NTvH_2_2018_Opmaak_Excl_Adv_LR

Nederlands Tijdschrift
voor Hematologie
JAARGANG 15 | NUMMER 2
MAART 2018
clinic
Huidige mogelijkheden voor behandeling van graft-versus-hostziekte: een nieuwe richtlijn
L.E. van der Wagen, C.N. de Jong, R. Oostvogels, S.S. Zeerleder, J.H.F. Falkenburg, M.R. de Groot,
M. van Gelder, N.P.M. Schaap, E. Meijer, A.E.C. Broers, J.H.E. Kuball en J.J. Cornelissen
Nieuwe ontwikkelingen voor patiënten met geavanceerde systemische mastocytose
J.C. Kluin-Nelemans, L.F.R. Span, J.N.G. Oude Elberink, A.B. Mulder, S. Rosati, B. van Anrooij en G.A. Huls
Gentherapie voor hemofilie
F.W.G. Leebeek
Behandeling en profylaxe met methyleenblauw bij ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie
C.F.V. de Leeuw en S. Lugthart
HOVON 141: een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde fase 2-studie omtrent
ibrutinib en venetoclax bij fitte en niet-fitte patiënten met een creatinineklaring ≥30 ml/min
en recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie (RR-CLL) met of zonder
TP53-afwijkingen
L. van der Straten, M-D. Levin, H.P.J. Visser, M. Chamuleau, E. van der Spek, M. van der Klift,
E.F.M. Posthuma, S. Kersting, M.R. Schaafsma, B.C. Tanis, M. Bellido, E.M.G. Jacob, A. Beeker,
J.M.I. Vos, S. de Jonge, J.K. Doorduijn, M.B.L. Leys, R.J.W. van Kampen, G.J. Veldhuis, J. Droogendijk,
I. Ludwig, R. Mous, K.G. van der Hem, E.C. Dompeling en A.P. Kater
De rol van TCF4 bij de aanmaak van gezonde en zieke bloedcellen
F.E.M. in 't Hout
2
OFFICIEEL WETENSCHAPPELIJK TIJDSCHRIFT VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEMATOLOGIE,
EN DE STICHTING HEMATO-ONCOLOGIE VOOR VOLWASSENEN NEDERLAND

INHOUDSOPGAVE 50
COLOFON
Het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie (NTvH) verschijnt
achtmaal per jaar en wordt via controlled circulation kosteloos
aangeboden aan hematologen, internist-hematologen, kinderartsen,
radiotherapeuten, transfusieartsen, laboratoriumartsen
en internisten met als specialisme Vasculaire Geneeskunde en
overige klinisch werkzame specialisten en arts-assistenten in
opleiding binnen het vakgebied Hematologie in Nederland.
Het NTvH is een praktisch en informatief vaktijdschrift. Het doel
van het tijdschrift is de lezer inzicht en overzicht te geven op
medisch gebied. Dankzij het NTvH is men snel en op goed
toegankelijke wijze op de hoogte van actuele ontwikkelingen op
het gebied van de Hematologie en direct aanverwante medische
vakgebieden. De inhoud komt tot stand door een onafhankelijke
redactieraad en wordt gerefereerd teneinde objectieve informatieverstrekking
te waarborgen. Vanzelfsprekend staat het NTvH
open voor spontane bijdragen van lezers. Spontaan ingezonden
bijdragen of referaten kunnen – na beoordeling en goedkeuring
van de hoofdredactieraad – worden geplaatst. Voor meer informatie
hierover kunt u zich wenden tot de uitgever.
UITGEVER EN REDACTIESECRETARIAAT
Ariez B.V.
Mw. drs. E. van Zanten, uitgever
Westzijde 22, 1506 EE Zaandam
Tel.: 075 642 94 20
E-mailadres: ntvh@ariez.nl
Website: www.ariez.nl
HOOFDREDACTEUR
Mw. prof. dr. S. Zweegman, internist-hematoloog, VUmc, Amsterdam
VICEHOOFDREDACTEUR
Mw. dr. T. Netelenbos, internist-hematoloog, LUMC, Leiden
HOOFDREDACTIERAAD
Dr. M.B. Bierings, kinderarts-hematoloog-oncoloog, UMCU, Utrecht
Mw. dr. M.E.D. Chamuleau, internist-hematoloog, VUmc, Amsterdam
Dr. C.W. Choi, internist-hematoloog, UMCG, Groningen
Dr. M.F. Corsten, hematoloog i.o., Radboudumc, Nijmegen
Dr. N.W.C.J. van de Donk, internist-hematoloog, VUmc, Amsterdam
Dr. M. van Gelder, hematoloog, Maastricht UMC+
Mw. dr. M.D. Hazenberg, hematoloog, AMC, Amsterdam
Prof. dr. P.M. Hoogerbrugge, kinderarts, Prinses Máxima Centrum,
Utrecht
Mw. dr. P.A. Kramer, laboratoriumarts, Isala Klinieken, locatie Sophia,
Zwolle
Dr. M.D. Levin, internist-hematoloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis,
Dordrecht
Dr. M. Nijziel, internist-hematoloog, Radboudumc, Nijmegen
Dr. E. Nur, hematoloog, AMC, Amsterdam
Dr. J.F.M. Pruijt, internist-hematoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis,
Den Bosch
Mw. dr. D. te Raa, aios hematologie, UMCU, Utrecht
Dr. B.A. van der Reijden, moleculair bioloog, Radboudumc, Nijmegen
Mw. dr. A.W. Rijneveld, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, UMCU, Utrecht
Mw. dr. F.O.B. Spoelstra, radiotherapeut-oncoloog, VUmc, Amsterdam
Dr. J.S.P. Vermaat, internist-hematoloog, LUMC, Leiden
J.J. Wegman, internist-hematoloog, Deventer ziekenhuis, Deventer
ABONNEMENTEN
Abonnementen voor Nederland: e 130,00 per jaar, excl. 6% btw
(van toepassing op bedrijven, instellingen en medisch specialisten
die niet in aanmerking komen voor kosteloze toezending via
controlled circulation). Overige tarieven op aanvraag.
Losse nummers: e 19,50 excl. 6% btw.
Oplage: 1.600 ex.
Frequentie: achtmaal per jaar
INGAAN EN BEËINDIGING ABONNEMENTEN
Abonnementen kunnen op elk gewenst tijdstip ingaan. De eerste
abonnementsperiode loopt tot het einde van het kalenderjaar,
daarna wordt het abonnement telkens stilzwijgend met een jaar
verlengd. Opzeggingen geschieden ten minste twee maanden
voor de aanvang van een nieuwe abonnementsperiode en
dienen – uitsluitend in schriftelijke vorm – te worden gericht aan
het redactiesecretariaat van de uitgever.
COPYRIGHT
© Ariez B.V., Zaandam. Alle rechten voorbehouden. Behoudens
wettelijke uitzonderingen, mag niets uit deze uitgave openbaar
worden gemaakt of overgenomen worden door middel van
druk, microfilm of op welke wijze dan ook, zonder schriftelijke
toestemming van de uitgever.
Hoofdredactieraad en uitgever zijn niet aansprakelijk voor de
inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikelen of van
de advertenties en/of mogelijke schadeclaims die hieruit kunnen
voortvloeien. De hoofdredactieraad en uitgever wijzen elke
verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor (de juistheid van)
de gepresenteerde gegevens af en garanderen noch ondersteunen
enig product of dienst geadverteerd in deze uitgave,
noch staan zij garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke
producten of diensten gemaakte beweringen. Hoofdredactieraad
en uitgever zijn eveneens niet aansprakelijk voor enig nadelig
gevolg of schade voortvloeiend uit het gebruik van de informatie
uit dit tijdschrift. De uitgever heeft het recht advertenties of
soortgelijke uitingen zonder opgave van redenen te weigeren.
KAFTILLUSTRATIE
Shutterstock
ISSN-NUMMER
1572-1590
Stichting Hemato-Oncologie
voor Volwassenen Nederland
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
51
52
54
70
75
82
87
92
94
97
98
VOORWOORD
T. Netelenbos
RICHTLIJNEN
Editorial
M.D. Hazenberg
Huidige mogelijkheden voor behandeling van graft-versus-hostziekte:
een nieuwe richtlijn
L.E. van der Wagen, C.N. de Jong, R. Oostvogels, S.S. Zeerleder,
J.H.F. Falkenburg, M.R. de Groot, M. van Gelder, N.P.M. Schaap,
E. Meijer, A.E.C. Broers, J.H.E. Kuball en J.J. Cornelissen
OVERZICHTSARTIKELEN
Nieuwe ontwikkelingen voor patiënten met geavanceerde
systemische mastocytose
J.C. Kluin-Nelemans, L.F.R. Span, J.N.G. Oude Elberink, A.B. Mulder,
S. Rosati, B. van Anrooij en G.A. Huls
Gentherapie voor hemofilie
F.W.G. Leebeek
CASUÏSTIEK
Behandeling en profylaxe met methyleenblauw bij ifosfamidegeïnduceerde
encefalopathie
C.F.V. de Leeuw en S. Lugthart
TRENDS IN TRIALS
HOVON 141: een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde
fase 2-studie omtrent ibrutinib en venetoclax bij fitte en niet-fitte
patiënten met een creatinineklaring ≥30 ml/min en recidiverende
of refractaire chronische lymfatische leukemie (RR-CLL) met of
zonder TP53-afwijkingen
L. van der Straten, M-D. Levin, H.P.J. Visser, M. Chamuleau, E. van der Spek,
M. van der Klift, E.F.M. Posthuma, S. Kersting, M.R. Schaafsma, B.C. Tanis,
M. Bellido, E.M.G. Jacob, A. Beeker, J.M.I. Vos, S. de Jonge, J.K. Doorduijn,
M.B.L. Leys, R.J.W. van Kampen, G.J. Veldhuis, J. Droogendijk, I. Ludwig,
R. Mous, K.G. van der Hem, E.C. Dompeling en A.P. Kater
DE KUNST VAN HET KIJKEN
Uw diagnose?
N. Wlazlo, K. Gussinklo en J.L.M. Jongen
PROEFSCHRIFTBESPREKING
De rol van TCF4 bij de aanmaak van gezonde en zieke bloedcellen
F.E.M. in 't Hout
MEDEDELINGEN NVvH/HOVON
MEDEDELINGENAGENDA
ALLE GEPUBLICEERDE ARTIKELEN KUNT U VINDEN OP ONZE WEBSITE:
WWW.ARIEZ.NL
Tevens kunt u daar zoeken naar artikelen die in onze andere tijdschriften zijn gepubliceerd.
JAARGANG15M A A R T20182

VOORWOORD 51
GEACHTE LEZER
Het menselijk afweersysteem is fascinerend. Ondanks vele aanvallen door micro-organismen tijdens ons leven worden de
meeste pogingen feilloos afgeslagen. Een enkel virus daargelaten dat ons in tijden waarin we niet goed genoeg naar ons
lichaam luisteren tijdelijk nekt. Vanaf hun geboorte leren onze afweercellen wat eigen is en wat niet. Een geweldig samenspel
van lymfocyten en ondersteunende cellen in thymus en beenmerg. Als we als kind niet in een te beschermende
omgeving zijn opgevoed, trainen we het afweersysteem in het slijpen van de messen en voorkomen we dat de afweercellen
doorslaan naar het aanvallen van ons eigen weefsel, een trigger voor auto-immuniteit. Bij een allogene stamceltransplantatie
is het doel het afweersysteem van een patiënt met een maligniteit te vervangen om de residuale kankercellen door dit
‘vreemde’ afweersysteem uit te laten roeien: het graft-versus-tumoreffect. Helaas slaat deze afweerrespons soms door onder
invloed van nog niet allemaal begrepen prikkels, leidend tot het aanvallen van eigen weefsels. Deze graft-versus-hostziekte
kent een acuut beloop, maar heeft helaas ook vele chronische implicaties die erg invaliderend kunnen zijn. Opvallend
genoeg is tijdens deze graft-versus-hostziekte het risico op succesvolle aanvallen van microben zeer groot, mede gefaciliteerd
door de immuunsuppressieve middelen die als behandeling worden ingezet. Daarnaast kunnen er na stamceltransplantatie
vele allo-auto-immuunfenomenen voorkomen, variërend van thyreoïditis tot auto-immuun hemolytische anemie. Het van de
donor afkomstige immuunsysteem opgevoed in een nieuw ‘eigen’ milieu, valt de ‘eigen’ weefsels aan. Kortom, erg fascinerend!
In het nummer dat voor u ligt wordt de richtlijn over graft-versus-hostziekte gepresenteerd vanuit de HOVON-stamceltransplantatiewerkgroep,
begeleid door een editorial van collega Hazenberg. De genoemde therapeutische mogelijkheden bieden
houvast voor het behandelen van deze doorgeslagen afweerreactie.
Ik wens u veel leesplezier toe, natuurlijk ook met de andere ingezonden bijdragen.
Dr. Tanja Netelenbos, internist-hematoloog
Vicehoofdredacteur
JAARGANG15M A A R T20182

RICHTLIJNEN 52
Matching van de behandeling van
graft-versus-hostziekte
Editorial bij de bijdrage van L.E. van der Wagen, C.N. de Jong, R. Oostvogels,
S.S. Zeerleder, J.H.F. Falkenburg, M.R. de Groot, M. van Gelder, N.P.M. Schaap,
E. Meijer, A.E.C. Broers, J.H.E. Kuball en J.J. Cornelissen, namens de
HOVON-stamceltransplantatiewerkgroep, getiteld ‘Huidige mogelijkheden voor
behandeling van graft-versus-hostziekte: een nieuwe richtlijn’
dr. M.D. Hazenberg
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:52-3)
De indrukwekkende ontwikkelingen op het gebied van de
tumorimmunologie hebben de hematologie in een transitieperiode
gebracht. Waar onze patiënten in het verleden vooral
afhankelijk waren van chemotherapie, staan we nu op de
drempel van een nieuw tijdperk waarbij het de verwachting
is dat immuuntherapie de behandeling van hematologische
maligniteiten zal domineren. De ontwikkelingen op het gebied
van ‘simpele’ antistoftherapie, van immuunmodulerende
therapieën, zoals met ‘checkpoint inhibitors’ en ‘adoptive
transfer’ van effectorcellen zoals NK-cellen, en van meer
geavanceerde behandelingen zoals met chimere antigeenreceptor
(CAR) T-celtherapie en bispecifieke T-cel-‘engagers’
(BiTE’s) brengen in rap tempo nieuwe mogelijkheden voor
patiënten. Tegelijkertijd wordt het duidelijk dat het immuunsysteem
niet ongestraft met zich laat sollen. Het activeren
van immuunreacties en het wegnemen van de remmen van
het immuunsysteem brengt immuunreacties tegen gezonde
weefsels teweeg die de mogelijkheden van immuuntherapie
danig kunnen compliceren. Zeer recent verscheen hierover
een overzichtsartikel in de New England Journal of Medicine
dat zeer de moeite van het lezen waard is. 1
Van de ‘grand old lady’ van de immuuntherapie, allogene
hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), is natuurlijk
al lang bekend dat het tot uitgebreide en zelfs letale ‘off-target’
immuunreacties kan leiden, in de vorm van graft-versushostziekte
(GvHD). Terwijl allogene HSCT vaak zeer werkzaam
is door de inductie van potente graft-versus-tumorimmuniteit,
wordt een significant deel van de patiënten in
het dagelijks leven ernstig belemmerd door GvHD. 2,3
Terwijl tot 70% van de allogene HSCT-patiënten in enige
mate met GvHD te maken krijgt, zijn diagnostiek en behandeling
van GvHD niet eenvoudig. Ten eerste is de diagnostiek
van met name chronische GvHD niet eenduidig, zoals
blijkt uit het feit dat er in afwezigheid van gouden standaarden
van beschrijvende criteria gebruik wordt gemaakt.
Daarnaast zijn er te weinig prospectieve, gerandomiseerde,
case-gecontroleerde studies waarin behandelingen van GvHD
met elkaar worden vergeleken. De diversiteit in transplantatieschema’s
inclusief GvHD-preventie, bij donoren, onderliggende
ziektes enzovoort, maakt dat patiëntengroepen vaak
divers zijn samengesteld en zich moeilijk laten vergelijken.
Tot slot hebben behandelaars de neiging makkelijk gebruik
te maken van nieuw beschikbare middelen. Zo is er tegenwoordig
veel enthousiasme voor de JAK1/2-remmer ruxolitinib,
gebaseerd op de bevindingen van een enkele kleine
patiëntenserie of retrospectieve studie. 4,5 In een andere serie
(n=11) werd echter een hoge incidentie van infectieuze complicaties
gezien (n=13). 6 Dit, in combinatie met ervaringen uit
het verleden met ATG, alemtuzumab, TNF-alfa-remmers en
MSC, middelen die aanvankelijk met hetzelfde enthousiasme
werden ontvangen, maar die om goede redenen geen van
alle een vaste positie in GvHD-behandelschema’s hebben
verworven, vragen echter om terughoudendheid en bezinning.
Inderdaad werd zeer recent in een ‘single arm’-studie
een bescheiden complete respons van 20% (4/20) bij steroïdrefractaire
GvHD geobserveerd, een percentage dat tot voorzichtigheid
noopt. 7
Het is daarom van grote waarde dat Van der Wagen en collega’s
Correspondentie graag richten aan mw. dr. M.D. Hazenberg, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, F4-224, Academisch Medisch Centrum,
Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, tel.: 020 566 57 85, e-mailadres: m.d.hazenberg@amc.uva.nl
JAARGANG15M A A R T20182

53
RICHTLIJNEN
namens de SCT-werkgroep een richtlijn hebben opgesteld
voor de behandeling van acute en chronische GvHD. Het doel
van de richtlijn is hematologen te helpen GvHD uniform en
zo veel mogelijk ‘evidence-based’ te behandelen. Uniforme
benadering van patiënten maakt het in de toekomst ook
makkelijker patiëntengegevens uit verschillende centra te
gebruiken voor studiedoeleinden. Tot slot, de overeenkomsten
tussen auto-immuunziekten die optreden als gevolg
van checkpoint-remming en GvHD lijken groot. Wellicht
kan deze richtlijn als leidraad dienen voor de behandeling
van auto-immuuncomplicaties die optreden ten gevolge van
checkpoint-remmertherapie.
REFERENTIES
1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated
with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2018;378(2), 158-68.
2. Andrykowski, MA, Bishop MM, Hahn EA, et al. Long-term health-related
quality of life, growth, and spiritual well-being after hematopoietic stem-cell
transplantation. J Clin Oncol 2005;23(3):599-608.
3. Pidala J, Anasetti C, Jim H. Quality of life after allogeneic hematopoietic cell
transplantation. Blood 2009;114(1):7-19.
4. Spoerl S, Mathew NR, Bscheider M, et al. Activity of therapeutic JAK 1/2
blockade in graft-versus-host disease. Blood 2014;123(24):3832-42.
5. Zeiser R, Burchert A, Lengerke C, et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory
graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter
survey. Leukemia 2015;29(10):2062-8.
6. Khandelwal P, Teusink-Cross A, Davies SM, et al. Ruxolitinib as salvage
therapy in steroid-refractory acute graft-versus-host disease in pediatric hematopoietic
stem cell transplant patients. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(7):1122-7.
7. Ferreira AM, Pontes da Silva CA, Pereira AD, et al. Ruxolitinib in steroid-refractory
chronic graft-versus-host disease: experience of a single center. Bone
Marrow Transplant 2018 Jan 12 [Epub ahead of print].
JAARGANG15M A A R T2018

