol resistentie E. coli 

in faeces/urine 

• Secundaire eindpunten: asymtomatische bacteriurie, adverse 

events, resistentie uropathogene E. coli, antibioticakuren, 

veranderingen in faecale en vaginale microflora (alleen 

RCT-B) 

21-6-2010 103

Resultaten RCT-A: 

baseline karakteristieken 

RCT-A 

Co-trimoxazol 

N=110 

Cranberry's 

N=111 

Leeftijd (mediaan, 

IQR) 

UWIs jaar voor 

inclusie (gemiddeld, 

range) 

36.1 (26.9-46.3) 34.8 (22.8-44.4) 

6.5 (3-23) 7.8 (3-22) 

21-6-2010 104

Gemiddeld aantal UWIs na 12 

maanden 

Cranberries, IPW: 4.0 

Cranberry's, 

ongecorrigeerd: 

2.6 

Co-trimoxazol, IPW: 1.8 

Co-trimoxazol, 

ongecorrigeerd: 

1.6 

21-6-2010 105

Mediane tijd tot 1e UWI 

Logrank p=0.02 

Co-trimoxazol: 

71% 1 uwi 

Cranberry's: 

78% 1 uwi 

21-6-2010 



106 

cranberry groep 

co-trimoxazol groep 

Maanden

%R 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Co-trimoxazol groep 

Antibiotica 

resistentie faecale 

E.coli isolaten 

%R 

100 

AMOX 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

Aug 

TMP 

SXT 

GEN 

NOR 

CIP 

30 

3 maanden na stop 

20 

10 

21-6-2010 107 

0 

NIT 

Cranberry groep 

baseline 

1 maand 

12 maanden 

1 maand na stop

Secundaire eindpunten 

• Asymtomatische bacteriurie: 

- Co-trimoxazol: t=12 maanden 30% 

- Cranberry's: t=12 maanden 37% 

Micro-organismen TMP/SMX en cranberry groep resp.: 

E. coli (42% en 43%), 

E. faecalis (16% en 17%), 

nonfermentors (10% en 13%), 

CN Staphylococcus (5% en 2%) 

• Adverse events: beide groepen plm. 50% AE, 

variëteit aan AEs, meestal mild en selflimiting, 

1 SAE in co-trimoxazol groep (Steven-Johnson) 

21-6-2010 108


100 

90 

80 

70 

%R 60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Micro-organismen microbiologische recurrences in TMP/SMX en 

cranberry groep resp.: 

E. coli (79% en 76%), 



Klebsiella spp. (5% en 2%) 

AMOX Aug TMP SXT GEN NOR CIP NIT 

21-6-2010 109 

TMP/SMX (=SXT) prophylaxis (n=60 E. coli isolaten) 

cranberry prophylaxis (n=73 E. coli isolaten)


• Antibioticakuren: 

- 1.1 (TMP/SMX), 1.5 (cranberry‟s) 

- ~50% nitrofurantoin, ~14% norfloxacin 

21-6-2010 110

Resultaten RCT-B: 

baseline karakteristieken 

RCT-B 

leeftijd (mediaan, 

IQR) 

UWIs jaar voor 

inclusie 

(gemiddeld, range) 

Co-trimoxazol Lactobacillen 

N=127 N=125 

65.1 (59.6-70.8) 62.7 (56.2-69.8) 

7.0 (3-30) 6.8 (3-24) 

21-6-2010 111

Gemiddelde aantal UWIs na 12 maanden 

Geen selectieve drop-out 

Lactobacillen: 3.1 

Co-trimoxazol: 2.8 

21-6-2010 112


Logrank p=0.02 

Co-trimoxazol: 69% 

minstens 1 UWI 

Lactobacillen: 

79% minstens 

1 UWI 

21-6-2010 

Mediane tijd tot 1 e UWI Mediane tijd tot 1e UWI cotrimoxazol 

groep 

113 

lactobacillen groep 

Maanden

%R 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

100 

90 

80 

70 

60 

R 50 

40 

30 

20 

10 

0 

AMOX 

Aug 

TMP 

SXT 

GEN 

Co-trimoxazol groep 

NOR 

21-6-2010 114 

CIP 

AMOX Aug TMP SXT GEN NOR CIP NIT 

NIT 

Lactobacillen groep 

Antibiotica 

resistentie faecale 

E. coli isolaten 

baseline 

1 maand 

12 maanden 

1 maand na stop 

3 maanden na stop


• Asymtomatische bacteriurie: 

- Co-trimoxazol: t=12 maanden 39% 

- Lactobacillen: t=12 maanden 53% 

Micro-organismen in TMP/SMX en lactobacilli groep resp.: 

E. coli (47% en 43%), 



Klebsiella spp. (7% en 9%), 

Proteus spp. (2% en 6%), 

CN Staphylococcus (5% en 3%) 

• Adverse events: beide groepen plm. 60% AE, variëteit aan AEs, 

meeste mild en selflimiting, meer GI bijwerkingen in 1 e maand 

lactobacilli prophylaxis, 

1 SAE in co-trimoxazol groep (syst. all. reactie) 

21-6-2010 115


Micro-organismen microbiologische recurrences in TMP/SMX en 

lactobacilli groep resp.: 

E. coli (75% en 65%), 

Klebsiella spp. (7% en 10%), 


Proteus spp. (4% en 6%), 

nonfermentors (6% en 3%) 

100 

90 

80 

70 

%R 60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

AMOX 

AMOXI/CLAV 

TMP 

TMP/SMX 

GEN 

NOR 

CIP 

NIT 

21-6-2010 116 

TMP/SMX prophylaxis (n=108 E.coli isolaten) 

Lactobacilli prophylaxis (n=154 E. coli isolaten)


• Antibioticakuren: 

- 2.3 (TMP/SMX), 2.4 (lactobacillen) 

- ~35% nitrofurantoin, ~15% norfloxacin 

21-6-2010 117


• L. reuteri faeces (PCR): 

* TMP/SMX: t=0 8%, t=12 maanden 9% 

* Lactobacilli: t=0 19%, t=12 maanden 93% 

• L. reuteri vaginale swab (PCR): ND 

• Mean nugent score , 0-3 (normaal),7-10 

(bacteriël vaginose) 

* TMP/SMX: t=0 6.1, t=12 maanden 6.1 

* Lactobacilli: t=0 5.8, t=12 maanden 6.0 

21-6-2010 118

Conclusie 

• Effectiviteit cranberry's inferior aan cotrimoxazol 

• L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 

iets minder effectief dan co-trimoxazol 

voor preventie recidiverende UWIs 

• Cranberry en lactobacillus profylaxe 

minder ontwikkeling antibiotica resistentie 

21-6-2010 119

Discussie 

• Geen placebogroep 

• Optimale dosis proanthocyanidinen 

• Belangrijkste eindpunt symptomatische 

UWI i.p.v. microbiologisch bevestigde 

symptomatische UWI 

• Toename quinolonen resistentie 

• Non-inferiority marge 

• Werking lactobacillen? 