RICHTLIJNEN 54
Huidige mogelijkheden voor
behandeling van graft-versus-hostziekte:
een nieuwe richtlijn
Current options for treatment of graft-versus-host disease: a new guideline
drs. L.E. van der Wagen1, drs. C.N. de Jong2, dr. R. Oostvogels3, prof. dr. S.S. Zeerleder 4 , prof. dr. J.H.F. Falkenburg 5 ,
dr. M.R. de Groot 6 , dr. M. van Gelder 7 , dr. N.P.M. Schaap 8 , dr. E. Meijer 9 , dr. A.E.C. Broers2, prof. dr. J.H.E. Kuball3
en prof. dr. J.J. Cornelissen2, namens de HOVON-stamceltransplantatiewerkgroep
SAMENVATTING
Allogene stamceltransplantatie (SCT) is een belangrijke
behandelingsmodaliteit met een curatieve potentie
voor een verscheidenheid aan (voornamelijk
hematologische) aandoeningen. Ondanks voortschrijdende
ontwikkelingen in het veld van allogene SCT
blijft graft-versus-hostziekte (GvHD) na SCT een belangrijk
klinisch probleem, wat gepaard gaat met een
significante morbiditeit en mortaliteit. Voornamelijk
door het ontbreken van gedegen vergelijkende studies
is de behandeling van GvHD weinig uniform.
Daarnaast is het adequaat scoren van de ernst
van de aandoening niet eenvoudig. We beogen met
dit artikel een handleiding te geven voor een meer
uniforme en zo veel mogelijk op wetenschappelijk
bewijs gebaseerde behandeling van zowel acute als
chronische GvHD.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:54-69)
SUMMARY
Allogeneic stem cell transplantation (SCT) is an important
treatment modality with curative potential for a
diversity of (mainly hematological) disorders. Despite
continuous development in the field of SCT, graftversus-host
disease (GvHD) remains an important
clinical problem that causes significant morbidity and
mortality. Due to a paucity of thorough comparative
studies, treatment of GvHD is not uniform. We aim to
provide a guideline for a more uniform and evidencebased
treatment of both acute and chronic GvHD.
INLEIDING
Allogene stamceltransplantatie (SCT) is een belangrijke
behandelingsmodaliteit met curatieve potentie voor verschillende
(voornamelijk hematologische) aandoeningen.
Het transplantaat vervangt niet alleen de hematopoëse van
de donor in het beenmerg, maar is ook de bron van een
nieuw immuunsysteem. De werking van de SCT vloeit voort
uit de reactie van effectorcellen van dit donor-immuunsysteem
tegen de maligne cellen van de patiënt (graft-
versus-tumoreffect; GvT). Deze van de donor afkomstige
immuuncellen kunnen zich echter ook keren tegen gezonde
weefsels van de patiënt, wanneer zij die als ‘non-self’
herkennen. Dit kan tot grote schade leiden aan gezonde
weefsels (‘graft-versus-host disease’; GvHD). Idealiter zou er
na SCT een sterk GvT-effect optreden, zonder de ongewenste
GvHD. Helaas is het tot op heden niet goed mogelijk gebleken
deze effecten van elkaar te scheiden. Door beïnvloeding
van de activiteit van het immuunsysteem door middel van
1internist-hematoloog in opleiding, afdeling Hematologie, UMC Utrecht, 2internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC, 3internisthematoloog,
afdeling Hematologie, UMC Utrecht, 4 internist-hematoloog, afdeling Hematologie, AMC, 5 internist-hematoloog, afdeling Hematologie,
LUMC, 6 internist-hematoloog, afdeling Hematologie, UMC Groningen, 7 internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Maastricht UMC,
8
internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Radboudumc, 9 internist-hematoloog, afdeling Hematologie, VU medisch centrum. Correspondentie
graag richten aan mw. drs. L.E. van der Wagen, afdeling Hematologie, Huispostnummer B.02.226, UMC Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX
Utrecht, tel.: 088 757 45 02, e-mailadres: l.e.vanderwagen@umcutrecht.nl
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: acute graft-versus-hostziekte, behandeling, chronische graft-versus-hostziekte, GvHD
Keywords: acute graft-versus-host disease, chronic graft-versus-host disease, GvHD, treatment
JAARGANG15M A A R T20182

55
Klinische symptomen passend bij GvHD
Acute GvHD
Chronische GvHD
- Huid
- Gastro-intestinaal
- Lever
Ja
Eerste episode?
Nee
- Huid
- Mond
- Nagels en haar
- Ogen
- Longen
- Bewegingsapparaat
- Hematopoëse
- Gastro-intestinaal
- Lever
- Anders
Klassieke acute GvHD
Recidief
Tekenen van acute GvHD?
Nee
Ja
Klassieke chronische GvHD
Overlapsyndroom
FIGUUR 1. Nomenclatuur GvHD. Aangepast naar figuur 1 uit ‘Current issues in cGVHD’, Socie & Ritz, Blood 2014.
NB: conform de richtlijn is besloten de indeling naar progressief (actieve of acute GvHD overgaand in chronische GvHD),
quiescent (chronische GvHD gevolgd op eerdere episode van acute GvHD) en de-novo-chronische GvHD achterwege te laten.
immuunsuppressiva wordt gepoogd een balans te vinden
tussen het optreden van gunstige en ongewenste immunologische
effecten. Desondanks ontstaat bij 15-60% van de
patiënten GvHD. Ondanks voortschrijdende ontwikkelingen
in het veld van allogene SCT gaat GvHD gepaard met aanzienlijke
morbiditeit en mortaliteit.
Voorheen werd het onderscheid tussen acute GvHD en
chronische GvHD gemaakt op basis van het moment van
optreden (respectievelijk vóór of na de 100 e dag post-SCT).
In de praktijk blijkt deze strikte scheiding op grond van enkel
een tijdscriterium kunstmatig. De huidige National Institutes
of Health (NIH)-consensus onderscheidt twee hoofdvormen
van GvHD, namelijk acute GvHD en chronische GvHD, maar
ook een overlapsyndroom (zie ook Figuur 1). Het onderscheid
wordt gemaakt op grond van tijdstip van optreden in
combinatie met de symptomatologie.
Algemeen is duidelijk dat corticosteroïden de hoeksteen zijn
van de behandeling van zowel acute als chronische GvHD.
Over de vraagstukken welke andere interventies met corticosteroïden
gecombineerd zouden moeten worden, of wat
een volgende therapie zou moeten zijn bij falen van corticosteroïden,
is veel minder duidelijkheid. Behandelstrategieën
zijn bij gebrek aan gerandomiseerde studies soms gebaseerd
op retrospectieve cohortstudies, maar vaak ook op ‘expert
opinion’ en ervaringen binnen het eigen centrum. Behandelstrategieën
kunnen daardoor uiteenlopen, mede afhankelijk
van lokale ervaringen met en beschikbaarheid van verschillende
middelen. Om de zorg voor Nederlandse patiënten
post-SCT te waarborgen, is er behoefte aan een meer uniforme
en zo veel mogelijk op wetenschappelijk bewijs gebaseerde
landelijke richtlijn.
Dit artikel heeft als doel de op de HOVON-website gepubliceerde
‘HOVON-behandelrichtlijn GvHD’ onder de aandacht
te brengen. Het is onzes inziens ook voor niet-transplanterende,
maar wel verwijzende hematologen belangrijk
om hiervan up-to-date kennis te hebben. Achtereenvolgens
zullen de behandeling van acute GvHD en chronische
GvHD worden besproken. De pathofysiologie van GvHD,
conditioneringschema’s, transplantaatbewerkingen en regimes
voor GvHD-profylaxe vallen buiten de scope van deze
behandelrichtlijn en worden hier dan ook niet besproken.
Aangezien de ontwikkelingen in de behandeling van GvHD
snel verlopen, is de meest actuele versie van deze behandelrichtlijn
te vinden op de HOVON-website: www.hovon.nl/
upload/File/werkgr_stamcel/GvHD richtlijn definitief.pdf.
ACUTE GVHD
Acute GvHD presenteert zich typisch in de eerste maanden
na SCT en kan optreden bij patiënten die na hun SCT profylactisch
immuunsuppressiva gebruiken, alsook bij patiënten
JAARGANG15M A A R T2018

RICHTLIJNEN 56
TABEL 1. Stadiëring van acute GvHD per doelorgaan.
Stadium Huid Lever Darm
0 Geen rash Bilirubine 2.000 ml diarree/dag of ernstige
buikpijn met of zonder ileus
TABEL 2. Gradering van acute GvHD op grond van de orgaanstadia.
Graad Huid Lever Darm
I stadium 1-2 stadium 0 stadium 0
II stadium 3 of stadium 1 of stadium 1
III stadium 0-3 en stadium 2-3 of stadium 2-4
IV stadium 4 of stadium 4 -
die na hun SCT geen immuunsuppressiva (meer) gebruiken.
Acute GvHD uit zich in één of meer van de volgende drie
orgaansystemen: huid (maculopapulaire rash), lever (stijging
van bilirubine en/of transaminasen) en tractus digestivus
(diarree). Uiteraard is er bij het optreden van deze verschijnselen
een differentiaaldiagnose, die onder andere ook infectieuze
en medicamenteuze oorzaken omvat. Waar mogelijk
dient de diagnose GvHD daarom door middel van histologie
te worden bevestigd. Na vaststelling van acute GvHD wordt
de betrokkenheid per orgaan gestadieerd en de algehele ernst
van de GvHD gegradeerd volgens de Glucksbergcriteria, zie
Tabel 1 en 2. 1
BEHANDELING BIJ ONTSTAAN ACUTE GVHD
TIJDENS IMMUUNSUPPRESSIE
Box 1, pagina 57, toont het algoritme voor behandeling van
acute GvHD in hoofdlijnen, die hier wordt toegelicht.
Behandeling graad I
Bij de behandeling van GvHD graad I, die per definitie enkel
de huid betreft, is in principe het beleid dit eerst met lokale
immuunsuppressiva te behandelen. In geval van acute GvHD
graad I met meerdere risicofactoren voor een ernstig verloop
(≥3 uit Box 2, pagina 57), valt pre-emptieve systemische
behandeling als bij graad II te overwegen.
Behandeling graad II
Hoewel er in de formele gradering geen onderscheid wordt
gemaakt, wordt er in de dagelijkse praktijk soms voor gekozen
om graad II te splitsen in graad IIa (stadium 1 van de darm
i.c.m. leverstadium 0 en huidstadium 0-2) en graad IIb
(huidstadium 3 of leverstadium 1 i.c.m. darmstadium 0-1).
Behandeling graad III en IV
Volgens Box 1.
Algemene opmerkingen
Bij patiënten met relatieve contra-indicatie voor hoge dosis
steroïden, zoals bij actieve infecties, kan worden overwogen
met de helft van de aanbevolen doses steroïden te starten.
JAARGANG15M A A R T20182

57
BOX 1. Hoofdlijn van de behandeling van acute
GvHD, indien ontstaan tijdens gebruik van
immuunsuppressie
Graad I
- Continueren lopende immuunsuppressiva, eventueel
hervatten reeds gestaakte ciclosporine
- Topicale steroïden, bijvoorbeeld triamcinolon 0,1%
(klasse 2) of mometason 0,1% (klasse 3) crème
Graad IIa
- Start prednison 1 mg/kg/dag (SORT (Strength of
Recommendation Taxonomy [2]) niveau C), naast de
lopende immuunsuppressiva
- Zo mogelijk inclusie in studie (HOVON 112;
www.hovon.nl/studies/studies-per-ziektebeeld/sct.html
?action=showstudie&studie_id=96&categorie_id=11)
BOX 2. Risicofactoren voor een ernstig verloop van
acute GvHD.
- Donor = ‘matched unrelated donor’ (MUD)
- MUD met een minder dan 10/10 HLA-match
- Vrouwelijke donor voor een mannelijke patiënt
- GvHD-profylaxe met alleen calcineurineremmer/
mycofenolaatmofetil (MMF)
- Hoog CD3-getal in het transplantaat (>250 x 10 6 /kg)
- Optreden van GvHD vroeg na transplantatie
(vóór herstel van neutrofielen >1,0 x 10 9 /l)
- Subtherapeutische ciclosporinespiegels na trans-
plantatie (

RICHTLIJNEN 58
BOX 3. Hoofdlijn van de behandeling van acute
GvHD, indien ontstaan zonder gebruik van
immuunsuppressie.
Graad I
- Triamcinolon 0,1% 1-2 dd, bij onvoldoende effect
clobetasol 0,05% (Dermovate), eventueel prednisolon
30-60 mg 1 dd p.o.
Graad II
- Prednisolon 1 dd 1 mg/kg. Indien bij snelle respons
van GvHD het taperen van prednisolon snel mogelijk
is, geen ciclosporine bijgeven. Indien na 7-10 dagen
geen effect van hoge dosis prednison: ciclosporine
2 dd 1,5 mg/kg i.v. toevoegen en prednisolon afbouwen
(bij nierproblemen MMF 2 dd 15 mg/kg p.o. of i.v.)
Graad III-IV
- Prednisolon 2 dd 1 mg/kg i.v. Indien bij snelle respons
van GvHD het taperen van prednisolon snel mogelijk
is, geen ciclosporine bijgeven. Indien na 7-10 dagen
geen effect van hoge dosis prednison: ciclosporine
2 dd 1,5 mg/kg i.v. toevoegen (bij nierproblemen MMF
2 dd 15 mg/kg p.o. of i.v.)
BEHANDELING REFRACTAIRE ACUTE GVHD
- Bij voorkeur behandeling in studieverband:
• HOVON 113 (www.hovon.nl/studies/studies-per-ziektebeeld/
sct.html?action=showstudie&studie_id=97&categorie_id=11)
• JAK-2-remmerstudies (nog te openen)
- Indien er geen lopende studie is of geen inclusie mogelijk
is, dan gelden mesenchymale stromale cellen (MSC), antithymocytenglobuline
(ATG), MMF of ruxolitinib als meest
aangewezen behandelmogelijkheden, waarbij de werkgroep
vooralsnog geen voorkeur kan uitspreken op basis van de
huidige beschikbare literatuur. In de literatuur beschreven
mogelijkheden voor tweedelijnsbehandeling worden beschreven
in Tabel 4, pagina 61.
ONDERSTEUNENDE THERAPIE
Het gebruik van immuunsuppressiva verhoogt het risico op
infecties en virusreactivaties. Er wordt profylaxe geadviseerd
tegen bacteriële, virale, fungale en protozoale infecties. Aangezien
lokale omstandigheden en behandelprotocollen kunnen
verschillen, is het onderstaande een voorbeeld:
- cotrimoxazol 1 dd 480 mg
- valaciclovir 2 dd 500 mg
- voriconazol 2 dd 200 mg
BOX 4. Diagnose en gradering chronische GvHD.
De diagnose chronische GvHD wordt gesteld op
basis van ten minste 1 diagnostisch criterium OF ten
minste 1 onderscheidend criterium (zie Tabel 3, pagina
59) met daarbij een biopt of specifieke functietest.
- ‘Mild’:
• 1 of 2 organen betrokken met score ≤1 EN
• longscore 0
- ‘Moderate’
• 3 of meer organen aangedaan met score ≤1 OF
• ten minste 1 orgaan (uitgezonderd longen) met een
score 2 OF
• longscore 1
- ‘Severe’
• Ten minste 1 orgaan met score 3 OF
• Longscore 2 of 3
Opmerkingen:
- De hoogste van de twee huidscores wordt gebruikt
voor de totale score.
- Bij het scoren van de long wordt de FEV 1 gebruikt in
plaats van de klinische ernst van de symptomen.
- Indien de volledige afwijking in een orgaan wordt
veroorzaakt door een niet-chronische GvHD-ziekte,
wordt de score van dit orgaan NIET meegenomen in
de totale score.
- Indien de afwijking in een orgaan multifactorieel is
bepaald (GvHD + andere ziekte) wordt de score van
dit orgaan WEL meegenomen in de totale score.
Indien patiënt en/of donor voor de transplantatie positief
waren, moet de patiënt regelmatig worden gecontroleerd op
EBV- en CMV-reactivatie, volgens lokaal protocol.
Met de cumulatieve dosis steroïden neemt het risico op osteoporose
toe. Er wordt profylaxe geadviseerd volgens lokaal
protocol, door middel van bijvoorbeeld:
- alendroninezuur 1 x/week 70 mg (of equivalent)
- calcium- en vitamine D-suppletie
CHRONISCHE GVHD
DIAGNOSE EN ERNST
De diagnose van chronische GvHD wordt gesteld op basis
van opgestelde NIH-criteria die in 2014 zijn gereviseerd. 16
De diagnose wordt gesteld op basis van ten minste 1 diagnostisch
criterium of ten minste 1 onderscheidend criterium
(zie Box 4) met daarbij een biopt dan wel specifieke functietest
(bijvoorbeeld longfunctie, Schirmertest) en evaluatie
JAARGANG15M A A R T20182

59
TABEL 3. Diagnose van chronische GvHD (vertaald vanuit referentie 16).
Orgaan of
lokalisatie
Diagnostisch
(voldoende om de diagnose
chronische GvHD te stellen)
Onderscheidend †
(passend bij chronische GvHD,
maar onvoldoende om de diagnose
te mogen stellen)
Huid Poikiloderma
Lichen planus-achtige kenmerken
Sclerotische kenmerken
Morphea-achtige kenmerken
Lichen sclerosus-achtige kenmerken
Depigmentatie
Papulosquameuze laesies
Nagels Dystrofie
Longitudinale lijnvorming, splitten
of broosheid
Onycholyse
Pterygium unguis
Verlies van nagels (meestal
symmetrisch; waarbij alle nagels zijn
aangedaan)
Hoofdhuid en
lichaamsbeharing
Spontane ontwikkeling van littekenweefsel
of alopecia van de hoofdhuid
(na herstel van chemotherapie)
Verlies van lichaamsbeharing
Mond Lichen planus-achtige kenmerken Xerostomie
Mucoceles
Mucosale atrofie
Ulcera
Pseudomembranen
Ogen Nieuw ontstane droogheid, zanderigheid
of pijnlijkheid van de ogen
Cicatriciale conjunctivitis
Keratoconjunctivitis sicca
Confluerende gebieden van punctaat
keratopathie
Genitalia Lichen planus-achtige kenmerken
Lichen sclerosus-achtige kenmerken
Erosies
Fissuren
Andere verschijnselen of
Algemeen
onclassificeerbare entiteiten ‡ (passend bij acute en chronische
GvHD) §
Dis-/anhydrose
Ichthyose
Keratosis pilaris
Hypopigmentatie
Hyperpigmentatie
Erytheem
Maculopapuleuze rash
Pruritus
Dunner wordend hoofdhaar, meestal
ongelijk verdeeld, met vergroving
van het haar (niet verklaard door
endocriene of andere oorzaak)
Premature vergrijzing van het haar
Gingivitis
Mucositis
Erytheem
Pijn
Fotofobie
Periorbitale hyperpigmentatie
Blefaritis (erytheem van de oogleden
met oedeem)
JAARGANG15M A A R T2018

RICHTLIJNEN 60
Vrouwen: vaginale verlittekening of
clitorale/labiale verkleving
Mannen: phimosis of urethrale/meatus
verlittekening of stenose
Ulcera
Tractus digestivus Oesofaguswebstricturen of
stenose in het bovenste 2/3 deel
van de oesofagus
Exocriene pancreasinsufficiëntie Anorexie
Misselijkheid
Braken
Diarree
Gewichtsverlies
‘Failure to thrive’ (kinderen)
Lever Totaalbilirubine, AF, ALAT >2 × ULN
Luchtwegen ‘Air trapping’ en
Bronchiolitis obliterans
BOS ◊
gediagnosticeerd met longbiopsie bronchiëctasieën op CT-thorax
Cryptogene organiserende
pneumonie
Restrictieve longziekte
Spieren, fascia,
gewrichten
Fasciitis
Stijfheid van gewrichten of
contracturen secundair aan fasciitis
of sclerose
Myositis of polymyositis ∆ Oedeem
Spierkrampen
Artralgie of artritis
Hematopoëtisch
en immunologisch
Trombocytopenie
Eosinofilie
Lymfopenie
Hypo- of hypergammaglobulinemie
Auto-antistofvorming (AIHA en ITP)
Anders Fenomeen van Raynaud
Pericard- of pleuravocht
Ascites
Perifere neuropathie
Nefrotisch syndroom
Myasthenia gravis
Cardiale geleidingsstoornis of
cardiomyopathie
AF=alkalische fosfatase, ALAT=alanine-aminotransferase, AIHA=auto-immuun hemolytische anemie, ITP=idiopathische trombocytopenische purpura, ULN=’upper limit of normal’.
† In alle gevallen dienen een infectie, medicamenteus effect, maligniteit of andere oorzaak te worden uitgesloten.
‡ Kan worden beschouwd als passend bij chronische GvHD
als de diagnose is bevestigd. § Algemeen wordt beschouwd als verschijnselen passend bij zowel acute als chronische GvHD. ◊ BOS kan als een diagnostisch verschijnsel van
chronische GvHD worden beschouwd mits er ook sprake is van een karakteristiek verschijnsel of symptoom in een ander orgaan. ∆ De diagnose chronische GvHD kan alleen
worden gesteld door middel van een biopt.
JAARGANG15M A A R T20182

61
TABEL 4. Mogelijkheden voor tweedelijnsbehandeling van acute GvHD.
Behandeling Dosering % respons Overleving SORT-niveau Referenties
MSC
1-2 x 10 6 cellen/kg op
dag 1, dag 8, (dag 22)
72% ‘overall’ respons
(39% complete respons)
50%
(6 maanden)
B
4
50% complete respons
44% (1 jaar)
B
5
ATG
(ATGAM, paard)
6 x om de dag
30 mg/kg/dag of 12
dagen 15 mg/kg/dag
57% 45%
(6 maanden)
B 6*
ATG (thymoglobuline,
konijn)
5 achtereenvolgende
dagen 3 mg/kg/dag
56% 55%
(6 maanden)
B 7**
MMF 2 dd 20 mg/kg 60% (CR op dag 28)
55%
64%
(9 maanden)
30% (2 jaar)
B
C
8
9
Etanercept
2 x per week 25 mg
s.c. gedurende
maximaal 8 weken
46% Niet afdoende
beschreven
C 10, 11
Ruxolitinib
Start 2 dd 5 mg p.o.,
indien geen toxiciteit
≥graad 2 na 3 dagen
verhogen naar
2 dd 10 mg p.o.
82% 79%
(6 maanden)
C 12, 13
Psoraleen-UV-Abestraling
(PUVA)
bij geïsoleerde
GvHD van de huid
Via dermatoloog x x C 14
Infliximab 1 x/week 10 mg/kg 59% Niet afdoende
beschreven
C 15
* Enkele oudere, retrospectieve studies met slechtere respons en overlevingsgegevens buiten beschouwing gelaten.
** Konijn-ATG gecombineerd met methylprednisolon geeft geen betere uitkomst dan methylprednisolon alleen.
door een specialist die chronische GvHD aantoont in hetzelfde
of een ander orgaan. Infecties en andere aandoeningen
kunnen klachten geven die overeenkomen met de symptomen
van chronische GvHD. Deze dienen te worden uitgesloten.
De ernst van de ziekte wordt vervolgens bepaald op basis
van een scoringssysteem dat tevens is opgesteld door de NIH
Diagnosis and staging working party, waarvan de scoreformulieren
volledig zijn opgenomen in Appendix B, pagina
65. 16 De score bestaat uit de categorieën ‘mild’, ‘moderate’
en ‘severe’, en is gebaseerd op het aantal betrokken organen
en de ernst van de chronische GvHD in die organen. Belangrijk
om te vermelden is dat in het algemeen een score van 3
in een orgaan al leidt tot de classificatie ‘severe’, echter al bij
een longscore van 2 is dit ook het geval. Het exact vastleggen
en goed classificeren van de ernst van chronische GvHD
kan lastig en tijdrovend zijn. Idealiter wordt dit dan ook
gedaan door ervaren artsen of verpleegkundig specialisten
en ook volgens het NIH-scoringssysteem vastgelegd in het
(digitale) dossier.
De zogenoemde ‘Seattle-criteria’, waarbij enkel onderscheid
wordt gemaakt tussen ‘limited’ en ‘extensive disease’ worden
niet meer gebruikt.
JAARGANG15M A A R T2018

RICHTLIJNEN 62
BEHANDELING
Systemische behandeling is alleen geïndiceerd bij patiënten
met ‘moderate’ of ‘severe’ chronische GvHD. Bij milde chronische
GvHD kan meestal worden volstaan met lokale
therapieën; deze behandelingen vallen buiten de scope van
de richtlijn. Wel is multidisciplinaire behandeling vaak
noodzakelijk, waarbij de meest geconsulteerde specialismen
dermatologie, longgeneeskunde, oogheelkunde en gynaecologie
zijn.
Eerstelijnsbehandeling bestaat uit prednisolon 0,5-1 mg/kg
per dag, gevolgd door een afbouwschema met of zonder
calcineurineremmer (ciclosporine of tacrolimus). 17,18 Deze
medicatie kan gradueel worden afgebouwd zodra de chronische
GvHD is hersteld. 17 In het algemeen wordt prednisolon
het eerst afgebouwd vanwege de te verwachten toxiciteit op
de lange termijn. Afbouwschema’s van prednisolon in de
setting van chronische GvHD kunnen verschillen, maar zijn
allemaal gebaseerd op het feit dat prednison wordt gedoseerd
op de laagst mogelijke dosis waarbij de chronische GvHD
nog onder controle is. Indien er tijdens het afbouwen weer
een exacerbatie optreedt van de chronische GvHD, dan dient
de dosering prednisolon weer te worden verhoogd met twee
dosisniveaus, zie Tabel 5.
Er is geen toegevoegde waarde voor azathioprine, thalidomide,
mycofenolaat mofetil of plaquenil in de eerstelijnsbehandeling
van chronische GvHD (SORT-niveau B). 19-21
Toevoeging van ciclosporine aan prednisolon laat geen significant
verbeterde overleving of kortere behandelduur zien. 22
Mogelijk is er wel sprake van een steroïdsparend effect
(SORT-niveau B), waardoor de combinatie van ciclosporine
met prednisolon wel wordt aangeraden.
Patiënten komen in aanmerking voor tweedelijnsbehandeling
indien er sprake is van: 23
- Progressie ondanks behandeling met prednison 1 mg/kg/
dag gedurende minstens twee weken.
- Stabiele ziekte ondanks behandeling met prednison
>0,5 mg/kg/dag gedurende minstens een maand.
- Uitblijven van respons na een maand standaardbehandeling.
- Niet kunnen afbouwen van prednison

63
TABEL 6. Huidige behandelmodaliteiten voor chronische GvHD, rangschikking op basis van niveau van
wetenschappelijk bewijs.
Behandeling Dosering % respons Overleving SORT-niveau Referenties
Extracorporele
fotoferese (ECP)*:
12-24 weken 64-70% (CR+PR) 70-78%
na 1 jaar
A 26, 27
Rituximab
375 mg/m2 i.v. 1 x/week
gedurende 4 weken
27-66% (CR+PR) 84%
na 1 jaar
B 28-30
Imatinib 100-200 mg/dag 30-79% (CR+PR, in ref 30
2% CR en 28% PR, in ref
31 37% CR en 42% PR)
84%
na 1,5 jaar
B 30-33
Rituximab +
nilotinib
RTX 375 mg/m2 i.v.
1 x/week gedurende
4 weken met aansluitend
nilotinib 2 dd 200 mg
gedurende 6 maanden
71%
(8% CR, 63% PR)
96,5%
na 1 jaar
B 34
MSC 1-4 infusies van 0,6 x10 6
cellen/kg/lichaamsgewicht
74% (21% CR, 53% PR) 78%
na 2 jaar
B 35
Mycofenolaat
mofetil
2 x/dag 1.000 mg (mediane
dosis 1.500 mg/dag)
7/11** en 6/23
(CR+PR)
onbekend B 36, 37
Ruxolitinib 2 x/dag 5-10 mg 85% (7% CR, 78% PR) 97,4% na
6 maanden
B 13
Ibrutinib 1 x/dag 420 mg 67% (21% CR, 45% PR) onbekend B 39
Methotrexaat 7,5 mg/m2 /week 78%
(50% CR, 28% PR)
92%
na 1 jaar
B 40
Bortezomib Dosisescalatieschema 5/10 patiënten PR onbekend C 38
*In Nederland alleen mogelijk in VUmc, **Slechts 1/11 patiënten had ‘extensive’ chronische GvHD.
CONCLUSIE
Ondanks vooruitgang op verschillende gebieden in de transplantatiegeneeskunde
blijft GvHD een frequent voorkomend
probleem met significante mortaliteit en morbiditeit. Vooral
chronische GvHD kan zich op verschillende wijzen uiten
en meerdere orgaansystemen aantasten, wat vaak leidt tot
een verminderde kwaliteit van leven. De huidige behandelstrategieën
voor zowel acute als chronische GvHD zijn
vaak niet gebaseerd op fase 3-studies. Mede daardoor lopen,
behoudens het gebruik van corticosteroïden, de behandelstrategieën
uiteen, vooral in het geval van steroïd-refractaire
GvHD. Door een gebrek aan gedegen vergelijkende studies
is het moeilijk een hiërarchie te adviseren in de behandelingsmogelijkheden.
We beogen met deze richtlijn een
voorzet te doen voor een meer uniforme behandeling van
deze patiëntencategorie. Waar mogelijk heeft behandeling in
studieverband de voorkeur. We pleiten voor het nauwkeurig
en correct scoren van GvHD en de respons op behandeling.
Multidisciplinaire behandeling van (met name chronische)
GvHD met aandacht voor kwaliteit van leven is een must.
REFERENTIES
1. Przepiorka D, et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading.
Bone Marrow Transplant 1995;15(6):825-8.
2. Mielcarek M, et al. Effectiveness and safety of lower dose prednisone for initial
treatment of acute graft-versus-host disease: a randomized controlled trial.
Haematologica 2015;100(6):842-8.
3. Martin PJ, et al. First- and second-line systemic treatment of acute graft-
JAARGANG15M A A R T2018

RICHTLIJNEN 64
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 Het nauwkeurig scoren en vastleggen van GvHD volgens de NIH-criteria is noodzakelijk voor het goed
kunnen vervolgen van patiënten.
2 Multidisciplinaire behandeling van vooral chronische GvHD met aandacht voor kwaliteit van leven is
essentieel voor het leveren van goede zorg voor deze patiëntencategorie.
APPENDIX A. Responsbepaling bij chronische GvHD in klinische studies gebaseerd op klinische parameters. 24
Orgaan Complete respons Partiële respons Progressie
Huid
NIH-huidscore 0 na eerdere
betrokkenheid
Afname NIH-huidscore met
≥1 punt
Toename NIH-huidscore met
≥1 punt, behalve van 0 naar 1
Ogen
NIH-oogscore 0 na eerdere
betrokkenheid
Afname NIH-oogscore met
≥1 punt
Toename NIH-oogscore met
≥1 punt, behalve van 0 naar 1
Mond
NIH gemodificeerde OMRS 0 na
eerdere betrokkenheid
Afname NIH gemodificeerde
OMRS met ≥2 punten
Toename NIH gemodificeerde
OMRS met ≥2 punten
Oesofagus
NIH-oesofagusscore 0 na eerdere
betrokkenheid
Afname NIH-oesofagusscore
met ≥1 punt
Toename NIH-oeosfagusscore
met ≥1 punt, behalve van 0 naar 1
Hoge
tractus
digestivus
NIH hoge tractus-digestivusscore
0 na eerdere betrokkenheid
Afname NIH hoge tractusdigestivusscore
met ≥1 punt
Toename NIH hoge tractusdigestivusscore
met ≥1 punt,
behalve van 0 naar 1
Lage
tractus
digestivus
NIH lage tractus-digestivusscore
0 na eerdere betrokkenheid
Afname NIH lage tractusdigestivusscore
met ≥1 punt
Toename NIH lage tractusdigestivusscore
met ≥1 punt,
behalve van 0 naar 1
Lever
Normaal ALAT, AF en totaalbilirubine
na eerdere verhoging van
1 of meer van deze parameters
Afname van ≥50%
Verhoging van 2 x de ULN
Longen
- Normaal % FEV 1 na eerdere
betrokkenheid
- Indien longfunctietesten niet
beschikbaar een NIH-longsymptoomscore
van 0 bij eerdere
betrokkenheid
- Toename van ≥10% voorspelde
absolute waarde van % FEV 1
- Indien longfunctietesten niet
beschikbaar een afname van
NIH-longsymptoomscore met
≥1 punt
- Afname van ≥10% voorspelde
absolute waarde van % FEV 1
- Indien longfunctietesten niet
beschikbaar een toename van
NIH-longsymptoomscore met
≥1 punt, behalve van 0 naar 1
Gewrichten
en fascie
Zowel NIH-gewricht- en -fasciescore
0 als P-ROM-score 25
na eerdere betrokkenheid bij
ten minste 1 meting
Afname NIH-gewricht- en
-fasciescore met ≥1 punt OF
toename P-ROM-score met 1
punt voor willekeurig gewricht
Toename NIH-gewricht- en
-fasciescore met ≥1 punt OF
afname P-ROM-score met
1 punt voor willekeurig gewricht
Globaal
Door clinicus gescoorde totale
ernst chronische GvHD-score 0
Door clinicus gescoorde ernst
totale chronische GvHD-score
afname ≥2 punten op 0-10
punten schaal
Door clinicus gescoorde ernst
totale chronische GvHD-score
toename ≥2 punten op 0-10
punten schaal
OMRS=’oral mucosa rating scale’, ULN=’upper limit of normal’, AF=alkalisch fosfatase, P-ROM=’photographic range of motion’.
JAARGANG15M A A R T20182

65
APPENDIX B. NIH-scoreformulier chronische GvHD (vertaald en met toestemming overgenomen uit referentie 16).
SCORE 0 SCORE 1 SCORE 2 SCORE 3
PERFORMANCE
SCORE:
Asymptomatisch en normaal
functionerend
(ECOG 0; KPS of LPS 100%)
Symptomatisch, volledig
ambulant, echter beperkt in
zware fysieke handelingen
(ECOG 1, KPS of LPS 80-90%)
Symptomatisch, ambulant,
in staat tot zelfzorg, >50%
van wakkere tijd uit bed
(ECOG 2, KPS of LPS 60-70%)
Symptomatisch, hulpbehoevend
bij zelfzorg, >50% of
wakkere tijd in bed
(ECOG 3-4, KPS of LPS 50% BSA
GvHD-verschijnselen die gegradeerd dienen te worden door middel van BSA: vink alle aan die van toepassing zijn:
Maculopapulaire rash/erytheem Lichen planus-achtige kenmerken Sclerotische kenmerken
Papulosquameuze laesies of ichthyose Keratosis pilaris-achtig beeld
Gradering huidverschijnselen: Geen sclerotische
verschijnselen
Oppervlakkige sclerotische
verschijnselen (in staat tot
oppakken huid)
Alle aanvinken die van
toepassing zijn:
Diepe sclerotische verschijnselen
Niet in staat oppakken huid
Verminderde mobiliteit
Ulceratie
Andere huidverschijnselen NIET gegradeerd door middel van BSA: vink alle aan die van toepassing zijn:
Hyperpigmentatie Hypopigmentatie Poikiloderma Ernstige of gegeneraliseerde pruritus
Haargroei aangedaan Nagels aangedaan
Afwijking aanwezig maar volledig verklaard door niet-GvHD-oorzaak, specificeer ………………………………………………..
MOND
Lichen planus-achtige verschijnselen
aanwezig:
Ja
Nee
Geen symptomen Milde symptomen, met zichtbare
afwijkingen, echter geen
significante beperking van
orale inname
Matige symptomen met
zichtbare afwijkingen, met
gedeeltelijke beperking van
orale inname
Ernstige symptomen, met
zichtbare afwijkingen, met
forse beperking van orale
inname
Afwijking aanwezig maar volledig verklaard door niet-GvHD-oorzaak, specificeer ………………………………………………..
JAARGANG15M A A R T2018

RICHTLIJNEN 66
OGEN
Keratoconjunctivitis sicca (KCS)
bevestigd door oogarts:
Ja
Nee
Niet onderzocht
Geen symptomen Milde droogheid ogen zonder
invloed op ADL (≤3 x per dag
bevochtigende oogdruppels
noodzakelijk)
Matige droogheid van de
ogen met invloed op ADL
(>3 x per dag bevochtigende
oogdruppels noodzakelijk of
traanbuisplugjes) ZONDER
nieuwe visusstoornis ten
gevolge van KCS
Afwijking aanwezig maar volledig verklaard door niet-GvHD-oorzaak, specificeer ………………………………………………..
TRACTUS DIGESTIVUS
Alle aanvinken die van toepassing
zijn:
Oesofagusstrictuur
Dysfagie
Anorexie
Nausea
Vomitus
Diarree
Gewichtsverlies ≥5%
‘Failure to thrive’
Geen symptomen Symptomen zonder
significant gewichtsverlies (15%),
waarvoor bijvoeding noodzakelijk
voor grootste deel
dagelijkse calorieën
OF oesofagusdilatatie
OF ernstige hoeveelheid
diarree met significante
invloed op ADL
Verhoogd totaalbilirubine
>50 µmol/l
Ernstige symptomen
(kortademigheid in rust;
zuurstoftherapie noodzakelijk)
vervolg >>
JAARGANG15M A A R T20182