21-6-2010 120

Acknowledgements 

AMC Amsterdam: 

Dr. S.E. Geerlings 

Dr. G. ter Riet 

Dr. C.A.J.M. de Borgie 

Dr. T.M. de Reijke 

Drs. A. Vyth 

Drs. W. van der Wal 

Prof. dr. J.M. Prins 

Medisch Centrum Alkmaar 

Scheper Ziekenhuis Emmen 

Maaslandziekenhuis Sittard 

Sint Lucas Andreas Ziekenhuis 

Hagaziekenhuis Den Haag 

Slotervaartziekenhuis 

UMC Utrecht 

Onze Lieve Vrouwe Gasthuis 

MUMC Maastricht: 

Dr. E.E. Stobberingh 

Dr. S. Nys 

Dr. A. Verbon 

Drs. J. Koeijers 

C. Driessen 

J. Maes 

A. Zeelen 

Overige: 

Springfield Nutraceuticals 

Chr. Hansen, Danmark 

Grant: ZonMw 

21-6-2010 121

PAUZE

SWAB richtlijnen - update 

J.M. Prins

• Richtlijnen programma 

• Nationale antibioticaboekje

In progress.. 

• Sepsis 

(I.C. Gyssens) 

• Infecties Centrale Zenuwstelsel 

• Peri-operatieve profylaxe 

(D. v.d. Beek /J. de Gans) 

(I.C. Gyssens)

Ned Tijdschr Geneeskd 1999

Concept richtlijn sepsis 2010 

• Multidisciplinair: Heelkunde, Intensive 

Care, Hematologie, Kindergeneeskunde 

• 150 blz….




• 150 blz…. 

• Tot 15 augustus a.s. beschikbaar voor 

commentaar

Concept richtlijn CZS infecties 

2010 

• Multidisciplinair: Neurologie, 

Neurochirurgie, Kindergeneeskunde 

• Voorzitter: dr. D. van de Beek (AMC)

CZS infecties 

Meningitis - onbekende verwekker 

patient 17-60 jaar 

patient > 60 jaar 

patient met risicofactor (o.a. DM, alcoholisme) 

patient na neurochirurgische operatie/ernstig schedeltrauma 

patient met interne drain 

patient met externe drain 

Meningitis – M. tuberculosis 

Meningitis – Cryptococcus 

Hersenabces - onbekende verwekker 

Hersenabces bij: 

dentogeen probleem 

otogeen/sinus probleem 

na schedeltrauma 

na neurochirurgische operatie 

endocarditis 

Encephalitis - Herpes simplex / CMV/ VZV 

Meningo-encefalitis – T. gondii 

Gebruik van ontstekingsremmers (dexamethason)


2010 



• Voorzitter: dr. D. van de Beek (AMC) 

• Najaar beschikbaar voor commentaar 

• ??? blz….

Bijdrage aan andere richtlijnen 

• CBO Richtlijn Meningitis 

• NHG 

– Revisie standaard acuut hoesten 

– Leunt zwaar op NethMap getallen

“Oudere” SWAB richtlijnen 

• SDD - 2001 

• Endocarditis - 2003 

• Community-acquired pneumonie – 2005 

• Acute infectieuze diarrhee – 2005 

• Gecompliceerde UWI‟s – 2006 

• MRSA dragers – 2007 

• Invasieve schimmelinfecties - 2008


herzien in 2010 

• SDD – 2001 

• M. Bonten 

• Endocarditis – 2003 

• J.T.M. van der Meer 


• W.J. Wiersinga / J.M. Prins



june 2006

Lokale versie 

Aan elke antibioticacommissie in 

Nederland wordt de gelegenheid geboden 

om de landelijke versie voor lokaal gebruik 

te bewerken, tegen een geringe 

vergoeding ter dekking van de 

licentierechten.

Academisch Medisch Centrum

31/12/07

15/05/08

11/06/09

17/06/10

Blijvende ontwikkeling 

• Frequente updates 

– Nieuwe middelen 

– Nieuwe richtlijnen 

• SOA 

• Endocarditis-profylaxe 

• Aangifteplichtige ziekten 

• Integratie Kinderformularium 

• Nieuw digitaal platform

secretariaat@swab.nl

2010 

JWM Utrecht 17-06-2010

Antibiotic Use 


Use of antibiotics in primaryhealth care 2009 


Use of amoxicillin and co-amoxiclav in primary health care 


Use of quinolones in primary health care 


Use of quinolones in hospitals 


What is new in 2010 : main conclusions : use 

Overall use of antibiotics stabilized 11 DDD/1000 inhabitant days 

-from

Emergence Resistance 


Studies in the community 

-Basic levels resistance human reservoirs 

-visits GP 

-special micro-organisms such as gonococci 



ISIS AR 

Surveillance Database Antimicrobiele Resistentie 

Momenteel 18 laboratoria aangesloten 

Alle positieve kweek/resistentie resultaten electronisch 

Gekoppeld 

Toekomst : Dekking over geheel Nederland 








ISIS – AR multiresistance 


ESBLs in E. coli 


Other Gram-negative micro-organisms 

selected trends 

K. pneumoniae : Increasing R to trimethoprim, co-trimoxazole, ciprofloxacin 

in unselected hospital departments and ICU. 

E. cloacae : id. and pip-tazo; increasing multiresistance 

P. mirabilis : increased R to amoxicillin, co-amoxiclav, ciprofloxacin, gentamicin 

in all study populations 

P. aeruginosa : Increasing resistance ceftazidim and ciprofloxacin in 

unselected hospital departments 


Resistance in gonococci 


Azole resistance in A.fumigatus 


What is new in 2010 : main conclusions : resistance 

Increase resistance to beta-lactams in gram-negatives in community 

Increase quinolone resistance in hospitals to 12% 

ESBLs up to 6% and increasing 

Resistance in P. aeruginosa increasing 

Ciprofloxacin resistance increased to 52% in 2009 for gonococci; 

3 rd generation cephalosporin resistance further increased 

Amoxicillin and co-amoxiclav resistance increasing to over 15% in 

H. influenzae; BLNAR increasing 

Azole resistance in Aspergillus increasing 

Emerging resistance oseltamivir in influenza 



Safety of long-term maintanance 

therapy in cystic fibrosis patients 

Ontwikkeling van een bloedspotmethode voor de 

bepaling van tobramycine in serum 

Daan J. Touw 

Apotheek Haagse Ziekenhuizen 

SWAB, 18 juni 2010

Wat is de bloedspot? 