67
APPENDIX B vervolg. NIH-scoreformulier chronische GvHD (vertaald en met toestemming overgenomen uit referentie 16).
SCORE 0 SCORE 1 SCORE 2 SCORE 3
Longscore
FEV1 ≥80% FEV1 60-79% FEV1 40-59% FEV1 ≤39%
Longfunctietesten
Niet uitgevoerd
Afwijking aanwezig maar volledig verklaard door niet-GvHD-oorzaak, specificeer ………………………………………………..
GEWRICHTEN EN FASCIA
P-ROM-score:
Schouder (1-7):
Elleboog (1-7):
Pols/vinger (1-7):
Enkel (1-4):
Geen symptomen Milde strakheid van armen
of benen, normale of mild
verminderde ‘range of
motion’ m(ROM) EN geen
invloed op ADL
Strakheid van armen of
benen OF gewrichtscontracturen,
erytheem veroorzaakt
door fasciitis, matig verminderde
ROM EN milde tot
matige invloed op ADL
Contracturen MET significant
verminderde ROM EN
significante invloed op ADL
(niet mogelijk om zelf veters
te strikken, knoopjes los te
maken enz.)
Afwijking aanwezig maar volledig verklaard door niet-GvHD-oorzaak, specificeer ………………………………………………..
GENITALIA
Niet onderzocht
Seksueelactief:
Ja
Nee
Geen symptomen Milde klinische verschijnselen ◊
en bij vrouwen zowel aan- als
afwezigheid van discomfort
bij gynaecologisch onderzoek
Matige klinische verschijnselen
en mogelijke aanwezigheid
van discomfort bij
gynaecologisch onderzoek
Ernstige klinische verschijnselen
met of zonder
symptomen
Afwijking aanwezig maar volledig verklaard door niet-GvHD-oorzaak, specificeer ………………………………………………..
Andere indicatoren, klinische manifestaties of complicaties gerelateerd aan chronische GvHD
(vink aan en geef een gradering naar gelang de ernst (0-3) gebaseerd of functionele beperking wanneer mogelijk (geen = 0, mild = 1, matig = 2, ernstig = 3) )
Ascites (serositis) …. Myasthenia gravis …. Polymyositis …. Trombocyten 5% ‡ zonder GI-symptomen …. Pleuravocht …. Perifere neuropathie …. Eosinofilie >500 μl …. Anders …………….............……………..
TOTALE ERNST GvHD
(naar mening van beoordelaar)
Geen GvHD Milde GvHD Matige GvHD Ernstige GvHD
JAARGANG15M A A R T2018

RICHTLIJNEN 68
ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group, KPS=Karnofsky Performance Status, LPS=Lansky Performance Status, BSA =’body surface area’, ADL=algemene dagelijkse
levensverrichtingen, AF=alkalische fosfatase, ALAT=alanine-aminotransferase, BNW=boven de normaalwaarde.
† Huidgradering dient zowel het percentage huidoppervlakte (BSA) dat is aangedaan als het type huidafwijking te beschrijven. Indien hiertussen een discrepantie bestaat OF
indien er oppervlakkige sclerotische laesies aanwezig zijn (score 2), maar er sprake is van verminderde mobiliteit of ulceratie (score 3), dan dient de hoogste score te worden
gebruikt in de definitieve gradering. ‡ Gewichtsverlies in drie maanden. § Longgradering dient te worden uitgevoerd door middel van zowel de symptomen als de FEV1. FEV1
moet in de uiteindelijke score worden gebruikt indien er een discrepantie bestaat tussen symptomen en FEV1-waarden. ◊ Uitgevoerd door specialist of speciaal opgeleide
beoordelaar.
FIGUUR 2. Photographic Range of Motion (P-ROM).
JAARGANG15M A A R T20182

69
RICHTLIJNEN
versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and
Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(8):1150-63.
4. Hashmi S, et al. Survival after mesenchymal stromal cell therapy in steroidrefractory
acute graft-versus-host disease: systematic review and meta-analysis.
Lancet Haematol 2016;3(1):e45-52.
5. Te Boome LC, et al. Biomarker profiling of steroid-resistant acute GVHD in
patients after infusion of mesenchymal stromal cells. Leukemia 2015;29(9):1839-46.
6. MacMillan ML, et al. A phase 2/3 multicenter randomized clinical trial of ABX-
CBL versus ATG as secondary therapy for steroid-resistant acute graft-versushost
disease. Blood 2007;109(6):2657-62.
7. Van Lint MT, et al. Treatment of acute graft-versus-host disease with prednisolone:
significant survival advantage for day +5 responders and no advantage for
nonresponders receiving anti-thymocyte globulin. Blood 2006;107(10):4177-81.
8. Alousi AM, et al. Etanercept, mycophenolate, denileukin, or pentostatin plus
corticosteroids for acute graft-versus-host disease: a randomized phase 2 trial from
the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Blood 2009;114(3):511-7.
9. Xhaard A, et al. Steroid-refractory acute GVHD: lack of long-term improved
survival using new generation anticytokine treatment. Biol Blood Marrow Transplant
2012;18(3):406-13.
10. Busca A, et al. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor
fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol 2007;82(1):45-52.
11. Park JH, et al. Etanercept for steroid-refractory acute graft versus host
disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Korean J
Intern Med 2014;29(5):630-6.
12. Spoerl S, et al. Activity of therapeutic JAK 1/2 blockade in graft-versus-host
disease. Blood 2014;123(24):3832-42.
13. Zeiser R, et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease
after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia 2015;
29(10):2062-8.
14. Furlong T, et al. Psoralen and ultraviolet A irradiation (PUVA) as therapy for
steroid-resistant cutaneous acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow
Transplant 2002;8(4):206-12.
15. Patriarca F, et al. Infliximab treatment for steroid-refractory acute graft-versushost
disease. Haematologica 2004;89(11):1352-9.
16. Jagasia MH, et al. National Institutes of Health Consensus Development
Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The
2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant
2015;21(3):389-401 e1.
17. Flowers ME, et al. How we treat chronic graft-versus-host disease. Blood
2015;125(4):606-15.
18. Wolff D, et al. Consensus conference on clinical practice in chronic graftversus-host
disease (GVHD): first-line and topical treatment of chronic GVHD.
Biol Blood Marrow Transplant 2010;16(12):1611-28.
19. Sullivan KM, et al. Prednisone and azathioprine compared with prednisone and
placebo for treatment of chronic graft-v-host disease: prognostic influence of prolonged
thrombocytopenia after allogeneic marrow transplantation. Blood 1988;72(2):546-54.
20. Flowers ME, et al. Evaluation of thalidomide for treatment or prevention of
chronic graft-versus-host disease. Leuk Lymphoma 2003;44(7):1141-6.
21. Martin PJ, et al. Evaluation of mycophenolate mofetil for initial treatment of
chronic graft-versus-host disease. Blood 2009;113(21):5074-82.
22. Koc S, et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized
trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood
2002;100(1):48-51.
23. Wolff D, et al. Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD:
second-line treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow
Transplant 2011;17(1):1-17.
24. Lee SJ, et al. Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host
disease. National Institutes of Health consensus development project on criteria
for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: IV. The 2014 Response
Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(6):984-99.
25. Ebell MH, et al. Strength of recommendation taxonomy (SORT): a patientcentered
approach to grading evidence in the medical literature. J Am Board
Fam Pract 2004;17(1):59-67.
26. Flowers ME, et al. A multicenter prospective phase 2 randomized study of
extracorporeal photopheresis for treatment of chronic graft-versus-host disease.
Blood 2008;112(7):2667-74.
27. Abu-Dalle I, et al. Extracorporeal photopheresis in steroid-refractory acute or
chronic graft-versus-host disease: results of a systematic review of prospective
studies. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20(11):1677-86.
28. Kharfan-Dabaja MA, et al. Efficacy of rituximab in the setting of steroidrefractory
chronic graft-versus-host disease: a systematic review and meta-analysis.
Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(9):1005-13.
29. Van Dorp S, et al. The immunological phenotype of rituximab-sensitive chronic
graft-versus-host disease: a phase II study. Haematologica 2011;96(9):1380-4.
30. Arai S, et al. A randomized phase II crossover study of imatinib or rituximab
for cutaneous sclerosis after hematopoietic cell transplantation. Clin Cancer Res
2016;22(2):319-27.
31. De Masson A, et al. Limited efficacy and tolerance of imatinib mesylate in
steroid-refractory sclerodermatous chronic GVHD. Blood 2012;120(25):5089-90.
32. Olivieri A, et al. Imatinib for refractory chronic graft-versus-host disease with
fibrotic features. Blood 2009;114(3):709-18.
33. Magro L, et al. Imatinib mesylate as salvage therapy for refractory sclerotic
chronic graft-versus-host disease. Blood 2009;114(3):719-22.
34. Van der Wagen LE, et al. Effective treatment of severe chronic graft versus
host disease with a combination of B-cell depletion and tyrosine kinase inhibition.
ASH 2016, abstract 4565.
35. Weng JY, et al. Mesenchymal stem cell as salvage treatment for refractory
chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 2010;45(12):1732-40.
36. Onishi C, et al. A high risk of life-threatening infectious complications in
mycophenolate mofetil treatment for acute or chronic graft-versus-host disease.
Int J Hematol 2010;91(3):464-70.
37. Furlong T, et al. Therapy with mycophenolate mofetil for refractory acute and
chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 2009;44(11):739-48.
38. Pai CC, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease with bortezomib.
Blood 2014;124(10):1677-88.
39. Miklos D, et al. Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of
prior therapy. Blood 2017;130(21):2243-50.
40. Nassar A, et al. Methotrexate for the treatment of graft-versus-host disease after
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Transplant 2014;2014:980301.
ONTVANGEN 21 AUGUSTUS 2017, GEACCEPTEERD 24 JANUARI 2018.
JAARGANG15M A A R T2018

70
Nieuwe ontwikkelingen voor patiënten
met geavanceerde systemische
mastocytose
New developments for patients with advanced systemic mastocytosis
prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans1, dr. L.F.R. Span2, dr. J.N.G. Oude Elberink3, dr. A.B. Mulder 4 , drs. S. Rosati 5 ,
drs. B. van Anrooij 6 en prof. dr. G.A. Huls 7
SAMENVATTING
Geavanceerde systemische mastocytose is een kleine
subgroep van ziektebeelden binnen systemische
mastocytose (SM), waar vooral hematologen mee te
maken krijgen. Tot geavanceerde SM worden agressieve
SM, SM met bijkomende hematologische neoplasie
(SM-AHN) en mestcelleukemie (MCL) gerekend.
De laatste jaren zijn er belangrijke diagnostische,
prognostische en therapeutische ontwikkelingen. Behalve
de KIT-mutatie blijken vele andere mutaties
voor te komen die onder meer prognostisch sterk
voorspellend zijn voor de overleving. Na een wereldwijde
fase 2-studie waaraan ook vanuit Nederland is
geparticipeerd, is midostaurin (onder meer een c-KITblokker)
geregistreerd voor deze groep patiënten,
omdat er niet alleen veel responsen werden waargenomen,
maar er ook overlevingswinst werd behaald.
Desalniettemin zijn er geen complete remissies bereikt
en zal allogene stamceltransplantatie voor een
hoogrisicogroep een belangrijke mogelijkheid zijn.
Momenteel wordt binnen Europees verband gewerkt
aan nieuwe studies. De verwachting is dat Nederland
wederom een belangrijke bijdrage zal leveren.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:70-4)
SUMMARY
Advanced systemic mastocytosis represents a small
subgroup of patients within systemic mastocytosis
(SM) that will be specifically seen by hematologists.
Advanced SM consists of aggressive SM, SM with
accompanying hematological neoplasia (SM-AHN),
and mast cell leukemia (MCL). During the last years,
important diagnostic, prognostic and therapeutic developments
took place. In addition to the KIT mutation,
many other mutations have been described, which
are important prognosticators for survival. After the
global phase 2 trial in which The Netherlands participated,
midostaurin (amongst others a KIT blocker)
has been registered for patients with advanced mastocytosis.
Many responses were seen, and - very
important - also a survival advantage. However, no
complete remissions were observed, and allogeneic
stem cell transplantation will remain an important
option for high risk patients. At present, several new
studies are being developed within the European
Competence Network for Mastocytosis (ECNM). It
is expected that the Netherlands will again be an
important contributor.
1hoogleraar hematologie, afdeling Hematologie, UMC Groningen, met emeritaat, 2hematoloog, stafmedewerker afdeling Hematologie, UMC Groningen,
3internist-allergoloog, hoofd Nederlands Mastocytose Centrum Groningen, 4 arts klinische chemie, afdeling Laboratoriumgeneeskunde, UMC
Groningen, 5 hematopatholoog, afdeling Pathologie, UMC Groningen, 6 anios, afdeling Hematologie, UMC Groningen, 7 hoogleraar, afdelingshoofd
Hematologie, UMC Groningen. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. G.A. Huls, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Universitair
Medisch Centrum Groningen, Hanzeplein 1, 9700 RB Groningen, tel.: 050 361 23 54, e-mailadres: g.huls@umcg.nl
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Kluin-Nelemans, Van Anrooij en Huls: de afdeling Hematologie heeft financiële steun
ontvangen van Novartis voor het uitvoeren van een fase 2-studie met midostaurin bij ISM-patiënten.
Trefwoorden: allogene stamceltransplantatie, geavanceerde systemische mastocytose, KIT-mutatie, midostaurin, prognostische factoren
Keywords: advanced systemic mastocytosis, allogeneic stem cell transplantation, KIT mutation, midostaurin, prognostic factors
JAARGANG15M A A R T2018

OVERZICHTSARTIKELEN
71
INLEIDING
De laatste jaren zijn er veel nieuwe ontwikkelingen in de
kennis, diagnostiek en vooral behandeling van patiënten
met geavanceerde systemische mastocytose. De recente
registratie van de tyrosinekinaseremmer midostaurin is een
goede aanleiding om hematologisch Nederland te updaten.
Onder geavanceerde systemische mastocytose worden die
ziektebeelden gerekend waar juist hematologen mee te maken
krijgen: agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische
mastocytose met een geassocieerde hematologische
neoplasie (SM-AHN) en de zeer zeldzame mestcelleukemie
(MCL). 1
Met de WHO 2016-classificatie is de indeling van systemische
mastocytose gelukkig wat vereenvoudigd. 2 Voor hematologen
is belangrijk dat de meest voorkomende agressieve vorm
nu een wat korter acroniem heeft gekregen. De afkorting
´SM-AHNMD’ is verkort naar SM-AHN (‘systemic mastocytosis
with associated hematological neoplasm’). Bovendien
wordt deze terminologie alleen nog gebruikt voor bijkomende
myeloïde maligniteiten en niet meer voor bijkomende
lymfatische maligniteiten.
De diagnostische criteria (‘major’ en ‘minor’ criteria en de
‘C findings’ – de criteria die bepalen of een vorm van mastocytose
agressief is; er moet minstens 1 ‘C finding’ aanwezig
zijn en er mag geen twijfel bestaan dat deze ‘C finding’
het gevolg is van de mestcelproliferatie) zijn globaal hetzelfde
gebleven in de WHO 2016-classificatie (zie Tabel 1 en 2,
pagina 72) en laten zien dat beenmergonderzoek belangrijk
blijft bij de verdenking op systemische mastocytose. Dit
betreft een goed beenmergbiopt met aanvullende immuunhistochemie
(tryptase en CD117-kleuringen) en beenmergaspiraat
voor flowcytometrie, moleculaire diagnostiek gericht
op het aantonen van klonaliteit van de mestcellen met meestal
de klassieke KIT-D816V-mutatie en abnormale cytomorfologie
van de mestcellen. Daarnaast moet een afwijkend
immuunfenotype aanwezig zijn met naast CD117-expressie
ook expressie van CD25, al dan niet in combinatie met CD2.
Zoals verderop wordt beschreven, valt het ook te overwegen
de ‘allelic burden’ van de KIT-D816V-mutatie te laten bepalen
en diagnostiek in te zetten naar andere somatische mutaties
die frequent worden gezien bij myeloïde maligniteiten, omdat
deze belangrijk voorspellend zijn voor de prognose. 2
MEER INZICHT IN DE COMBI:
MASTOCYTOSE MET BIJKOMENDE
MYELOPROLIFERATIE
SM-AHN is binnen de agressieve vormen van mastocytose
verreweg het meest voorkomend. Vrijwel steeds is er bij deze
patiënten sprake van enerzijds mastocytose en anderzijds
een myeloïde aandoening. Deze kan bestaan uit een myelodysplastisch
syndroom of chronisch myelomonocytenleukemie,
maar veel vaker een moeilijk te classificeren chronisch
myeloproliferatieve aandoening met elementen van
sterke myeloproliferatie, fibrose, eosinofilie en/of dysplasie.
Bij patiënten met veel beenmerginfiltratie van mestcellen
kan de bijkomende myeloproliferatie onderdrukt zijn en
het beeld meer op een agressieve SM (ASM) lijken. De onderliggende
bijkomende myeloïde maligniteit wordt dan pas
ná therapie van de SM-AHN-vorm duidelijk zichtbaar. Dit
laatste betekent dat men bij de diagnose ASM altijd op de
hoede moet zijn of er niet een ‘AHN’-component bij zit. Veel
van deze kennis heeft zich de laatste jaren ontwikkeld, toen
het beter mogelijk bleek om deze groep patiënten – al is het
tijdelijk – in remissie te krijgen. In een recent gepubliceerde
studie zijn wereldwijd 116 patiënten met ASM, SM-AHN en
MCL behandeld met de tyrosinekinaseremmer midostaurin.
Van allen werd centraal beenmerg gereviewed en werden
alle responsen door een aparte commissie herbeoordeeld.
In deze studie bleek dat SM-AHN veel vaker voorkwam
dan pure ASM. De vraag is ook of de ‘AHN’-component een
aparte tweede ziekte is of met de mastocytose een gemeenschappelijke
link heeft. Dit laatste lijkt veel waarschijnlijker.
Tenslotte beschouwen we een acute myelomonocytaire
leukemie toch ook niet als twee verschillende ziekten. De
groep van Andreas Reiter uit Mannheim heeft veel interessant
onderzoek naar de subgroep SM-AHN gedaan. Door
individuele kolonies (CFU-GM) te analyseren, stelden zij vast
dat bij alle bestudeerde patiënten niet alleen KIT gemuteerd
was, maar dat er 1 tot 4 additionele mutaties waren. Het
meest frequent waren mutaties in TET2, SRSF2, ASXL1, CBL
en EZH2. 3 Vervolgens bleek dat in de hiërarchie mutaties
in TET2, SRSF2 en ASXl1 voorafgingen aan de mutatie in
het KIT-gen! Hun in-vitro-gegevens werden bevestigd bij
een grote groep patiënten, waaruit bovendien bleek dat
het aantal mutaties in het SRSF2/ASXL1/RUNX1-panel sterk
voorspellend was voor de overleving: als geen van deze drie
gemuteerd was, bleek de overleving een plateau te tonen
op >90%, terwijl twee of meer mutaties een mediane overleving
gaf van 2,7 jaar. 4
NIEUWE THERAPIEMOGELIJKHEDEN
Jarenlang zijn interferon-alfa in combinatie met prednison,
en cladribine de belangrijkste therapiemogelijkheden geweest
voor patiënten met geavanceerde mastocytose. 1,5 Gemiddeld
werd een ‘overall response rate’ van 60-70% waargenomen,
die mediaan een jaar aanhield. Complete remissies waren
er echter nauwelijks. De KIT-mutatie nodigde uit tot het
toepassen van tyrosinekinaseremmers. Imatinib werd als
eerste toegepast, ook in een klein Nederlands onderzoek. 6,7
Maar omdat de mutatie in KIT precies op de plaats zit die
JAARGANG15M A A R T20182