Patiënt wordt chronisch behandeld met een 

geneesmiddel waarvan regelmatig de concentratie moet 

worden bepaald 

Patiënt krijgt setje mee naar huis 

Patiënt prikt zichzelf in vinger 

Laat druppel bloed op stukje filtreerpapier vallen 

Filtreerpapier wordt opgestuurd in antwoordenveloppe 

naar een laboratorium 

Laboratorium bepaalt de concentratie geneesmiddel en 

rapporteert met doseeradvies aan de aanvrager

Bloedspot 

Voordelen: 

Patiënt hoeft niet naar prikpost 

Minder traumatisch dan venapunctie 

Nadelen 

Alleen geschikt voor bepaalde middelen 

‘Cito’ niet mogelijk

Stand van zaken tot 2009 

Anti-epileptica (SEIN, AHZ) 

Carbamazepine 

Fenytoine 

Fenobarbital 

Valproinezuur 

... 

Immuunsuppressiva (UMCM, VUMC) 

Ciclosporine 

Tacrolimus

Waarom toepassing van de 

bloedspot methode bij Cystic 

Fibrosis?

Wat is Cystic Fibrosis? 

Monogenetische aandoening 

Slecht of niet functionerend dan wel afwezig 

CFTR 

Door mutatie(s) in het CFTR-gen

Erfelijkheid en incidentie 

1:30 

1:900 

1:3600 

CF

Wat is de functie van CFTR 

CFTR staat voor: Cystic Fibrosis Transmembrane 

Conductance Regulator 

Chloride kanaal 

Mutaties in dit gen maken dat dit kanaal minder 

doorgankelijk wordt voor chloride ionen 

Geen reabsorptie van NaCl 

Hoge zoutconcentraties in zweet, longen

Wat is CF 

Obstructie MD-kanaal 

meconium ileus 

Taai slijm in de longen 

Bacteriële kolonisatie en infectie 

Pancreas insufficiëntie 

Geen productie van pancreasenzymen, diabetes 

Levercirrhose 

Ondervoeding 

Zout verlies, metabole alkalose 

Mannelijke infertiliteit

Taai slijm in de luchtwegen 

Initiële kolonisatie 

Chronische kolonisatie 

Chronische infectie 

Afweer door het lichaam 

Destructie longweefsel 

Achteruitgang longfunctie

Taai slijm in de luchtwegen 

Luchtweginfecties 

Antibiotica 

• Staphylococcus aureus 

• Haemophilus influenzae 

• Pseudomonas aeruginosa 

• Burkholderia cepacia 

Slijmoplossers (rhDNAse) 

Ontstekingsremmers (Ibuprofen) 

Longtransplantatie

Antibiotica bij CF 

Levenslange behandeling 

Meest voorkomende micro-organisme: Ps aeruginosa 

Hoeksteen van de therapie: chronische inhalatie met 

antipseudomonas antibiotica (tobramycine, colistine) 

Tijdens exacerbaties: intraveneuze antipseudomonas 

antibiotica (piperacilline, ceftazidime, tobramycine, 

aztreonam, colistine) 

Mediane levensverwachting steeg van 6 maanden 

(1959) tot 36,8 jaar (2006) (US CF registry data)

Thuisbehandeling 

Voordelen: 

Patiënt hoeft niet in het ziekenhuis te verblijven 

Drempel om te behandelen kan daardoor lager zijn 

Kans op oplopen van ziekenhuisinfecties is lager 

Kostenbesparend 

Nadelen: 

Infusen dienen door thuiszorg of huisapotheek te worden 

klaargemaakt, niet altijd evenveel expertise of voorzieningen 

aanwezig (potentieel stabiliteitsrisico) 

Therapeutische range van tobramycine is klein met grote kans 

op irreversibele toxiciteit, lastig te managen in de thuissituatie

Thuisbehandeling 

Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137: 2486-2491

NCFS project Thuismonitoring 

Verder verlagen van de drempel voor de 

thuisbehandeling door ook thuisbehandeling 

met tobramycine te vereenvoudigen 

Door het ontwikkelen van een 

analysemethode voor tobramycine die 

geschikt is voor de thuissituatie 

Validatie 

In gebruik nemen in de klinische praktijk

Principe van de thuismonitoring 

Patient with portable 

infusion pump 

Dose prescribed in 

hospital 

Dose optimised in 

Hospital with TDM 

discharge 

Physian prescribes new 

dose 

Community pharmacist 

provides infusions for 

1 week of treatment 

Samples are analysed and dose 

eventually adjusted 

Patient draws blood spot and 

sends it to the laboratory

Tobramycine analyse in een 

bloedspot 

Analytisch problematisch 

Gebruikelijke commerciëel verkrijgbare 

analysemethoden voor serum voldoen niet 

bij de bloedspot

Deelproblemen 

Welk filtreerpapier? 

Hoe reproduceerbaar is de bloedspot? 

Grootte (in microliter) 

Komt de tobramycine van het filtreerpapier 

af in een oplosmiddel? 

Is de tobramycine te scheiden van andere 

serum componenten? 

Is de tobramycine te kwantificeren?

Keuze filtreerpapier 

Vele soorten geprobeerd 

Keuze gevallen op een papiersoort die 

reproduceerbaar: 

Per bloedspot eenzelfde volume bloed geeft 

De tobramycine weer goed afgeeft

Keuze analysetechniek 

Normale commercieel verkrijgbare analyse 

in serum: immuno-assay, echter ongeschikt 

voor bloedspots 

LC/MS/MS 

Hogedruk vloeistof chromatografie om 

tobramycine te scheiden van andere bloed 

componenten 

Massaselectieve detectie

LC-MSMS opstelling

Principe van de massa 

selectieve detectie 

Ioniseer het materiaal 

Selecteer alle ionen met een massa van 468,4 amu 

Mengsel van componenten met dezelfde massa 

Maak deze ionen kapot door een elektrisch veld 

Fragmenten van componenten die specifiek zijn voor de 

uitgangsstoffen 

Selecteer de fragmenten die specifiek zijn voor 

tobramycine (1 quantifier en 1 qualifier) 

Verifieer en kwantificeer het signaal

Principe Multiple Reaction 

Monitoring = MRM

Selectiviteit en gevoeligheid 

Zeer selectief 

Gevoeligheid: ca 0,1 x 10 -9 g (0,1 ng) 

– Gebruikelijke concentraties 0,1-30 mg/l 

– Per bloedspot dus 1-300 ng.