72
TABEL 1. WHO 2016 diagnose en classificatie van
mastocytose. 2
Cutaneous mastocytosis (CM)
Maculopapular CM (MPCM) = Urticaria Pigmentosa
Diffuse CM
Mastocytoma of the skin
Systemic Mastocytosis (SM)
Indolent SM (ISM), subgroup bone marrow infiltration
only (BMM)
Smoldering SM (SSM) #
SM with associated hematologic neoplasm (AHN)
Aggressive SM (ASM)
Mast cell leukemia (MCL)
• Acute form
• Chronic form
Mast cell sarcoma
#
Deze variant voldoet aan de standaardcriteria
systemische mastocytose (zie Tabel 2); tevens is
er sprake van een grote hoeveelheid mestcellen:
>30% in het beenmergbiopt en serumtryptase
>200 ng/ml, maar voldoet niet aan de criteria voor
agressieve SM (zie Tabel 2).
TABEL 2. Diagnostische criteria voor de diagnose SM
en ‘C findings’ voor de definitie van agressieve SM.
Diagnostische criteria
‘Major’: Twee of meer clusters van ten minste 15
mestcellen in beenmerg of in een ander weefsel
‘Minor’: a. >25% van de mestcellen in een uitstrijkje is
spoelvorming
b. Tryptasegehalte is >20 ng/ml
c. KIT-D816V-mutatie
d. Co-expressie van CD2 en/of CD25 op de
mestcellen
1 ‘major’ en 1 ‘minor’, of – in de afwezigheid van een
‘major’ criterium: 3 ‘minor’ criteria nodig
‘C-findings’, waarbij geldt dat voor de diagnose
ASM minimaal 1 ‘C finding’ (duidelijk gerelateerd
aan de SM) aanwezig moet zijn
‘C-findings’ reflecteren het infiltratieve karakter en
bepalen of de SM agressief is:
• Cytopenie (leukocyten

OVERZICHTSARTIKELEN
73
een allogene stamceltransplantatie hadden ondergaan. Van
de 57 die hij kon traceren was de mediane leeftijd 47 jaar.
De grootste groep met de diagnose SM-AHN deed het het
beste met een plateau qua overleving op >70%. De ASMen
MCL-groepen hadden minder goede resultaten met een
plateau op 43% en 17% vanaf drie jaar na transplantatie.
Opvallend ten slotte was dat myeloablatieve conditionering
(n=36) een betere uitkomst had dan ‘reduced intensity’
(n=21). Ongetwijfeld is in deze retrospectieve studie sprake
geweest van sterke selectiebias, maar het rechtvaardigt de
indicatie allogene stamceltransplantatie voor al diegenen
met geavanceerde mastocytose die na een inductiebehandeling
een goede respons hebben bereikt. Vanzelfsprekend
dient tevoren een risico-inschatting te worden gemaakt en
zullen oudere, niet-fitte patiënten hiervoor niet in aanmerking
komen. Bovendien suggereerde de studie van Mannheim dat
er een groep patiënten kan worden onderscheiden die zó’n
goede prognose heeft, dat de toxiciteit van een allogene stamceltransplantatie
daar niet tegenop weegt. Dit is de groep met
een SM-AHN zonder additionele mutaties (afgezien van de
KIT-D816V), die een langetermijnoverleving van >90% had. 4
Tot slot is dus het advies op basis van de gegevens van Ustun
om bij voorkeur een myeloablatief conditioneringsregime
aan te bieden met de gedachte dat maximale eliminatie van
de onderliggende maligniteit minstens zo belangrijk is als
een eventueel immunologisch werkingsmechanisme.
KWALITEIT, AANDACHT VOOR
WEESZIEKTEN EN LANDELIJKE
‘CENTERS OF EXCELLENCE’
Nederland heeft al sinds de tachtiger jaren van de vorige
eeuw een belangrijke rol gespeeld bij aanvankelijk de diagnostiek,
en later ook de therapie van patiënten met geavanceerde
mastocytose. 6,13-15
In Europa bestaat een mastocytose netwerk – de ECNM,
the European Competence Network on Mastocytosis – dat
ernaar streeft de kwaliteit rond diagnostiek en therapie te
verbeteren. Aan de ECNM is overigens ook een aantal grote
Amerikaanse centra verbonden. Voor patiënten is er op de
website informatie in de meeste Europese talen voorhanden.
Centra kunnen zich aanmelden en kunnen worden gekwalificeerd
als ‘Reference Center’ of ‘Center of Excellence’ (het
UMC Groningen en recent ook Erasmus MC), waarbij vereist
is dat een dergelijk centrum veel patiënten ziet, bij voorkeur
in multidisciplinair verband, en alle aspecten rond geavanceerde
diagnostiek en therapie op orde heeft. Daarnaast
wordt door jaarlijkse congresbijeenkomsten kennis uitgewisseld
en worden nieuwe ideeën op elkaar afgestemd. Er is
een database gemaakt waarin de participerende centra hun
patiënten kunnen aanmelden. Inmiddels zijn >2.900 Europese
patiënten geanonimiseerd ingevoerd, hetgeen een schat
aan informatie oplevert en een start is gebleken van vele
nieuwe onderzoeken.
In Nederland heeft de NFU in het kader van de zorg voor
weesziekten academische centra aangewezen die als expertcentrum
de zorg voor een speciale weesziekte op zich zouden
moeten nemen. Voor het ziektebeeld systemische mastocytose
is het UMC Groningen aangewezen.
TOEKOMSTIGE ONTWIKKELINGEN
Midostaurin is onlangs door de EMA goedgekeurd voor de
indicatie geavanceerde mastocytosis (dosis 2 dd 100 mg), en
voor AML met FLT-3-mutatie (dosis 2 dd 50 mg). De veelbelovende
resultaten van de midostaurin-studie vragen om
een vervolg in een fase 3-studie. Daarbij zal het gaan om het
vinden van een combinatie van middelen die een nog betere
uitkomst opleveren dan tot nu toe bereikt is met midostaurin
alleen. Immers, we zouden pas tevreden mogen zijn als er
meer en langdurige complete remissies worden bereikt. In
zo’n studie moet ook meer aandacht komen voor een betere
definitie van responscriteria. De tot nu toe gebruikte zijn zeer
complex gebleken. 16,17 Op zich is het niet verwonderlijk dat
er zo weinig aandacht is geweest om responsen te benoemen
bij een ziekte waarvoor nauwelijks studies waren, laat staan
succesvolle therapie-interventies. Er zijn voorstellen gepubliceerd
voor simpelere responscriteria, maar deze zijn nog niet
gevalideerd in grotere studies. 10 Een probleem bij responscriteria
van het ziektebeeld SM-AHN is bovendien, dat de
mastocytose hierbij alle aandacht krijgt, maar de AHNcomponent,
die minstens zo belangrijk is en bepalend voor
de uiteindelijke uitkomst voor de patiënt, vaak onvoldoende
wordt meegenomen.
Behalve midostaurin zijn er meerdere nieuwe tyrosinekinaseremmers
in ontwikkeling, die met minder toxiciteit specifieker
c-KIT lijken te blokkeren. De vraag is echter of die
toegenomen specificiteit een voordeel is en of niet juist het feit
dat midostaurin méér blokkeert dan alleen de KIT-receptor
zal resulteren in een betere uitkomst op de lange termijn. 18
Desalniettemin lijken de eerste resultaten, gepresenteerd op
de ASH van 2017, van avapritinib (Blu-285), een sterke en
selectieve blokker van PDGFRα D842V en van KIT-exon-17-
mutanten zeer veelbelovend. Van de 32 behandelde patiënten
bereikten 56% een partiële of zelfs complete remissie. Geen
enkele patiënt hoefde te stoppen wegens bijwerkingen. 19 Ook
op andere fronten lopen enkele studies in een fase 2-setting,
waarbij ibrutinib en brentuximab-vedotin worden getest.
Brentuximab is theoretisch zeer aantrekkelijk, omdat CD30
tot expressie komt op mestcellen van patiënten met geavanceerde
mastocytose. 20 Helaas lijkt een recente oriënterende
studie vanuit MD Anderson en Stanford (NCT 1807598) ove-
JAARGANG15M A A R T20182

74
OVERZICHTSARTIKELEN
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 Patiënten met geavanceerde systemische mastocytose dienen in daartoe gespecialiseerde centra te
worden behandeld waar naast deskundige hematologen ook een goede infrastructuur is voor diagnostiek
op het gebied van moleculaire biologie en pathologie.
2 De therapie en daarmee ook de vooruitzichten voor patiënten met geavanceerde systemische mastocytose
is de laatste jaren sterk verbeterd met de ontwikkeling van nieuwe specifieke c-KIT-blokkers.
3 Tot op heden zijn de nieuwe c-KIT-blokkers niet voldoende gebleken om patiënten met geavanceerde
systemische mastocytose te genezen en zullen studies met nieuwe combinaties, al dan niet gevolgd door
allogene stamceltransplantatie, noodzakelijk blijven.
4 Uitgebreide samenwerking op Europees niveau samen met een aantal grote Amerikaanse centra heeft
een belangrijke rol gespeeld in de ontwikkeling van goede richtlijnen voor diagnostiek, nieuwe inzichten
in het mutatieprofiel van deze patiëntengroep met daaruit voortvloeiend ook nieuwe inzichten in prognose
en therapeutische mogelijkheden.
rigens zeer teleurstellende resultaten te laten zien (J. Gotlib,
persoonlijke mededeling).
Nu Nederland ook internationaal wordt erkend als een land
waar de zorg voor patiënten met geavanceerde mastocytose
goed is, zullen ook nieuwe middelen hier getest kunnen
worden als daar een goede infrastructuur voor wordt geboden.
Het UMC Groningen wil daar graag aan bijdragen.
REFERENTIES
1. Kluin-Nelemans JC, et al., editors. Leerboek Hematologie. 2 ed. Utrecht: De
Tijdstroom, 2015, p195-204.
2. Valent P, et al. Advances in the classification and treatment of mastocytosis:
current status and outlook toward the future. Cancer Res 2017;77(6):1261-70.
3. Jawhar M, et al. Molecular profiling of myeloid progenitor cells in multi-mutated
advanced systemic mastocytosis identifies KIT D816V as a distinct and late
event. Leukemia 2015;29(5):1115-22.
4. Jawhar M, et al. Additional mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify
a high-risk group of patients with KIT D816V(+) advanced systemic mastocytosis.
Leukemia 2016;30(1):136-43.
5. Tefferi A, et al. How we diagnose and treat WHO-defined systemic mastocytosis
in adults. Haematol 2008;93(1):6-9.
6. Droogendijk HJ, et al. Imatinib mesylate in the treatment of systemic mastocytosis:
a phase II trial. Cancer 2006;107(2):345-51.
7. Lim KH, et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis:
outcome analysis and response prediction during treatment with interferonalpha,
hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol
2009;84(12):790-4.
8. Frost MJ, et al. Juxtamembrane mutant V560GKit is more sensitive to Imatinib
(STI571) compared with wild-type c-kit whereas the kinase domain mutant
D816VKit is resistant. Mol Cancer Ther 2002;1(12):1115-24.
9. Gotlib J. A global phase II, single-arm, open-label study to determine the
efficacy of midostaurin in patients with aggressive sysemic mastocytosis
(ASM) or mast cell leukemia (MCL) with or without an associated hematologic
clonal nonmast cell lineage disease (AHNMD). J Clin Oncol 2011;29(15S):32S
(abstract).
10. Gotlib J, et al. Efficacy and safety of midostaurin (PKC412) in advanced
systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016;374(26):2530-41.
11. Ustun C, et al. Consensus opinion on allogeneic hematopoietic cell transplantation
in advanced systemic mastocytosis. Biol Blood Marrow Transplant
2016;22:1348-56.
12. Ustun C, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic
mastocytosis. J Clin Oncol 2014;32(29):3264-74.
13. Keijzer JJ, et al. Improved diagnosis of mastocytosis by measurement of
urinary histamine metabolites. N Engl J Med 1983;309:1603-5.
14. Kluin-Nelemans JC, et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis.
Blood 2003;102:4270-6.
15. Kluin-Nelemans JC, et al. Response to interferon alfa-2b in a patient with
systemic mastocytosis. N Engl J Med 1992;326:619-23.
16. Valent P, et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell
disorders: current treatment options and proposed response criteria. Leuk Res
2003;27(7):635-41.
17. Valent P, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus
statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria.
Eur J Clin Invest 2007;37(6):435-53.
18. Valent P, et al. Midostaurin: a magic bullet that blocks mast cell expansion
and activation. Ann Oncol 2017;28(10):2367-76.
19. No authors listed. Rapid responses to avapritinib (BLU-285) in mastocytosis.
Cancer Discovery 2017 Dec 12 [Epub ahead of print].
20. Van Anrooij B, et al. CD30 in systemic mastocytosis. Immunol Allergy Clin
North Am 2014;34(2):341-55.
ONTVANGEN 5 DECEMBER 2017, GEACCEPTEERD 18 JANUARI 2018.
JAARGANG15M A A R T2018

OVERZICHTSARTIKELEN
75
Gentherapie voor hemofilie
Gene therapy for hemophilia
prof. dr. F.W.G. Leebeek
SAMENVATTING
In de laatste jaren is er grote vooruitgang geboekt
bij de ontwikkeling en toepassing van gentherapie
voor hemofilie. In 2011 verscheen een eerste klinische
studie bij zes patiënten met hemofilie B naar het
gebruik van een adeno-geassocieerd virus (AAV) als
vector waarin een factor IX (FIX)-gen is ingebouwd.
Na een eenmalige infusie werd langdurige expressie
gezien van factor IX, leidend tot FIX-activiteit van
ongeveer 2-6%. Hierdoor veranderde het klinisch
fenotype van een patiënt met ernstige hemofilie naar
dat van matig-ernstige of milde hemofilie. Dit resulteerde
in een vermindering van het aantal bloedingen,
een sterke reductie van het gebruik van stollingsfactoren
en zelfs het stoppen van profylactische factor
IX-toediening. Na deze eerste succesvolle studie zijn
er meerdere studies gestart naar het gebruik van
gentherapie bij hemofilie B met daarbij aanpassingen
aan de gebruikte vector en het gebruik van FIXmutanten
met een hogere specifieke activiteit. Inmiddels
zijn ook de eerste studies verricht bij hemofilie A,
waarvan de resultaten veelbelovend zijn. Toch is er
nog een aantal problemen, zoals het ontstaan van
een immunologische respons tegen de virusvector,
waardoor de expressie van FVIII of FIX vermindert.
Dit leidde in sommige studies tot kortdurende expressie
van FVIII of FIX en verlies van respons. In dit
overzichtsartikel worden de meest recente resultaten
van de klinische studies naar gentherapie voor hemofilie
samengevat en worden de voordelen en (mogelijke)
nadelen van deze nieuwe therapie beschreven.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:75-81)
SUMMARY
In recent years important progress has been made
in the development and use of gene therapy for
hemophilia. In a landmark clinical trial in 2011 six
patients with hemophilia B were treated with a single
infusion of an adeno-associated virus (AAV) vector
containing the factor IX (FIX) gene. This treatment
resulted in a longstanding expression of factor IX
achieving FIX levels around 2-6%. This changed the
clinical phenotype of a patient with severe hemophilia
to that of moderate-severe or mild hemophilia. Gene
therapy resulted in a marked reduction of the number
of bleeds, a strong reduction of the use of coagulation
factor concentrates and even discontinuation of
prophylactic treatment. After this successful trial
many studies have been initiated on gene therapy in
hemophilia B, using different strategies to optimize
the outcome of gene therapy by using various AAVvectors
and the use of factor IX mutants, coding for
FIX variants with high specific activity. Recently the
first study for hemophilia A has been reported, of
which the results are very encouraging. However,
gene therapy may have some disadvantages and
hurdles that have to be overcome, such as an immune
response to the virus-vector. In addition, some gene
therapy studies resulted in only transient expression
of coagulation factors and were therefore not successful.
In this review article the most recent data
on clinical studies on gene therapy for hemophilia A
and B, as well as both the advantages and (potential)
disadvantages will be discussed.
Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. F.W.G. Leebeek, afdeling Hematologie, Kamer Na822, Erasmus MC, ’s Gravendijkwal 230, 3015
CE Rotterdam, tel.: 010 703 31 23, e-mailadres: f.leebeek@erasmusmc.nl
Belangenconflict en financiële ondersteuning: prof. dr. Leebeek ontving onderzoekssubsidies van CSL Behring en Shire, niet gerelateerd aan dit
artikel. Hij is consultant voor Shire, NovoNordisk en UniQure, waarvan vergoedingen naar het Erasmus MC gaan. Hij is lid van een data safety
monitoring board van Roche en ontving reisvergoeding van Roche.
Trefwoorden: AAV, factor IX, gentherapie, hemofilie
Keywords: AAV, factor IX, gene therapy, hemophilia
JAARGANG15M A A R T20182

76
HEMOFILIE
Hemofilie is een erfelijke bloedingsziekte die wordt veroorzaakt
door een tekort aan stollingsfactor VIII (hemofilie A)
of een tekort aan stollingsfactor IX (hemofilie B). Afhankelijk
van de mutatie in het gen dat codeert voor stollingsfactor
VIII of IX ontbreekt FVIII of IX (activiteit