Validatie 

Vergelijking resultaten bloedspot met 

venapunctie 

Stabiliteit monsters tijdens transport

Tobramycine by Immunoassay 

(mg/l) 

Tobramycine bloodspot vs 

Immuno-assay 

2,50 

2,00 

1,50 

1,00 

0,50 

y = 2.0332x - 0.0771 

R 2 = 0.9977 

0,00 

0,000 0,500 1,000 

Tobramycine by bloodspot (mg/l)

Stand van zaken 

In 2e helft van 2008 methode ontwikkeld en 

gevalideerd 

In 2009 in gebruik genomen voor onze 

Haagse CF-patiënten 

Service landelijk aanbieden

Met dank aan 

Richard van Rossen 

Jane de Vries 

Sylvia Ockhorst 

Alle CF patiënten die hebben meegewerkt 

De NCFS

Therapeutic Drug Monitoring: 

A pharmacodynamic approach 

Paul M. Tulkens, MD, PhD 

Françoise Van Bambeke, Pharm, PhD 

Els Ampe, Pharm. 

Unité de pharmacologie cellulaire et moléculaire 

& Centre de Pharmacie clinique 

Louvain Drug Research Institute 

Université catholique de Louvain, Bruxelles 

Clinique universitaire UCL de Mont-Godinne, Yvoir 

De dias zijn beschikbaar op http://www.facm.ucl.ac.be/facm-conferences-nl.htm 

17-06-2010 Therapeutic Drug Monitoring: A pharmacodynamic approach (SWAB, Utrecht) 213

Programma… 

• Kleine historische inleiding van PK/PD 

• Enkele woorden over MIC 

• Korte inleiding over Farmacokinetiek / Farmacodynamie 

• Breekpunten (EUCAST) 

• Continu-infuus: -lactamen - vancomycine 

• Resistentie: fluorochinolonen 

• Om te besluiten… 

Les fromages belges, 

Un peu de tout… 

En voor 

bieren 

ook ! 


PK / PD van antibiotica : van waar komen we ? 

Oorsprong: 

• farmacodynamisch gezien was de antiinfectieuze therapie lange tijd 

irrationeel en wetenschappelijk niet gefundeerd… 

• toediening van lage dosissen uit vrees voor toxiciteit 

• “fouten” in de dosering bij de registratie 

• verkeerd interpreteren van “optimale toedieningsschema‟s” 

• farmacokinetiek werd eerder gebruikt om de aanwezigheid van het 

geneesmiddel te staven dan om de doeltreffendheid te verbeteren 

door dosisaanpassing 

Farmacodynamie van antibiotica was 20 jaar 

geleden algemeen “terra incognita” 


PK/PD sedert 1989 ... 

• Het gebruik van bestaande geneesmiddelen werd verbeterd 

• aminoglycosiden once-daily (sedert 1995…) * 

• AUC-gebaseerd dosis van fluorochinolonen ** 

• -lactams in continu infuus en/of "extended infusion" 

• vancomycine PK/PD en continu infuus 

• Optimalisatie van het gebruik van nieuwe geneesmiddelen 

• registratie van nieuwe antibiotica (EMEA) 

• nieuwe breekpunten (EUCAST) voor oude antibiotica en nieuwe 

moleculen 

• bepaling terugbetalingsschema‟s en forfait op basis van optimale 

dosis 

• Resistentie tegengaan ... 

* eerste studies in België in 1980-1985 … 

** Forrest et al., AAC (1993) 


1. Microbiologie 

Welke eigenschappen moeten in acht worden 

genomen om de therapiekeuze 

te optimaliseren ? 


Verdeling van de MIC : unimodale populaties 

Geen resistentiemechanismen 

50% 

90% 

0.03 

0.06 012 0.25 0.5 1 2 4 8 

MIC (µg/ml) 

MIC 50 

MIC 90 


Verdeling van de MIC : bimodale populaties 

Gevoelige 

populatie 

50% 

90% 

Resistente 

populatie 

0.015 

0.03 

0.06 

0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 

MIC 50 MIC 90 


Verdeling van de MIC : populaties met continuum 

Meerdere resistentiemechanismen 

50% 90% 

Wat doet 

U hiermee 

? 

0.015 

0.03 

0.06 

0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 

MIC 50 MIC 90 


0 

0,02 

0,06 

0,19 

0,5 

1,5 

4 

12 

32 

150 

Een voorbeeld... 

Verdeling van de MIC-waarden van P. aeruginosa te Leuven 

100 

Wat doet 

U hiermee 

? 

50 

0 

J. van Eldere, 2003 

oflox levo cipro 


Eerste aandachtspunten … 

• MIC 50 en MIC 90 zijn nuttig… maar hebben beperkingen... 

(later zullen we spreken over breekpunten en "S - I - R") 

• Actuele MIC waarden voor specifieke bacteriën zijn 

belangrijk op individuele patiënt niveau (in ernstige 

situaties zoals intensive zorgen, recidiverende infecties, ...) 

• MIC verdelingen zijn nog belangrijker om een correcte 

zicht te krijgen om de gevoeligheid te bepalen in een 

gegevende omgeving (zoals een dienst, een ziekenhuis, 

een regio …) 


2. Farmacokinetiek / Farmacodynamie (PK/PD) 

Concentratie bij 

de infectiehaard 

Therapeutische 

effecten 

Dosering 

Serum 

concentraties 

Concentratie in 

andere weefsels 

Toxische 

effecten 


2. Farmacokinetiek / Farmacodynamie (PK/PD) 

Concentratie bij 

de infectiehaard 

Therapeutische 

effecten 

Dosering 

Serum 

concentraties 

Concentratie in 

andere weefsels 

Toxische 

effecten 


Effect 

Conc. 

Effect 

Relatie tussen farmacokinetiek en farmacodynamie: 

de weg naar doeltreffendheid... 