OVERZICHTSARTIKELEN
77
+
I.V.
AAV
FIX+
Lp
Factor IX
(a) (b) (c) (d) (e)
FIGUUR 1. Bij gentherapie voor hemofilie B wordt gebruikgemaakt van een gemodificeerde AAV-vector (a). Een FIX-gen,
gekoppeld aan een leverspecifieke promotor (Lp), wordt in de AAV-vector ingebouwd (b). Bij een hemofiliepatiënt wordt de
AAV-vector intraveneus toegediend in 30-60 minuten en via de bloedbaan naar de lever getransporteerd (c). De vector dringt
de hepatocyt binnen en brengt het FIX-gen naar de celkern, waar het episomaal blijft en niet wordt geïntegreerd in het
genoom van de patiënt (d). De hepatocyten brengen factor IX tot expressie, waarna factor IX wordt uitgescheiden in de
bloedbaan, waardoor het factor IX stijgt (e). Het viruscapside wordt vervolgens afgebroken.
ernstige hemofilie te veranderen naar matig-ernstige of milde
hemofilie door de continue expressie van FVIII of FIX.
Hierdoor zou het regelmatig toedienen van stollingsfactoren
(profylaxe) niet meer nodig zijn. Ook zal dit de kwaliteit van
leven van patiënten verbeteren, doordat zij zichzelf niet meer
meerdere keren per week hoeven te prikken om de stollingsfactoren
toe te dienen. Uiteraard zou dan nog wel behandeling
met stollingsfactoren nodig zijn bij ingrepen, operaties
en bij trauma.
PRINCIPE VAN GENTHERAPIE
Er zijn verschillende mogelijkheden van gentherapie, zoals
in-vitro- en in-vivo-gentherapie. Bij in-vitro-gentherapie
worden lichaamscellen van de patiënt buiten het lichaam
genetisch gemanipuleerd en daarna weer aan de patiënt toegediend.
Hierbij wordt vaak gebruikgemaakt van hematopoëtische
stamcellen. 6 Een vaker toegepaste methode bij de
behandeling van hemofilie is de in-vivo-gentherapie, waarbij
gebruik wordt gemaakt van een gemodificeerd en geïnactiveerd
virus, meestal adeno-geassocieerd virus (‘adeno associated
virus’; AAV), waar een FVIII- of FIX-gen wordt ingebracht
met daaraan gekoppeld een leverspecifieke promotor
(zie Figuur 1). Deze virussen worden gebruikt als transporter
om het gezonde gen na intraveneuze toediening in het
lichaam van de patiënt te brengen. Afhankelijk van het type
AAV-virus, gaat dit naar verschillende eindorganen, in geval
van hemofilie is dit met name de lever, waar het virus door
de hepatocyten wordt opgenomen. Het FVIII- of FIX-gen
wordt getransporteerd naar de celkern, waar het episomaal
gelokaliseerd blijft. Er vindt geen of nauwelijks integratie
plaats in het genomisch DNA van de patiënt, waardoor de
kans op DNA-veranderingen bij de patiënt nihil is. 7 De aanwezigheid
van het gen in de hepatocyt zorgt voor expressie van
het gen en de aanmaak van stollingsfactor VIII of IX, wat ook
in het bloed meetbaar is. De verwachting is dat de expressie
tijdelijk is, waarschijnlijk enkele jaren, maar tot op heden lijkt
expressie zowel in dierexperimentele modellen, als bij de eerste
patiënten die zijn behandeld, meer dan zeven jaar te zijn. 8,9
JAARGANG15M A A R T20182

78
KLINISCHE STUDIES NAAR
GENTHERAPIE BIJ HEMOFILIE
HEMOFILIE B
Historische studies
Omdat hemofilie een geschikt model is voor het onderzoeken
en behandelen van erfelijke ziekten met gentherapie,
zijn er veel dierexperimentele gentherapiestudies uitgevoerd
in hemofiliemuizen en honden. 10 In 1998 stelden Leidse
onderzoekers onder leiding van Hoeben dat gentherapie
voor hemofilie in principe al uitvoerbaar was, maar nog niet
klinisch toepasbaar. 11 De eerste klinische studies naar gentherapie
bij hemofilie dateren al van 2001. Hierbij werd het
humane FVIII-gen met een plasmide DNA-vector ingebracht
door laparoscopische injectie van ex vivo genetisch gemodificeerde
fibroblasten in het omentum. 12 Enkele jaren later
werd door middel van een retrovirusvector het FVIII-gen
via intraveneuzes injectie toegediend. 13 De bovengenoemde
studies en andere vroeg klinische gentherapiestudies bij
hemofilie A- en B-patiënten toonden echter een kortdurende
expressie van stollingsfactoren. 14 In 2011 beschreven Nathwani
et al. de eerste succesvolle toepassing van gentherapie
bij Engelse hemofilie B-patiënten. 15 Zij behandelden zes
patiënten met ernstige hemofilie B met verschillende doseringen
van een op AAV8 gebaseerde vector met daarin een
wild-type FIX-gen. Een eenmalige intraveneuze toediening
van de vector leidde tot expressie van FIX en een stijging van
FIX in het bloed van de patiënten van 2-6%. Hiermee werd
een aanzienlijke daling van het aantal bloedingen gezien en
ook de noodzaak voor toediening van stollingsfactoren daalde
enorm. In 2014 werden langeretermijneffecten beschreven van
10 patiënten, waaronder de eerder behandelde zes patiënten. 9
Ook op lange termijn werd nog stabiele expressie van FIX
gezien. De zes patiënten die waren behandeld in het hoogstedosiscohort,
hadden FIX-waarden van gemiddeld 5,1%.
In deze hogedosisgroep werd echter ook bij vier van de zes
patiënten immunologische respons gezien, bestaande uit een
stijging van AAV8-capside reactieve CD8 + -T-cellen gemeten
met een ‘enzyme-linked immunosorbent spot (ELISPOT)
assay’. Hoewel de pathogenese nog niet is opgehelderd, is
inmiddels in meerdere studies gerapporteerd dat de immunologische
respons vaak samengaat met het optreden van leverfunctiestoornissen
en tegelijkertijd een daling van de expressie
van factor IX. Dit is een gevreesde bijwerking, want
dit leidt tot het verlies van het effect van de gentherapie. De
patiënten in de studie van Nathwani werden allen direct na
het vaststellen van de leverfunctiestoornissen behandeld
met prednison gedurende enkele weken, waarbij de leverfunctiestoornissen
normaliseerden en het FIX stabiliseerde. 9
De succesvolle toepassing van gentherapie leidde tot vele
nieuwe studies door verschillende onderzoeksgroepen en
bedrijven die zich toeleggen op het verder ontwikkelen van
gentherapie. Op het moment van schrijven van dit artikel
zijn er 21 studies gaande naar het gebruik van gentherapie
bij hemofilie, waarvan vier bij hemofilie A en de overige bij
hemofilie B (www.clinicaltrials.gov).
Recente studies
In een recent Europees onderzoek geïnitieerd door uniQure
Biopharma (Amsterdam) hebben onderzoekers uit enkele
Nederlandse hemofiliebehandelcentra (Erasmus MC, UMCG,
AMC en UMCU) geparticipeerd. In de studie wordt gebruikgemaakt
van een AAV5-vector, waarin een genconstruct met
een FIX-gen en een leverspecifieke promotor zijn gebracht.
Het voordeel van de AAV5-vector is dat minder dan 10%
van de patiënten pre-existente antistoffen hebben tegen dit
virus en daardoor in aanmerking kunnen komen voor
behandeling. Ook zijn er mogelijk minder immunologische
responsen te verwachten dan met andere AAV-vectoren. De
resultaten van deze studie bij 10 patiënten zijn recentelijk
gepubliceerd en tonen dat gentherapie met AAV5-FIX een
veilige en werkzame behandeling is bij hemofilie B. 16 De
behandeling bestond uit een eenmalige infusie van een
AAV5-FIX-genproduct in een dosering van 5 x 10 11 genkopieën
(gc)/kg (n=5) of 2 x 10 13 gc/kg (n=5) toegediend in 250 ml
NaCl in 30 minuten. De toediening verliep zonder noemenswaardige
bijwerkingen. Afhankelijk van de toegediende
dosis van de vector werd expressie gezien variërend van
1,5-15% (0,015-0,15 U/ml). Hierdoor nam het aantal spontane
bloedingen met 89% af en was ook het gebruik van
stollingsfactoren afgenomen met 84%. Van de 10 behandelde
patiënten gebruikten negen voor de gentherapie profylactisch
stollingsfactorconcentraat en acht van hen konden de
profylaxe met FIX-concentraat staken na gentherapie. De
andere patiënt had een lage expressie van FIX (

OVERZICHTSARTIKELEN
79
TABEL 1. Resultaten van gepubliceerde studies naar gentherapie bij hemofilie B.
Auteur Firma Vector FIX Aantal patiënten FIX-activiteit Referentie
Nathwani UCL AAV8 WT 10 Gemiddeld 5,1% in hogedosiscohort
Spreiding 1-6% bij alle patiënten
9, 15
George Spark/Pfizer AAV (8) Padua 10 Gemiddeld 33% (12-50%) 18
Miesbach UniQure AAV5 WT 10 Gemiddeld 4,4% (95%-BI 1,5-7,3;
lagedosiscohort n=5)
6,9% (95%-BI 2,6-11,3; hogedosiscohort)
Chapin Shire AAV(?) Padua 8 Passagère expressie bij 7; 1 patiënt
FIX-expressie na 2,5 jaar (20%)
16
19
Pipe Dimension rAAV10 Padua 6 Passagère expressie 20
gevonden bij een familie van een patiënt met een tromboseneiging.
In de familie bleek bij meerdere leden een sterk
verhoogde FIX-activiteit meetbaar van >500% (normaal 80-
120%). 17 Dit werd veroorzaakt door een specifieke mutatie
in het FIX-gen, wat leidt tot aminozuurverandering (R338L)
met een verhoogde specifieke activiteit van FIX. De kennis
over deze FIX-variant, genaamd FIX Padua, werd gebruikt
en de variant werd ingebouwd in een door de firma Spark
geconstrueerde AAV-virusvector en gebruikt voor gentherapie.
Het voordeel is dat theoretisch bij even hoge expressie van
FIX als in de eerder genoemde Engelse studie werd bereikt,
een vijf- tot zesvoudig hogere FIX-activiteit kan worden
bereikt. 9 Een ander voordeel is dat een lagere hoeveelheid
AAV-vector kan worden toegediend, waardoor de kans op
een immunologische respons tegen de vector-capside wordt
verlaagd. De resultaten van deze studie zijn eind 2017 gepubliceerd
en tonen aan dat bij 10 patiënten met ernstige
hemofilie B de FIX-activiteit na de gentherapie gemiddeld
33% was (12-50%). 18 Het aantal bloedingen per jaar was
sterk verlaagd met 90% en ook werd door de patiënten 95%
minder stollingsfactor gebruikt. Bij sommige patiënten werd
zelfs ‘genezing’ van hemofilie B bereikt.
Helaas blijken niet alle gentherapiestudies even succesvol.
Een studie bij acht hemofilie B-patiënten met een AAV5-
vector met een FIX Padua-variant toonde een korte expressie
tot maximaal 45% in het hoogstedosiscohort, maar slechts
bij één patiënt was de FIX-expressie na 2,5 jaar nog aantoonbaar.
19 Recentelijk zijn ook de resultaten van een gentherapiestudie
gepresenteerd, waarbij een rAAV10-FIX-vector
werd gebruikt. De zes patiënten die werden behandeld,
hadden aanvankelijk een stijging van het FIX in het bloed tot
maximaal 20%, maar verloren expressie van FIX na enkele
maanden, waarschijnlijk door een immunologische respons.
FIX-activiteit daalde bij deze patiënten weer beneden 2% en
zij werden daarna weer profylactisch behandeld met FIXconcentraat.
20 Zie Tabel 1 voor een overzicht van de studies
naar hemofilie B.
HEMOFILIE A
Omdat het FVIII-gen erg groot is, was het lange tijd niet
mogelijk om dit gen in een vector in te bouwen. Daarom zijn
de eerste gentherapiestudies verricht bij hemofilie B-patiënten
en waren er geen klinische studies naar gentherapie bij hemofilie
A. Recentelijk zijn echter de resultaten gepresenteerd
van de eerste studie naar gentherapie bij hemofilie A. Een
studie verricht bij negen patiënten met hemofilie A toonde
dat twee patiënten behandeld met een lage/intermediaire
dosering geen respons hadden. Van de zeven patiënten in
het hogedosiscohort (6 x 10 13 vectorgenoom/kg) AAV5-FVIIIgenproduct,
geproduceerd door de firma Biomarin, hadden
zes een dusdanig hoge expressie dat genezing van de hemofilie
werd bereikt (FVIII:C>50%). Daarna trad sporadisch
nog een bloeding op en werd er nauwelijks stollingsfactor
gebruikt door deze patiënten. Deze spectaculaire resultaten
werden even overschaduwd door het feit dat sommige
patiënten zeer hoge expressie van FVIII hadden, leidend tot
een factor VIII-activiteit tot boven 300%, wat theoretisch
een hogere kans op trombose zou kunnen geven. 21 In toekomstige
studies zal de optimale dosis van deze vector verder
worden uitgezocht. In een andere fase 1/2-studie, waarvan
slechts preliminaire gegevens zijn gepresenteerd, werd aan
drie ernstige hemofilie A-patiënten een geoptimaliseerde
AAV-FVIII-vector (SPK-8011; Spark) intraveus toegediend en
werd een FVIII-activiteit gemeten van 11-14%. 22 Inmiddels
JAARGANG15M A A R T20182

80
TABEL 2. Resultaten van gepubliceerde studies naar gentherapie bij hemofilie A.
Hemofilie A Firma Vector FVIII Aantal patiënten FIX-activiteit Referentie
Rangarajan Biomarin AAV5 WT 10

OVERZICHTSARTIKELEN
81
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 Patiënten met ernstige hemofilie krijgen ondanks regelmatige profylactische behandeling met stollingsfactoren
(gewrichts)bloedingen en artropathie.
2 Fase 1-studies met AAV-gebaseerde vectoren bij hemofiliepatiënten tonen dat gentherapie goed
toepasbaar en veilig is.
3 Gentherapie bij ernstige hemofilie leidt tot stijging van factor VIII en IX, afname van bloedingen en
afname van verbruik van stollingsfactoren.
4 Grotere fase 3-studies en langetermijnuitkomsten zijn nodig voordat gentherapie wordt geregistreerd.
studies tonen aan dat zowel voor hemofilie A en B een
dusdanig hoge expressie van FIX en FVIII mogelijk is, dat
normale FVIII- en FIX-waarden te bereiken zijn. Uiteraard
moet de termijn van werkzaamheid en de mogelijke bijwerkingen
van gentherapie op lange termijn nog worden afgewacht.
Ook dienen de ontwikkelingen van alternatieve
en innovatieve behandelingen voor hemofiliepatiënten te
worden meegewogen in de beslissing welke nieuwe therapie
voor een individuele hemofiliepatiënt het meest geschikt is.
REFERENTIES
1. Fijnvandraat K, Cnossen MH, Leebeek FW, et al. Diagnosis and management
of haemophilia. Br Med J 2012;344:e2707.
2. Plug I, Van der Bom JG, Peters M, et al. Thirty years of hemophilia treatment
in the Netherlands, 1972-2001. Blood 2004;104(12):3494-500.
3. Kumar R, Dunn A, Carcao M. Changing paradigm of hemophilia management:
extended half-life factor concentrates and gene therapy. Semin Thromb Hemost
2016;42(1):18-29.
4. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias - from royal genes to gene
therapy. N Engl J Med 2001;344(23):1773-9.
5. Den Uijl IE, Mauser Bunschoten EP, Roosendaal G, et al. Clinical severity of
haemophilia A: does the classification of the 1950s still stand? Haemophilia
2011;17(6):849-53.
6. Swystun LL, Lillicrap D. Gene therapy for coagulation disorders. Circ Res
2016;118(9):1443-52.
7. Mingozzi F, High KA. Immune responses to AAV vectors: overcoming barriers
to successful gene therapy. Blood 2013;122(1):23-36.
8. Wang L, Nichols TC, Read MS, et al. Sustained expression of therapeutic
level of factor IX in hemophilia B dogs by AAV-mediated gene therapy in liver.
Mol Ther 2000;1(2):154-8.
9. Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EG, et al. Long-term safety and efficacy
of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med 2014;371(21):1994-2004.
10. Wang L, Takabe K, Bidlingmaier SM, et al. Sustained correction of bleeding
disorder in hemophilia B mice by gene therapy. Proc Natl Acad Sci USA 1999;
96(7):3906-10.
11. Van der Eb MM, Schagen FH, Van Ormondt H, et al. Gentherapie voor
hemofilie: in principe uitvoerbaar, maar nog niet klinisch toepasbaar. Ned Tijdschr
Geneeskd 1998;142(15):840-4.
12. Roth DA, Tawa NE Jr., O'Brien JM, et al. Factor VTTSG. Nonviral transfer of
the gene encoding coagulation factor VIII in patients with severe hemophilia A.
N Engl J Med 2001;344(23):1735-42.
13. Powell JS, Ragni MV, White GC, et al. Phase 1 trial of FVIII gene transfer
for severe hemophilia A using a retroviral construct administered by peripheral
intravenous infusion. Blood 2003;102(6):2038-45.
14. High KA. The gene therapy journey for hemophilia: are we there yet? Blood
2012;120(23):4482-7.
15. Nathwani AC, Tuddenham EG, Rangarajan S, et al. Adenovirus-associated
virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N Engl J Med 2011;
365(25):2357-65.
16. Miesbach W, Meijer K, Coppens M, et al. Gene therapy with adeno-associated
virus vector 5-human factor IX in adults with hemophilia B. Blood 2017
Dec 15 [Epub ahead of print].
17. Simioni P, Tormene D, Tognin G, et al. X-linked thrombophilia with a mutant
factor IX (factor IX Padua). N Engl J Med 2009;361(17):1671-5.
18. George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. Hemophilia B gene therapy with
a high-specific-activity factor IX variant. N Engl J Med 2017;377(23):2215-27.
19. Chapin J, Rottensteiner H, Schleiflinger F, et al. An analysis of bleeding rates
and factor IX consumption in the phase I/II BAX 335 gene therapy trial in subjects
with hemophilia B. Res Pract Thromb Haemost 2017;1(suppl 1):144.
20. Pipe S, Stine K, Rajasekhar A, et al. 101HEMB01 is a phase I/II open-label,
single ascending dose-finding trial of DTX101 (AAVrh10FIX) in patients with
moderate/severe hemophilia B that demonstrated meaningful but transient
expression of human factor IX (hFIX). Blood 2017;130(suppl 1):3331.
21. Rangarajan S, Walsh L, Lester W, et al. AAV5-factor VIII gene transfer in
severe hemophilia A. N Engl J Med 2017;377(26):2519-30.
22. George LA, Ragni MV, Samelson-Jones BJ, et al. Spk-8011:preliminary
results from a phase 1/2 dose escalation trial of an investigational AAV-mediated
gene therapy for hemophilia A. Blood 2017;130(suppl 1):0604.
ONTVANGEN 22 DECEMBER 2017, GEACCEPTEERD 22 JANUARI 2018.
JAARGANG15M A A R T20182