0.4 

Pharmacokinetics 

conc. vs time 

Pharmacodynamics 

conc. vs effect 

0.0 

0 25 

Time 

Conc. (log) 

10-3 

1 

PK/PD 

effect vs time 

0 

0 

Time 

Adapted from H. Derendorf ( 2d ISAP Educational Workshop, 2000) 


Klassieke Farmacodynamie 

E max 

MaximaaI effect 

E 50% 

ln EC 50 - 2 

E min 

Minimaal effect 

E 

E 

EC 

max 

n 

50 

n 

C 

C 

n 


S. aureus 

log CFU/mg prot. from time 0 

Farmacodynamie van antibiotica 

2 

0 

oxacillin 

E min 

-2 

-4 

E max 

-2 -1 0 1 2 

2 

0 

gentamicin 

E min 

-2 

-4 

-2 -1 0 1 2 

log extracellular 

concentration (X MIC) 

E max 

Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2006; 50(3):841-51 


S. aureus 

log CFU/mg prot. from time 0 

En met farmacokinetiek... 

2 

oxacillin 

0 

-2 

-4 

geringe concentratie-afhankelijkheid 

over C min -C max 

de tijd wordt de overheersende 

parameter in het praktijk 

-2 -1 0 1 2 

C min -C max 

2 

gentamicin 

0 

-2 

-4 

hoge concentratie-afhankelijkheid 

de tijd EN de concentratie zijn de 

belangrijke parameters in het praktijk 

-2 -1 0 1 2 

log extracellular 

concentration (X MIC) 


Concentratie 

Van farmacokinetiek naar farmacodynamie... 

C max 

C max / MIC 

f T > MIC 

AUC 24h / MIC 

f T > MIC 

MIC 

0 6 12 18 24 

Tijd (u) 


Antibiotica van Groep # 1 

(naar W.A. Craig, 2000; herzien in 2002-2005) 

1. Antibiotica met tijdsafhankelijke effecten en geen 

of weinig aanhoudende nawerking (postantibiotisch effect) 

AB 

PK/PD-parameter 

Doel 

-lactams 

flucytosine 

Tijd f [ ] > MIC 

Duur van de 

blootstelling 

maximaliseren 


Hoelang moet men boven de MIC blijven ? 

40 % 

Matige infecties 

• cefotaxime 

• neutropene muis 

• K. pneumoniae 

• pulmonaire infectie 

Ernstige infecties 

100 % 


Optimalisatie van -lactams IV 

tegenover “hardnekkige” organismen 

• 2 g elke 12u T f [ ] > MIC = 100 % 

enkel voor MIC 2 mg/L ! 

• 2 g elke 8 u T f [ ] > MIC = 100 % 

enkel voor MIC 8 mg/L 

Een meer frequente toediening is een goede optie om de activiteitslimiet 

van -lactams te verhogen bij moeilijke gevallen ... 

PK / PD - kritisch punt voor een -lactam IV: 

MIC < 8 µg/ml 


Breekpunten ? 

Vérité en-deçà des Pyrénées, erreur au-delà. 

* 

* Gerard Hendrik (Geert) Hofstede (Haarlem, 1928): Nederlands organisatiepsycholoog, die internationale bekendheid geniet op het gebied van 

interculturele studies. 


Voor welke antibiotica zijn breekpunten 

beschikbaar ? 

voor bijna alle antibiotica zijn EUCAST 

breekpunten nu vrij beschikbaar op 

http://www.eucast.org 

(surf naar "Clinical breakpoints") 


Het resultaat… (op http://www.eucast.org) 

Deze zijn VEEL lager dan deze van de CLSI (huidige breekpunten) 

die op 8 – 16 – 32 (cefepime, ceftazidime) en 64 (ceftriaxone) liggen 

maar dicht bij de PK/PD breekpunten… 


Continu-infuus … 


Continu infuus: welke antibiotica ? 

antibiotica dosis- invloed klinische 

respons van tijd consequenties 

• -lactams 

• glycopeptiden (*) 

gering kritiek 

* globaal AUC afhankelijk maar met gering post-antibiotisch effect 

• Blootstelling aan 

geneesmiddel is 

belangrijk 

• Zeer hoge 

concentraties zijn 

onbelangrijk 

• aminoglycosiden 

• fluoroquinolonen (**) 

belangrijk 

** piek is ook belangrijk voor preventie van resistentie 

beperkt 

• Concentraties zijn 

wél belangrijk 

• Tijdsduur is niet 

bepalend 


Continu infuus van -lactams in klinische studies: 

literatuuroverzicht* 

molecule 

aantal 

studies 

indicaties 

algemene conclusie 

1. gecontroleerde studies met klinische eidpunten 

piperacilline 5 a HAP / VAP / 

septicemie / andere 

equivalent maar superioriteit 

bij MIC 

ceftazidime 2 b VAP / pneumonie/ 

melioidose/ 

mucoviscidose 

superioriteit voornamelijk bij 

resistente kiemen 

cefriaxone 1 c sepsis superioriteit 

meropenem 1 d VAP superioriteit 

* Enkel artikels uit „peer-reviewed‟ tijdschriften en met evalueerbare klinishe end-points 

a 

Grant 2002; Buck 2005; Lau 2006; Rafati 2006; Lorente 2009 

b 

Rappaz 2000; Angus 2000; Nicolau 2001; Lorente 2007; Hubert 2009 

d 

Lorente 2006 (nota: meropenem is niet stabiel en toediening via continu infuus zonder specifieke 

voorzorgen is dan ook af te raden) 


Continu infuus van -lactam antibiotica: 

een voorbeeld… 

• target level: 64 mg/L (max. MIC: 16 mg/L; Belgian bkpt van temocilline = 16 mg/L]) 

• ladingsdosis: 2 g (overshoot !) 

• infusie: 4 g/dag (2.778 mg/min; assumed clearance: 40 ml/min) 

[drug diluted in 48 ml of water; infusion through motor-operated syringe at a rate of 

2 ml/h; temperature: 25 C or lower]. 

• RICAI, Paris, Frankrijk (december 2004) 

• J. Antimicrob. Chemother. 2008 Feb;61(2):382-8 


Farmacokinetiek 

met temocilline 

4 g/dag 

Concentration 

at equilibrium (total): 

73 3 

(40 - 142) 

J. Antimicrob. Chemother. 2008 Feb;61(2):382-8 


Farmacokinetiek 

met temocilline 

4 g/dag 

Concentration 

at equilibrium (free): 

23 2 

(12 - 42) 

J. Antimicrob. Chemother. 2008 Feb;61(2):382-8 


originale gegevens van Craig et al. met ticarcilline 

Hoe hoog 

boven de 

MIC? 

4 X de MIC 


Mouton JW, Vinks AA. Curr Opin Crit Care. 2007 Oct;13(5):598-606. 

Hoe hoog 

boven de 

MIC? 


Continu infuus van -lactams: een overzicht… 

• The exact role of continuous infusion of -lactam antibiotics in the treatment 

of severe infections remains unclear... 

• However, increasing evidence is emerging that suggests potential benefits 

– better attainment of pharmacodynamic targets for these drugs 

– More reliable pharmacokinetic parameters in seriously ill patients 

– when the MIC of the pathogen is ≥4 mg/L (empirical therapy where the 

susceptibility of the pathogen is unknown) 

• Clinical data supporting continuous administration are less convincing, but 

– Some studies have shown improved clinical outcomes from continuous infusion 

– none have shown adverse outcomes. 

– clinical and bacteriological advantage are visible in seriously ill patients requiring 

at least 4 days of antibiotic therapy. 

• Seriously ill patients with severe infections requiring significant 

antibiotic courses (≥4 days) may be the subgroup that will achieve 

better outcomes with continuous infusion. 

Roberts et al., Intern. J. Antimicrob. Agents 30 (2007):11-18 


Continu infuus van - lactams in de praktijk: 

farmaceutische aspecten ... 

Probleem: 

Zijn ze chemisch stabiel genoeg? 

antwoord : testen is de boodschap 

reden : een -lactamring kan spontaan 

ontbinden ! 


Welke -lactam antibiotica zijn stabiel genoeg voor continu-infuus ? 

(24 u in 8-12% oplossing) 

molecule stabiliteitsgrens referentie 

voldoende temocilline > 24 u op 37 C * 

De Jongh et al. JAC 2008 

aztreonam > 30 u op 37 C 

Chanteux et al. (abstract) 

piperacilline 24 u op 37 C 

Viaene et al. AAC 2002 

matig ceftazidime 24 u op 25 C / 8 u op 37 C 

Servais et al. AAC 2001 

problematisch cefepime verkleuring binnen 6 u 

Baririan et al. JAC 2003 

onvoldoende imipenem < 5 u 


meropenem < 5 u 


doripenem 6-10 u 

Berthoin et al. JAC 2010 

voor deze is een 3-4u infusie het maximum dat U kan doen ! 

(zie Berthoin et al., JAC (2010) 65:1073-1075) 

* kan tot 3 weken aan 4 C behouden worden (voor thuis-medicatie bij mucoviscidose) (Carryn et al., JAC (2010) ter pers) 


Antibiotica van groep # 2 

(naar W.A. Craig, 2000; herzien in 2002-2005) 

2. Tijdsafhankelijke antibiotica, 

weinig of niet beinvloed door de concentratie, maar met 

langere nawerking (postantibiotisch effect) 

AB 

glycopeptiden * 

tetracyclinen 

macroliden 

linezolid 

streptograminen 

PK/PD Parameter 

AUC 24h / MIC 

Wat kan U doen ?… 

Doel 

Dag dosis 

optimaliseren 


no. of observations 

no. of observations 

2. Continu infuus van vancomycine… 

Infusion will push music to its limits 

• zal de werkzaamheid maximaliseren… door 

gemakkelijker toedieningschema en 

dosisaanpassing… 

Een "klinishe apotheker" studie over "klassieke toediening" 

van vancomycine (2 X / dag en "piek en dal" staalname) 

eligible patients: 102 

timing of vancomycin peak 

timing of vancomycin trough 

inclusion: 94 patients 

exclusions: 

• 2 for inability to perform 

observation 

• 6 for limited life expectancy 

20 

16 

40 

30 

111 treatments 

12 

8 

20 

vancomycin: 46 

peak: 44 

amikacin: 65 trough: 62 

4 

0 

-150 to -90 

-90 to -30 

-30 to + 30 

+30 to +90 

+90 to +150 

> 150 

deviation from scheduled time (min) 

10 

0 

-60 to -30 

-30 to +30 

+30 to +60 

+120 to +180 

+60 to 120 

> 180 

deviation from scheduled time (min) 

Ampe et al., in preparation 

43 % fouten in 

tijd afnaam staalname tijd ... 




• zal de werkzaamheid maximaliseren… door 

gemakkelijker toedieningschema en 


M2: « If I look [at the proposed dose adjustment]: "Give 1.5 g of amikacin for 

a 81 years-old patient who weights 55 kg [121 Lb]", then [I say] No ! » 

M1: « We had an accident last year with vancomycin. This happened with a 

Junior Medical Officer who followed, verbatim, the recommendations 

displayed on the computer… "two times 2 g of vancomycin" … and then, 

renal insufficiency !… [this is] an example, but … » 

M1: « It is forbidden, on my ward, to follow the therapeutic recommendations 

of the laboratory, what the lab proposes… » 


originele citaten van een 

focus groep om te bespreken 

waarom TDM faalt... 




• zal de werkzaamheid maximaliseren… 

• door gemakkelijker toedieningschema en 


aantal 

studies 

indicaties 

conclusie 

1. gecontrolleerde studies met klinische eindpunten 

9 a VAP, Gram + osteomyelitis, 

andere ernstige infecties (ICU, 

open hart chirurgie) 

equivalentie (6) 

superioriteit (3) 

* Enkel artikels uit „peer-reviewed‟ tijdschriften en met evalueerbare klinishe end-points 

a Wysocki 2001; Rello 2005; Hutschala 2009; James1996; Wysocki 1995; Kitzis 2006; Vuangnat 2004; 

Boffi 2004; Di Filippo 1998 


Een typisch voorbeeld… 

AAC 45:2460-2467, 2001 

• 119 kritisch zieke patiënten met MRS infectie (bacteriemie, 35%; pneumonie, 45%). 

• Microbiologische en klinische outcomes, 

• Veiligheid, farmacokinetiek, gemak bij dosisaanpassing, kost 

klinische outcome en veiligheid equivalent 

doelwitconcentraties (20-25 mg/L) sneller bereikt 

minder staalnames vereist voor therapieopvolging 

AUC 24h minder variabel 

kosten 23% lager 


Continu infuus van vancomycine in de praktijk … 

• ladingsdosis 

C t = Dosis/V d 

Dosis = C t x V d 

0.2 l / kg 

0.7 l / kg 

Vancomycine: doelspiegel 25 µg/ml 

Vd (L/kg): 0.5 0.6 0.7 * 0.8 

dosis (mg/kg): 12.5 15.0 17.5 20.0 

* Het "steady-state" distributie volume (Vdss) van vancomycin 

varieert tussen 0.39 tot 0.97 L/kg 

Matzke et al. Clin Pharmacokinet. 1986 Jul-Aug;11(4):257-82. 