CASUÏSTIEK
82
Behandeling en profylaxe met
methyleenblauw bij ifosfamidegeïnduceerde
encefalopathie
Treatment and prophylaxis of ifosfamide-induced encephalopathy with
methylene blue
drs. C.F.V. de Leeuw1 en dr. S. Lugthart 2
SAMENVATTING
Ifosfamide is een alkylerend oncolyticum dat wordt
gebruikt bij de behandeling van meerdere soorten
solide tumoren en lymfomen, waaronder het hoogrisico-Burkitt-lymfoom.
Een veel voorkomende en
potentieel gevaarlijke bijwerking van ifosfamide is encefalopathie.
Ongeveer 10 tot 30% van de patiënten
ontwikkelt neurotoxiciteit als gevolg van ifosfamide.
Methyleenblauw is mogelijk een essentieel onderdeel
van de behandeling en zou tevens een profylactische
werking kunnen hebben. Meer onderzoek is nodig
voor het vaststellen van de optimale behandeling van
deze frequent voorkomende en ernstige bijwerking
van ifosfamide.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:82-6)
SUMMARY
Ifosfamide is an alkylating agent used in the treatment
of various solid tumors and lymphoma’s, e.g.
high-risk Burkitt lymphoma. A frequent and potentially
dangerous side effect of ifosfamide is encephalopathy.
Approximately 10 to 30% of patients develop
neurotoxicity induced by ifosfamide. Methylene blue
is possibly an essential part of the treatment and
might work prophylactic as well. More research is
needed to determine the optimal treatment of this
common and serious side effect of ifosfamide.
INLEIDING
Het Burkitt-lymfoom is een snel proliferatief B-cel non-hodgkinlymfoom
(B-NHL). Burkitt-lymfoom wordt bij ongeveer
1-2% van alle nieuwe NHL-patiënten vastgesteld en is HIVgeassocieerd.
Een laagrisico-Burkitt-lymfoom wordt gedefinieerd
als stadium 1 of 2, geen massa’s groter dan 10 cm,
normaal LDH en een WHO-performance score van 0 of 1.
Alle overige patiënten met een Burkitt-lymfoom hebben een
hoogrisicolymfoom. De behandeling van laagrisico-Burkittlymfomen
bestaat uit drie kuren R-CODOX-M en centraal
zenuwstelsel (CZS)-profylaxe. De behandeling van hoogrisico-Burkitt-lymfomen
bestaat uit twee kuren R-CODOX-
M/R-IVAC en CZS-profylaxe. De cytostatica behorende bij
de R-CODOX-M-kuur zijn cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine,
cytarabine, rituximab en methotrexaat. Bij de
R-IVAC-kuur worden etoposide, ifosfamide, cytarabine, rituximab
en methotrexaat gegeven. Tevens wordt bij de R-IVAC
mesna als adjuvans van ifosfamide gegeven op dag 1-5 van
de kuur (zie Tabel 1, pagina 83). 1,2
Een vaak voorkomende bijwerking van ifosfamide is encefalopathie.
Ongeveer 10-30% van de patiënten ontwikkelt
neurotoxiciteit als gevolg van ifosfamide. 3 Het klinisch beeld
varieert van milde sufheid of agitatie tot ernstige verwardheid
of hallucinaties. Ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie is
1anios hematologie, afdeling Hematologie, Erasmus MC, 2internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC en Tergooi Ziekenhuis.
Correspondentie graag richten aan mw. dr. S. Lugthart, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, intern postadres Na-808, Erasmus MC,
Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam, tel.: 010 704 07 04, e-mailadres: s.lugthart@erasmusmc.nl
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: encefalopathie, ifosfamide, methyleenblauw, neurotoxiciteit
Keywords: encephalopathy, ifosfamide, methylene blue, neurotoxicity
JAARGANG15M A A R T20182

83
TABEL 1. Cytostatica behorende bij het R-CODOX-M/R-IVAC-schema. Doseringen zijn beschreven zoals deze
worden toegepast in het Erasmus MC.
Cytostaticum Toedieningsweg Dosis Kuurdag
R-CODOX-M
Cyclofosfamide Intraveneus 800 mg/m2 1, 2, 3, 4, 5
Vincristine Intraveneus 1,5 mg/m2 (max. 2 mg) 1, 2, 3, 4, 5
Doxorubicine Intraveneus 40 mg/m2 1
Cytarabine Intrathecaal 70 mg 1, 3
Rituximab Intraveneus 375 mg/m 2 (max. 800 mg) 1, 9
Methotrexaat Intraveneus ≤65 jaar 3.000 mg/m2
>65 jaar 1.000 mg/m2
10
Methotrexaat Intrathecaal 15 mg 15
R-IVAC
Etoposide Intraveneus 60 mg/m2 1, 2, 3, 4, 5
Ifosfamide Intraveneus ≤65 jaar 1.500 mg/m2
>65 jaar 1.000 mg/m2
Cytarabine Intraveneus ≤65 jaar 4.000 mg/m2
>65 jaar 2.000 mg/m2
1, 2, 3, 4, 5
1, 2
Rituximab Intraveneus 375 mg/m2 3, 7
Methotrexaat Intrathecaal 15 mg 5
gewoonlijk reversibel, alhoewel casus van coma en overlijden
zijn gerapporteerd. Ondanks dat encefalopathie een vaak
voorkomende en ernstige bijwerking is van ifosfamide, is
weinig onderzoek gedaan naar de behandeling en/of profylaxe.
In enkele case reports wordt methyleenblauw als effectieve
behandeling beschreven. 4,5 In de literatuur is weinig bekend
over de dosis voor zowel behandeling als profylaxe. Vanwege
het belang consensus te verkrijgen over een goede behandeling
en meer aandacht te verkrijgen voor deze frequent
voorkomende en ernstige bijwerking, presenteren we een
casus waarin een patiënt met ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie
succesvol werd behandeld met methyleenblauw.
CASUS
Een 40-jarige man, in de voorgeschiedenis bekend met diabetes
mellitus type 2, astma en obstructief slaapapneusyndroom,
werd opgenomen op de afdeling Hematologie in verband
met een nieuw gediagnosticeerd Burkitt-lymfoom. Er
was sprake van stadium IV met lokalisaties in het beenmerg,
pleuravocht, paracardiale massa’s, lokalisaties in de maag,
omentum en lever met een venacava-inferior-syndroom als
gevolg van compressie. Vanwege het stadium en een verhoogd
LDH bij diagnose bleek sprake van een hoogrisico-Burkittlymfoom
waarvoor een behandelplan met twee kuren R-
CODOX-M/R-IVAC werd opgesteld.
De R-CODOX-M werd ongecompliceerd gegeven. Bij start
van de eerste R-IVAC waren er geen aanwijzingen voor nierfunctiestoornissen
of leverfunctiestoornissen en was sprake
van een normaal serumalbumine. Binnen 24 uur na start
van de eerste R-IVAC-chemokuur ontwikkelde de patiënt
een ernstig encefalopatisch beeld met gedaald bewustzijn,
wisselende agitatie, desoriëntatie en hoofdpijn, waarbij een
infectieuze oorzaak in het centrale zenuwstelsel (CZS) en CZSlokalisatie
van het lymfoom door middel van een lumbaalpunctie
werden uitgesloten. Tevens werd een CT-cerebrum
verricht waarbij geen afwijkingen werden waargenomen.
JAARGANG15M A A R T2018

CASUÏSTIEK
84
Ifosfamide
Actieve alkylerende stoffen:
4-hydroxy-ifosfamide en
isofosforamide mosterd
CYP450
Andere metabolieten
Extra-hepatische
monoamine-oxydase
⃝ _
Chloro-ethylamine
Thialysine
Cysteïne
Thialysine ketimine
Inhibitie mitochondriale
ademhalingsketen
_
⃝
Methyleenblauw
NADH ↑
⃝_
Dehydrogenatie aldehydes ↓
Chloroacetaldehyde ↑
Neurotoxiciteit
FIGUUR 1. De veronderstelde pathofysiologische mechanismen van ifosfamide-geïnduceerde neurotoxiciteit en de mogelijke
aangrijpingspunten van methyleenblauw in dit proces.
Vanwege verdenking op ifosfamide-geïnduceerde neurotoxiciteit
werd de R-IVAC drie dagen na start van de kuur afgebroken
en werd gestart met methyleenblauw. Doseringen
zoals beschreven door Pelgrims et al. (2000) zijn bij onze
patiënt gebruikt. Gestart werd met zesmaal daags 50 mg
methyleenblauw intraveneus waarop de patiënt binnen een
uur klinisch herstel vertoonde met volledig herstel binnen
24 uur na start van methyleenblauw. De methyleenblauw
werd na zes giften gestaakt, waarna geen recidief van neurologische
problematiek optrad. 4
Ter preventie van recidief encefalopathie werd bij de tweede
kuur R-IVAC profylactisch methyleenblauw gegeven. De methyleenblauw
werd 24 uur voor de eerste gift ifosfamide gestart
in een dosis van 50 mg viermaal daags. De halfwaardetijd
van de ifosfamide-metabolieten is ongeveer 22 uur. 6 Ervan
uitgaande dat een stof na vijfmaal de halfwaardetijd uit het
bloed is verdwenen, is ervoor gekozen om de methyleenblauw
tot vijf dagen na staken van ifosfamide te continueren. Hierbij
werd de R-IVAC-kuur ongecompliceerd gegeven en ontstond
geen recidief encefalopathie. De patiënt ontwikkelde zowel
tijdens therapeutische als profylactische behandeling met
methyleenblauw geen bijwerkingen als gevolg van dit middel.
BESPREKING
Ifosfamide is een alkylerend oncolyticum dat wordt gebruikt
bij de behandeling van meerdere soorten solide tumoren en
lymfomen. Bij de behandeling van hoogrisico-Burkitt-lymfomen
wordt ifosfamide gegeven als onderdeel van R-IVAC.
Ifosfamide is ontwikkeld rond 1960 na een chemische
aanpassing aan cyclofosfamide waarbij de twee chloro-ethylgroepen
een andere positie kregen aan de centrale ring, waardoor
het middel beter in water oplosbaar is en sprake is van
een betere antitumoractiviteit. 3
Ifosfamide is een prodrug dat in de lever door cytochroom
P450 wordt omgezet in de actieve alkylerende stoffen isofosforamide
mosterd en 4-hydroxy-ifosfamide. Ook worden nietalkylerende
metabolieten gevormd, die mogelijk verantwoordelijk
zijn voor de potentiële neurotoxiciteit. Ifosfamide en
de gevormde metabolieten passeren de bloed-hersenbarrière.
Het exacte mechanisme dat verantwoordelijk is voor de
ontwikkeling van ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie is
vooralsnog niet bekend. Gedacht wordt dat chloro-ethylamine,
één van de uit ifosfamide gevormde niet-alkylerende
metabolieten, mogelijk een essentiële rol speelt in de pathofysiologie
van ifosfamide-gerelateerde neurotoxiciteit. 4
JAARGANG15M A A R T20182

85
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 Encefalopathie is een frequent voorkomende bijwerking van ifosfamide (10-30%).
2 De diagnose ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie wordt gesteld op klinische gronden.
3 Sluit andere oorzaken van encefalopathie uit door middel van een CT-scan, lumbaalpunctie (banale
kweek, virale diagnostiek, cytologie, pathologie) en bloedonderzoek voor respectievelijk CZS-lokalisatie
van het lymfoom, meningitis, metabole oorzaken zoals uremie, hypercalciëmie en hyponatriëmie.
4 Methyleenblauw is een veilige behandeling van ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie. In afwachting
van verder onderzoek wordt een therapeutische dosering van zesmaal daags 50 mg intraveneus
aangeraden. Bij ifosfamide-gebruik na eerdere neuro-toxiciteit als gevolg van dit middel wordt een
profylactische dosering methyleenblauw van viermaal daags 50 mg intraveneus aangeraden.
Chloro-ethylamine conjungeert met cysteïne waarbij thialysine
wordt gevormd. Thialysine wordt gemetaboliseerd tot
thialysine ketimine. De stof thialysine ketimine kan mogelijk
op zichzelf neurotoxiciteit veroorzaken, maar speelt tevens
waarschijnlijk een belangrijke rol bij de verstoring van de
mitochondriale ademhalingsketen. Door de remming van
elektronbindende flavoproteïnes in de mitochondriale ademhalingsketen
wordt de intracellulaire NAD/NADH-balans
verstoord, waarbij een toename van NADH-dehydrogenatie
van aldehydes voorkomt. Dit leidt tot een teveel aan de
neurotoxische stof chloro-acetaldehyde. Deze hypothese is
ontstaan nadat bij patiënten met ifosfamide-geïnduceerde
encefalopathie glutaarzuur en sarcosine in de urine zijn
gevonden. Deze stoffen kunnen ook in de urine worden
gevonden bij patiënten met congenitale glutaarzuuracidurie
type 2. Bij deze patiënten is sprake van een tekort aan elektronbindende
flavoproteïnes in de ademhalingsketen. Een
andere mogelijke oorzaak van ifosfamide-geïnduceerde neurotoxiciteit
is de vorming van een teveel aan chloro-acetaldehyde
als gevolg van extra-hepatische monoamine-oxydase.
Methyleenblauw kan op meerdere punten in dit systeem
ingrijpen, waardoor neurotoxiciteit kan worden voorkomen.
Methyleenblauw zou mogelijk de verstoring in de mitochondriale
ademhalingsketen kunnen herstellen door te fungeren
als alternatieve elektronenbinder. Ook wordt gedacht dat
methyleenblauw zorgt voor oxygenatie van NADH, waardoor
dehydrogenatie van chloro-acetaldehyde plaatsvindt. Tevens
zou methyleenblauw de extra-hepatische monoamine-oxidase
remmen (zie Figuur 1, pagina 86). 4,7-8
Het risico op de ontwikkeling van ifosfamide-gerelateerde
neurotoxiciteit neemt toe bij orale toediening, hoge dosering
ifosfamide, snelle intraveneuze toediening, ouderen, hoog
serumkreatinine, laag serumalbumine, gelijktijdig gebruik
van aprepitant of mesna, en bij CZS-aandoeningen in de voorgeschiedenis.
Symptomen van ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie
kunnen 28-192 uur na toediening ontstaan. Indien
ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie ontstaat, dient de
ifosfamide onmiddellijk te worden gestaakt. De neurotoxiciteit
is gewoonlijk ‘self-limiting’, waarbij klachten 1-30 dagen
kunnen aanhouden. Methyleenblauw verkort de duur van
klachten en kan verergering van symptomen voorkomen. 4
Methyleenblauw is een veilig middel met relatief weinig bijwerkingen.
Bij volwassenen zijn bij hoge dosis (>7,0 mg/kg)
misselijkheid, buikpijn, pijn op de borst, cyanose, methemoglobinemie,
zweten, duizeligheid, hoofdpijn en verwardheid
beschreven. 9 In de literatuur is weinig bekend over de beste
dosis, zowel voor behandeling als profylaxe. Onze gekozen
doseringen, therapeutisch zesmaal daags 50 mg en profylactisch
viermaal daags 50 mg, zijn gebaseerd op eerder
beschreven succes bij deze doseringen door Pelgrims et al.
(2000). 4 Küpfer et al. (1994) presenteerden als eerste een
casus waarbij een patiënt met ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie
werd behandeld met 50 mg methyleenblauw, waarna
de patiënt herstelde. Zij adviseerden een profylactische
dosis van drie- tot viermaal daags 50 mg methyleenblauw.
Sindsdien zijn meerdere casus beschreven waarbij deze
doseringen hebben geleid tot herstel van ifosfamide-geïnduceerde
neurotoxiciteit. 10 Intraveneuze toediening van methyleenblauw
verdient de voorkeur bij ifosfamide-geïnduceerde
neurotoxiciteit. Orale toediening levert hogere concentraties
van methyleenblauw op in de lever en het gastro-intestinale
traject, maar intraveneuze toediening resulteert in hogere
cerebrale methyleenblauwconcentraties. 9
Behalve het staken van ifosfamide en intraveneuze toediening
JAARGANG15M A A R T2018

CASUÏSTIEK
86
van methyleenblauw, zijn ook andere maatregelen tegen
ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie beschreven in de
literatuur, zoals thiamine, albumine en dialyse. Neurotoxiciteit
als gevolg van ifosfamide kan een klinisch beeld geven
dat vergelijkbaar is met het syndroom van Wernicke. Dit
syndroom wordt gewoonlijk veroorzaakt door een vitamine
B1-tekort bij alcoholisten. Buesa et al. (2003) probeerden als
eerste vanwege de overeenkomsten in de klachtenpresentatie
ifosfamide-geïnduceerde neurotoxiciteit te behandelen met
thiamine. Een aantal casus werd gepubliceerd waarbij thiamine
een succesvolle behandeling bleek. 11 Thiamine 100 mg
kan iedere 4 uur worden gegeven tot een significante verbetering
van klachten optreedt of symptomen volledig zijn
verdwenen. 3 Ook is hemodialyse als effectieve behandeling
beschreven bij patiënten die geen baat hadden bij methyleenblauw.
12 De relatie tussen een laag serumalbumine en de
verhoogde kans op ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie
is aangetoond. Albumine voorkomt mogelijk neurotoxiciteit
door de binding aan chloro-acetaldehyde, waardoor deze
neurotoxische stof de bloed-hersenbarrière niet langer kan
passeren. Vooralsnog is toediening van albumine geen bewezen
remedie tegen ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie. 3
CONCLUSIE
Ifosfamide is een alkylerend oncolyticum dat wordt gebruikt
bij de behandeling van meerdere soorten solide tumoren en
lymfomen, waaronder het hoogrisico-Burkitt-lymfoom. Een
veel voorkomende en potentieel gevaarlijke bijwerking van
ifosfamide is encefalopathie. Ongeveer 10 tot 30% van de
patiënten ontwikkelt neurotoxiciteit als gevolg van ifosfamide.
Methyleenblauw blijkt een effectieve behandeling en profylaxe
van ifosfamide-geïnduceerde encefalopathie, waarbij profylaxe
zinvol is na eerdere encefalopathie als gevolg van ifosfamide.
Meer onderzoek is noodzakelijk om te bepalen of primaire
profylaxe met methyleenblauw een plaats heeft in de huidige
behandelschema’s.
REFERENTIES
1. Noy A, Lee JY, Cesarman E, et al. AMC 048: modified CODOX-M/IVAC-rituximab
is safe and effective for HIV-associated Burkitt lymphoma. Blood 2015;
126(2):160-6.
2. Barnes JA, Lacasce AS, Feng Y, et al. Evaluation of the addition of rituximab
to CODOXM/IVAC for Burkitt's lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol
2011;22(8):1859-64.
3. Kataria PS, Kendre PP, Patel AA. Ifosfamide-induced encephalopathy precipitated
by aprepitant: a rarely manifested side effect of drug interaction. J Pharmacol
Pharmacother 2017;8(1):38-40.
4. Pelgrims J, De Vos F, Van den Brande J, et al. Methylene blue in the treatment
and prevention of ifosfamide-induced encephalopathy: report of 12 cases and
a review of the literature. Br J Cancer 2000;82:291-4.
5. Turner AR, Duong CD, Good DJ. Methylene blue for the treatment and
prophylaxis of ifosfamide-induced encephalopathy. Clin Oncol (R Coll Radiol)
2003;15:435-9.
6. McEvoy GK. AHFS 2007 Drug Information. Bethesda, Maryland: American
Society of Health-System Pharmacists, Inc. 2007;1070-6.
7. Küpfer A, Aeschlimann C, Cerny T. Methylene blue and the neurotoxic mechanisms
of ifosfamide encephalopathy. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:249-52.
8. Aeschlimann C, Cerny T, Küpfer A. Inhibition of (mono) amine oxidase activity
and prevention of ifosfamide encephalopathy by methylene blue. Drug Metab
Disp 1996;24:1336-9.
9. Oz M, Lorke DE, Hasan M, et al. Cellular and molecular actions of methylene
blue in the nervous system. Med Res Rev 2011;31:93-117.
10. Küpfer A, Aeschlimann C, Wermuth B, et al. Prophylaxis and reversal of
ifosfamide encephalopathy with methylene blue. Lancet 1994;343:7634.
11. Buesa JM, García, Teijido P, et al. Treatment of ifosfamide encephalopathy
with intravenous thiamin. Clin Cancer Res 2003;9:46367.
12. Cherry MA, Bhardwaj H, Hopps S, et al. Ifosfamide-induced neurotoxicity
reversal with continuous veno-venous hemodialysis. A case report. J Oncol
Pharm Pract 2013;19:261-4.
ONTVANGEN 22 AUGUSTUS 2017, GEACCEPTEERD 13 NOVEMBER 2017.
JAARGANG15M A A R T20182