Enkele resultaten voor CI van vancomycine in Mont-Godinne 

• patiënten: n=54 (40 gedocumenteerde 

infecties) 

• behandelingsduur: 

– 1 - 37 dagen 

– gem.: 12 10 dagen 

• micro-organismen: 

– MRSA: 14 

– MSSA: 6 

– coagulase negative 

Staphylococcen: 16 

– andere: 4 

• MIC-distributie: 0.25 - 3 mg/L 

beeldhouwwerk van Fred Bellefroid, Leuven 



conc. vancomycine (mg/L) 

Resultaten (2) 

concentratie van vancomycine 

in functie van de tijd 

in patiënten behandeld met continu infuus 

40 

35 

30 

25 

20 

15 

10 

5 

0 

0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 

tijd (h) 

De target-concentratie range werd 

bereikt vanaf 48h (infuussnelheid 

aangepast door clinical pharmacist) 




conc. vancomycine (mg/L) 


50 

variabiliteit VAN concentraties tijdens continu infuus 

(voorbeelden van typische patiënten) 

40 

30 

20 

10 

0 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 

nr. patiënten 

Belangrijke inter- and intra-individuele 

variabiliteit in vancomycine serum 

concentraties ondanks dosisaanpassing 

door clinical pharmacist 




aantal patiënten 


14 

AUC 24h /MIC distributie 

12 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

600 

AUC 24h /MIC 

• AUC 24h /MIC-ratio 

– gem. : 525 +/- 83.4 h -1 [196 - 2684 h -1 ] 

– AUC 24h /MIC van 400 h -1 werd slechts bereikt in 46% van de 

gevallen 



Aantal patiënten 


14 

12 

10 

MIC 2.5-3 

MIC 1.5-2 

MIC 1 

AUC 24h /MIC distributie 

8 

6 

4 

2 

0 

600 

AUC 24h /MIC 

lage "target attainment" in 

patiënten met resistente kiemen 

(MIC’s ≥ 1,5 mg/L) 



KLINISCHE OUTCOME (cure / failure) 


relatie tussen AUC 24h / MIC (E-Test) en 

klinische doeltreffendheid (n=19) 

FAILURE 

AUIC < 450 

CURE 

cure 

failure 

CURE 

5/9 4/9 

P < 0.05 

450 

196 (min) 2684 (max) 

AUC 24h / MIC (AUIC) 



Probelemen met vije concentraties van vancomycine 





De correlatie 

tussen totaal 

en vrije 

concentraties is 

niet perfect ! 


PK/PD en resistentie: 

Hoe kunnen we er tegen vechten (in enkele dias) 

• Eradiceren 

• Mutaties 

• Effluxpompen 

• Concentratie die mutaties en/of 

efflux voorkomt 

• En in de praktijk... 


Antibiotica van groep # 3 

(naar W.A. Craig, 2000; herzien in 2002) 

3. Bactericide antibiotica concentratieafhankelijk en met 

lange nawerking (postantibiotisch effect) 

AB 

aminoglycosiden 

fluorochinolonen 

daptomycine 

telithromycine 

amphotericine 

PK/PD parameter 

piek / MIC 

en 

AUC 24h / MIC 

Doel 

Piek en 

dag dosis 

optimaliseren 


overlevenden 

Concentratie die mutaties / efflux voorkomt... 

(Mutation Preventing Concentration [MPC]) 

Voorbeeld: bactericide werking van een FQ tegenover Mycobacterium bovis 

10 -2 1 

MIC 99 = 0.8 

10 -4 

"Klassieke" bactericidie 

10 -6 

10 -8 

10 -10 MPC 10 = 9 

Eliminatie van de 

primaire mutanten 

en/of bacteriën met 

efflux ( 10 x MIC) 

0.01 0.10 1.00 10.00 

concentratie 

Dong et al; AAC 43:1756-1758 


concentratie 

Venster waarbinnen selectie van mutaties 

en efflux plaatsvindt… 

Mutation selection window 

MSW 

MPC 

MIC 

Tijd na toediening 

concept overgenomen van Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80 


concentratie 

Venster waarbinnen selectie van mutaties 

plaatsvindt… 

eradicatie van de primaire mutanten en bacteriën met efflux 

Selectie van primaire 

mutanten en efflux 

MSW 

MPC 

MIC 

Geen therapeutisch effect 

Tijd na toediening 

concept overgenomen van Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80 


PK/PD en resistentie: toepassing voor chinolonen 

Preventie van resistentie en 

doeltreffendheid: 

‣ piek / MIC > 10 

(om de MPC te bereiken) 

‣ AUC / MIC > 100 

(niet volledig immuuncompetente patiënt) 

pieken en bruggen … 

Nota: dit kan ook het geval zijn door te laagste AUC 24h voor 

• vancomycine (selectie van zo-genoemd "hetero-VISA") 

• tigecycline en macroliden (overexpressie of efflux pompen) 


AUC 24h / MIC = 125 en Piek / MIC > 10 als limietwaarden 

voor de gevoeligheid aan FQ 

Van Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM. 

Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 15760423 


PK/PD et MPC: boven de MPC blijven om selectie van 

mutanten te voorkomen 

Geneesmiddel Dosis C max MPC waargenomen 

(per keer) (mg/L) (mg/L) 

norfloxacine 400 1.2 * ~ 2.0 

ciprofloxacine 500 2.4 * ~ 2.0 

ofloxacine 200 1.5-3 * , + ~ 5.0 

levofloxacine 500 5-6 * , + ~ 8.0 

moxifloxacine 400 4.5 * ~ 2.0 

* farmacokinetische gegevens voor registratie 

# literatuurgegevens; 

+ eerste dosis en evenwicht 

Door C8-methoxy 


MPC en levofloxacine in de praktijk... 

De serumconcentratie van 

levofloxacine blijft 

> MIC gedurende 20 h 

MAAR is nog altijd < MPC 

voor de pneumococ 

Belangrijk risico op selectie 

van resistentie ! 


Enkele sleutels tot succes ... 

Pathologie en 

epidemiologie 

Kennis of 

“educated guess” van de 

the veroorzakende kiem 

Lokale MIC 

gegevens 

Ja 

Is dit organisme 

met zekerheid 

gevoelig ? 

Nee 

VRAAG MIC én 

serum spiegel 

S / I / R is 

ontoereikend 

!! 

Raad gewoon dosering aan 

maar met PK/PD … 

Pas dosering aan op basis 

van PK/PD-gegevens 


Enkele sleutels tot succes (vervolg…)... 

Nee 

Succes ? 

Ja 

Stel herbeoordeling voor 

• dosering 

• therapeutische schema 

• antibiotica klasse 

op PK/PD eigenschappen 

Overweeg 

"step-down" therapie 

(indien uit microbiologish 

standpunt 

aanvaardbaar) 

Help clinici om aanbevelingen 

baseren op 

(i) lokale epidemiologie, 

(ii) kennis van PK/PD, en 

(iii) risico op resistentie 


En om te besluiten… 

Laat ons de mogelijkheden niet uit de weg gaan 

ook successen in 

antibioticabeleid 

samen te bouwen 

Maar nu is er tijd … 


Belangenconflicten … en dankbetuigingen 

• Belangenconflicten 

– onderzoekstoelagen van Bayer, Pfizer, Wyeth, GSK, … 

– vergoedingen voor voordrachten: AstraZeneca, Aventis, Bayer, … 

– penninggeld van Belgische RIZIV en FOD "Volksgezondheid" 

• Dankbetuigingen 

– W. Craig, J.J. Schentag, G. Drusano, K. Drlica (voor concepten van 

PK/PD) 

– Gunnar Kalhlmeter (voor dias en discussies over EUCAST) 

– Johan Mouton (voor inleiding tot de populatiefarmacokinetiek, dias, 

en veel discussies), 

– Els Ampe (voor discussies en taal [Vlaams] herziening) … en veel 

werk met vancomycine en klinische farmacie 


SWAB richtlijnen - update 

J.M. Prins



In progress.. 

• Sepsis 

(I.C. Gyssens) 

• Infecties Centrale Zenuwstelsel 

• Peri-operatieve profylaxe 

(D. v.d. Beek /J. de Gans) 

(I.C. Gyssens)

Ned Tijdschr Geneeskd 1999




• 150 blz….




• 150 blz…. 

• Tot 15 augustus a.s. beschikbaar voor 

commentaar


2010 



• Voorzitter: dr. D. van de Beek (AMC)

CZS infecties 

Meningitis - onbekende verwekker 

patient 17-60 jaar 

patient > 60 jaar 

patient met risicofactor (o.a. DM, alcoholisme) 

patient na neurochirurgische operatie/ernstig schedeltrauma 

patient met interne drain 

patient met externe drain 

Meningitis – M. tuberculosis 

Meningitis – Cryptococcus 

Hersenabces - onbekende verwekker 

Hersenabces bij: 

dentogeen probleem 

otogeen/sinus probleem 

na schedeltrauma 

na neurochirurgische operatie 

endocarditis 

Encephalitis - Herpes simplex / CMV/ VZV 

Meningo-encefalitis – T. gondii 

Gebruik van ontstekingsremmers (dexamethason)


2010 



• Voorzitter: dr. D. van de Beek (AMC) 

• Najaar beschikbaar voor commentaar 

• ??? blz….

Bijdrage aan andere richtlijnen 

• CBO Richtlijn Meningitis 

• NHG 

– Revisie standaard acuut hoesten 

– Leunt zwaar op NethMap getallen


• SDD - 2001 

• Endocarditis - 2003 


• Acute infectieuze diarrhee – 2005 

• Gecompliceerde UWI‟s – 2006 

• MRSA dragers – 2007 

• Invasieve schimmelinfecties - 2008


herzien in 2010 

• SDD – 2001 

• M. Bonten 

• Endocarditis – 2003 

• J.T.M. van der Meer 


• W.J. Wiersinga / J.M. Prins



june 2006

Lokale versie 

Aan elke antibioticacommissie in 

Nederland wordt de gelegenheid geboden 

om de landelijke versie voor lokaal gebruik 

te bewerken, tegen een geringe 

vergoeding ter dekking van de 

licentierechten.

Academisch Medisch Centrum

31/12/07

15/05/08

11/06/09

17/06/10

Blijvende ontwikkeling 

• Frequente updates 

– Nieuwe middelen 

– Nieuwe richtlijnen 

• SOA 

• Endocarditis-profylaxe 

• Aangifteplichtige ziekten 

• Integratie Kinderformularium 

• Nieuw digitaal platform

secretariaat@swab.nl

Voorzitter: Dr. J.W. Mouton, secretaris SWAB bestuur 

13.30 Langdurige antimicrobiële behandeling van chronische Q-koorts 


Drs. C. Delsing, UMC St Radboud, Nijmegen 

13.55 Langdurige behandeling van chronische osteomyelitis en geïnfecteerde 

gewrichtsprothesen 

Drs. F. Vos, UMC St Radboud, Nijmegen en Sint Maartenskliniek, Nijmegen 

14.20 Epidemiologie van Gram-negatieven in Nederlandse ziekenhuizen: 

de Triangle studie 

Drs. I. Willemsen, Amphia ziekenhuis, Breda 

14.45 Niet-antibiotische profylaxe van recidiverende urineweginfecties: 


Drs. M.A.J. Beerepoot, AMC, Amsterdam 

15.10 ISISweb: analyses van antibioticaresistentie online en implicaties voor beleid 

Dr. N. van de Sande, RIVM, Bilthoven 

15.30 - 16.00 Theepauze 

Voorzitter: Dr. J.W.P.M. Overdiek, SWAB bestuur 

16.00 SWAB: update richtlijnenprogramma en presentatie NethMap 2010 

Dr. J.W. Mouton, UMC St Radboud, Nijmegen & Prof. dr. J.M. Prins, AMC, Amsterdam 

16.30 Safety of long term maintenance therapy in cystic fibrosis patients 

Dr. D.J. Touw, Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Den Haag 

17.00 Therapeutic Drug Monitoring: A pharmacodynamic approach 

Prof. dr. P.M. Tulkens, Louvain Drug Research Institute 

(Cellular and Molecular Pharmacology & Centre of Clinical Pharmacy) 

Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium 

17.45 - 18.30 Afsluiting & borrel

Q koorts - SWAB

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?