TRENDS IN TRIALS
87
HOVON 141: een prospectieve, multicentrische,
gerandomiseerde fase 2-studie omtrent
ibrutinib en venetoclax bij fitte en niet-fitte
patiënten met een creatinineklaring ≥30 ml/min
en recidiverende of refractaire chronische
lymfatische leukemie (RR-CLL) met of zonder
TP53-afwijkingen
HOVON 141: a prospective, multicenter, phase 2 trial of ibrutinib plus venetoclax
in physically fit and unfit patients with creatinine clearance ≥30 ml/min who
have relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (RR-CLL) with or
without TP53 aberrations
drs. L. van der Straten1, dr. M-D. Levin2, dr. H.P.J. Visser3, dr. M. Chamuleau 4 , dr. E. van der Spek 5 , dr. M. van
der Klift 6 , dr. E.F.M. Posthuma 7 , dr. S. Kersting 8 , dr. M.R. Schaafsma 9 , dr. B.C. Tanis 10 , dr. M. Bellido 11 , dr. E.M.G.
Jacob 12 , A. Beeker 13 , dr. J.M.I. Vos 14 , S. de Jonge 15 , dr. J.K. Doorduijn 16 , dr. M.B.L. Leys 17 , R.J.W. van Kampen 18 ,
dr. G.J. Veldhuis 19 , dr. J. Droogendijk 20 , drs. I. Ludwig 21 , dr. R. Mous 22 , dr. K.G. van der Hem 23 , dr. E.C. Dompeling 24
en prof. dr. A.P. Kater 25
SAMENVATTING
De HOVON 141-studie (ook wel de ‘Vision Trial’ in
de Nordic CLL study group genoemd) is ontwikkeld
om te evalueren of behandeling met venetoclax en
ibrutinib (VI) bij fitte en niet-fitte patiënten met recidiverende
of refractaire chronische lymfatische leukemie
(RR-CLL) kan leiden tot MRD-negativiteit en
zodoende langdurige remissie kan bewerkstelligen.
Het primaire eindpunt is progressievrije overleving op
27 maanden, voor de groep die is gerandomiseerd
tot het stoppen van de behandeling.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:87-91)
SUMMARY
The HOVON 141 study (the Vision Trial in the Nordic
CLL study group) is designed to evaluate if combination
treatment with venetoclax plus ibrutinib in fit
and unfit patients with relapsed or refractory chronic
lymphocytic leukemia (RR-CLL) can lead to MRD
negativity which may induce long lasting remissions.
Progression-free survival at 27 months for patients
randomized to stop treatment is the primary endpoint
of this study.
1onderzoekster, afdeling Interne Geneeskunde, Albert Schweitzer Ziekenhuis, 2internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Albert Schweitzer
Ziekenhuis, 3internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, MC Alkmaar, 4 internist-hematoloog, afdeling Hematologie, VU medisch centrum,
5
internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Ziekenhuis Rijnstate, 6 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Amphia ziekenhuis,
locatie Langendijk, 7 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Reinier de Graaf Gasthuis, 8 internist-hematoloog, afdeling Interne
Geneeskunde, Hagaziekenhuis, locatie Leyweg, 9 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Spectrum Twente, 10 internisthematoloog,
afdeling Interne Geneeskunde, Groene Hart Ziekenhuis, 11 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, UMC Groningen,
13
internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Spaarne Ziekenhuis, 14 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Antonius Ziekenhuis,
15 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Canisius-Wilhelmia Ziekenhuis, 16 internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus
MC, locatie Daniel Den Hoed, 17 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Maasstadziekenhuis, 18 internist-hematoloog, afdeling
Interne Geneeskunde, Orbis Medisch Centrum, 19 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Antonius Ziekenhuis Sneek, 20 internisthematoloog,
afdeling Interne Geneeskunde, St. Elisabeth Ziekenhuis, 21 internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Ziekenhuis Bernhoven,
JAARGANG15M A A R T20182

88
20 mg
50 mg
100 mg
200 mg
400 mg
400 mg
c3 d1-7 c3 d8-14 c3 d15-21 c3 d22-28 c4-15 d1-28
FIGUUR 1. ‘Ramp-up’ venetoclax-schema.
ACHTERGROND
De standaardbehandeling van patiënten met recidiverende
en refractaire CLL (RR-CLL) is snel aan het veranderen.
Voor patiënten met een recidief meer dan 1-2 jaar na de eerstelijnsbehandeling,
wordt behandeling met een eerstelijnsbehandelingsmodaliteit
vaak herhaald (fludarabine-cyclofosfamide-rituximab
(FCR) of bendamustine-rituximab (BR)
voor fitte patiënten, en chloorambucil in combinatie met
een CD20-antilichaam voor niet-fitte patiënten). Deze aanpak
verhoogt het risico op significante onderdrukking van
het immuunsysteem, met als gevolg infectieuze complicaties
en een kortere gebeurtenisvrije overleving ten opzichte van
de eerstelijnsbehandeling.
Patiënten met een vroeg recidief (

TRENDS IN TRIALS
89
Ibrutinib is een orale, selectieve, irreversibele proteïnekinaseremmer
van het Bruton’s tyrosinekinase (Btk)-eiwit, hetgeen
belangrijk is bij de activatie van verschillende routes die
noodzakelijk zijn voor de activatie, chemotaxis en adhesie
van B-cellen. 5 Ibrutinib heeft een mild toxiciteitsprofiel en
zorgt voor duurzame responsen. 6,7
Forse synergie tussen venetoclax en ibrutinib is beschreven
in CLL-cellen in vitro; door te voorkomen dat de leukemiecellen
vanuit het bloed naar de lymfeklieren migreren, waar
inductie van meerdere anti-apoptotische eiwitten plaatsvindt,
is er vrijwel geen bescherming tegen apoptose door
venetoclax mogelijk. 8,9 De synergistische cytotoxiciteit van
ibrutinib en venetoclax is tevens aangetoond in CLL-muismodellen
en in cellijnen van diffuus grootcellig B-cellymfoom
en mantelcellymfoom. 10-12
STUDIEOPZET
Aangezien de eerstelijns-CLL-behandeling bestaat uit chemotherapie
in combinatie met CD20-antilichamen zoals rituximab
en obinutuzumab bij patiënten zonder 17p of P53-mutaties,
is het uiterst belangrijk dat behandelingsmodaliteiten
met andere aangrijpingspunten worden uitgetest voor RR-CLLpatiënten.
Ibrutinib en venetoclax zijn geregistreerd voor CLL
in de vorm van monotherapie, hetgeen tot aan progressie
moet worden gecontinueerd. De noodzaak tot langdurige
inname zorgt voor hoge zorgkosten, langdurige bijwerkingen
en vrijwel zekere vorming van resistentie. Het doel van de
HOVON 141-studie is daarom om te onderzoeken of combinatiebehandeling
van venetoclax met ibrutinib bij fitte
(CIRS ≤6) en niet-fitte (CIRS >6) patiënten met RR-CLL kan
leiden tot MRD-negativiteit, wat geassocieerd is met diepe
responsen en mogelijk kan leiden tot langdurige remissies,
zelfs zonder het langdurig doorzetten van deze middelen.
Patiënten met CLL of SLL, met of zonder del(17p) of TP53-
mutatie, bij wie noodzaak is tot behandeling na een recidief
of refractaire ziekte, kunnen worden geïncludeerd in deze
studie. Voor inclusie dient sprake te zijn van een adequate
beenmergfunctie, adequate leverfunctie, creatinineklaring
≥30 ml/min en een WHO/ECOG-performance status van 0-3.
In deze fase 2-studie worden alle patiënten behandeld met
een combinatie van oraal ibrutinib en venetoclax gedurende
13 (venetoclax) en 15 kuren (ibrutinib) van 28 dagen. Gedurende
de eerste twee kuren wordt de patiënt behandeld met
ibrutinib-monotherapie waarna venetoclax wordt gestart op
dag 1 van kuur 3. Bepaling van het MRD-fenotype in het
perifere bloed (PB) vindt plaats op ‘baseline’, waarna MRD
wordt gemeten na afloop van cyclus 9, 12, 15 en op maand 27
voor alle patiënten. MRD-bepaling op beenmerg (BM) vindt
plaats na afloop van cyclus 15 en op maand 27. Patiënten
classificeren als MRD-negatief bij minder dan 1 CLL-cel
per 10.000 leukocyten (10 -4 ) gemeten door middel van zeskleuren-flowcytometrie.
Patiënten die MRD-negatief zijn
na afloop van cyclus 12 en 15 worden gerandomiseerd in
een 1:2-verhouding in een groep die doorgaat met ibrutinibbehandeling
tot progressie of toxiciteit (groep A) of in een
behandelingsvrije observatiegroep (groep B). Patiënten die
MRD-positief zijn na afloop van cyclus 15 worden niet
gerandomiseerd en zullen ibrutinib-behandeling continueren
tot progressie of toxiciteit. De patiënten die MRD-negatief
zijn na cyclus 15 worden nauwkeurig gemonitord door
middel van MRD-bepalingen iedere drie maanden gedurende
twee jaar, gevolgd door iedere vier maanden in het derde
jaar. Indien patiënten MRD-positief worden bevonden (MRD
>10 -3 ) dient dit te worden bevestigd door middel van een
MRD-bepaling een maand later (MRD >10 -2 ). Bij deze
patiënten wordt dan weer de behandeling met venetoclax en
ibrutinib geïnitieerd waarna ibrutinib-monotherapie wordt
gegeven tot aan progressie of toxiciteit. Een belangrijke vraag
hierbij is hoeveel patiënten opnieuw in remissie kunnen
worden gebracht met dezelfde behandelingsstrategie. Indien
een patiënt binnen drie maanden re-initiatietherapie geen
respons heeft volgens de IWCLL-criteria, dan is er sprake
van progressieve ziekte en zal de patiënt uit de studie worden
gehaald. 13
Het primaire eindpunt van de studie is de proportie van
de patiënten in groep B die voldoen aan de criteria voor
progressievrije overleving (PFS) na 12 maanden stoppen van
therapie (op maand 27). PFS is gedefinieerd als alle patiënten
vrij van progressie, recidief of overlijden door iedere oorzaak,
hetgeen eerst optreedt. 13 Re-initiatie van therapie wordt niet
gezien als progressie, mits er binnen drie maanden een respons
wordt behaald.
De patiënten in groep A en de niet-gerandomiseerde patiënten
worden alleen meegenomen in de secundaire en exploratieve
eindpunten. Het percentage MRD-negatieve patiënten
na cyclus 12 (PB), cyclus 15 (PB en BM) en op maand 27 (PB
en BM) voor patiënten in alle groepen is een secundair eindpunt.
Daarnaast worden andere effectiviteitsparameters meegenomen
waaronder PFS, ‘overall survival’ (OS), responsduur,
aantal patiënten met noodzaak tot re-initiatiebehandeling,
tijd tot re-initiatiebehandeling en tijd tot volgende CLLbehandeling.
Responsen worden bepaald aan de hand van
de IWCLL-criteria na cyclus 3, 9, 12, 15 op maand 27 en
maand 51 (drie jaar na stoppen therapie). 13 Daarnaast wordt
de veiligheid gemonitord door melding van (S)AE’s en
SUSAR’s. Atriumfibrilleren en bloedingen zijn bekende bijwerkingen
van ibrutinib waaraan speciale aandacht wordt
besteed, evenals het tumorlysissyndroom, hetgeen een bekende
bijwerking is van venetoclax. Ook worden veranderingen
in het dagelijks functioneren en de gezondheidstoestand
JAARGANG15M A A R T20182

90
Fitte en niet-fitte patiënten met creatinineklaring ≥30 ml/min met
recidiverende of refractaire CLL die behandeling nodig hebben
Cyclus 1-2
Ibrutinib 420 mg, dag 1-28
Cyclus 3
Ibrutinib 420 mg, dag 1-28
Venetoclax 20 mg, dag 1-7
50 mg, dag 8-14
100 mg, dag 15-21
200 mg, dag 22-28
Cyclus 4-15
Ibrutinib 420 mg, dag 1-28
Venetoclax 400 mg, dag 1-28
R
PB MRDpos
na cyclus 12 en/of na cyclus 15
PB MRDneg na cyclus 12
en
PB MRDneg na cyclus 15
Groep A
R
Groep B
Ibrutinib tot
progressie/recidief
Ibrutinib tot
progressie/recidief
Observatie tot
progressie of MRDpos
Cyclus 1
Ibrutinib 420 mg, dag 1-28
Venetoclax 20 mg, dag 1-7
50 mg, dag 8-14
100 mg, dag 15-21
200 mg, dag 22-28
Cyclus 2-12
Ibrutinib 420 mg, dag 1-28
Venetoclax 400 mg, dag 1-28
Ibrutinib tot
progressie/recidief
FIGUUR 2. Overzicht HOVON 141-studie.
uitgevraagd na cyclus 15 en na 6 maanden, 1, 2 en 3 jaar
na het starten van de observatie of onderhoudsbehandeling
door middel van de EORTC QLQ-C30- en de EORTC QLQ-
CLL16-vragenlijsten. Tot slot is er een aantal exploratieve
eindpunten, namelijk de correlatie tussen MRD in het PB
en BM, en de correlatie tussen MRD met PFS en OS. In de
HOVON 141-studie is een aantal belangrijke nevenstudies
opgenomen die betrekking hebben op de evaluatie van biomarkers.
Hiervoor wordt ‘next generation sequencing’ (NGS)
uitgevoerd op ‘baseline’ en op het moment van progressie.
Tevens worden bevroren CLL-cellen tezamen met serum/
plasma, DNA en RNA opgeslagen in de biobank in Amsterdam
en Kopenhagen. De opgeslagen materialen zullen worden
gebruikt voor translationeel onderzoek met een focus
op de (patho)biologie en de micro-omgeving van primaire
CLL-cellen.
TOEGANKELIJKHEID VOOR PATIËNTEN
De HOVON 141-studie is geopend sinds juli 2017. Naar
verwachting zullen 230 patiënten worden geïncludeerd, van
wie 96 in Nederlandse centra. Tot op heden zijn 60 patiënten
geïncludeerd door verschillende ziekenhuizen. In Nederland
en België nemen 27 centra deel aan de HOVON 141-studie,
naast centra in Denemarken en Noorwegen.
JAARGANG15M A A R T2018

TRENDS IN TRIALS
91
REFERENTIES
1. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol 2015;26(suppl_5):v78-84.
2. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2017 update on diagnosis, risk
stratification, and treatment. Am J Hematol 2017;92(9):946-65.
3. Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with venetoclax in
relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016;374(4):311-22.
4. Thijssen R, Slinger E, Weller K, et al. Resistance to ABT-199 induced by microenvironmental
signals in chronic lymphocytic leukemia can be counteracted by
CD20 antibodies or kinase inhibitors. Haematologica 2015;100(8):e302-6.
5. Spaargaren M, De Rooij M, Kater A, et al. BTK inhibitors in chronic lymphocytic
leukemia: a glimpse to the future. Oncogene 2015;34(19):2426-36.
6. De Weerdt I, Koopmans SM, Kater AP, et al. Incidence and management of
toxicity associated with ibrutinib and idelalisib: a practical approach. Haematologica
2017;102(10):1629-39.
7. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed
chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369(1):32-42.
8. Cervantes-Gomez F, Lamothe B, Woyach JA, et al. Pharmacological and
protein profiling suggests venetoclax (ABT-199) as optimal partner with ibrutinib
in chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2015;21(16):3705-15.
9. Deng J, Isik E, Fernandes SM, et al. Ibrutinib therapy increases BCL-2 dependence
and enhances sensitivity to venetoclax in CLL. Leukemia 2017;
31(10):2075-84.
10. Slinger E, Eldering E, Kater AP. ASH 2017.
11. Portell CA, Axelrod M, Brett LK, et al. Synergistic cytotoxicity of ibrutinib and
the BCL2 antagonist, ABT-199 (GDC-0199) in mantle cell lymphoma (MCL) and
chronic lymphocytic leukemia (CLL): molecular analysis reveals mechanisms of
target interactions. Blood 2014;124(21):509-9.
12. Griner LA, Guha R, Shinn P, et al. High-throughput combinatorial screening
identifies drugs that cooperate with ibrutinib to kill activated B-cell-like diffuse
large B-cell lymphoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(6):2349-54.
13. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and
treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop
on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute
Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111(12):5446-56.
ONTVANGEN 30 OKTOBER 2017, GEACCEPTEERD 20 DECEMBER 2017.
JAARGANG15M A A R T20182

92
Uw diagnose?
dr. N. Wlazlo1, mr. ing. K. Gussinklo2 en dr. J.L.M. Jongen3
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:92-3)
CASUS 1
Een 63-jarige man werd verwezen met sinds vijf maanden
bestaande vermoeidheid, 13 kg gewichtsverlies, een tremor
aan de handen, geringe geheugenstoornissen en af en toe
hoofdpijn. Lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek,
PET-CT, MRI-hersenen en MRI-wervelkolom toonden geen
afwijkingen met uitzondering van een fijnslagige rusttremor
en verminderde vaardigheid van de handen. Een liquorpunctie
liet 31 x10 6 /l leukocyten en een totaaleiwit van 0,83 g/l zien.
De cytologie wordt getoond in Figuur 1.
CASUS 2
Een 71-jarige vrouw werd verwezen met 6 kg gewichtsverlies,
nachtzweten, hoofdpijn, duizeligheid, loopstoornissen
en geheugenstoornissen. Bij lichamelijk onderzoek werd een
cachectische dame gezien, die gedesoriënteerd was, telkens
dezelfde vragen stelde en niet kon lopen. De MRI-hersenen
toonde beiderzijds pathologische aankleuring van de nervus
trigeminus en gering verwijde centrale en perifere liquorruimtes.
In de liquor werden 86 x 10 6 /l leukocyten en een
totaaleiwit van 3,4 g/l gevonden. De cytologie wordt getoond
in Figuur 2.
CASUS 3
Een 67-jarige man werd verwezen vanwege hoofdpijn, dubbelzien,
rugpijn met uitstraling naar het linkerlaterale bovenbeen
en 12 kg gewichtsverlies in drie maanden. Bij lichamelijk
onderzoek werd een cachectische man gezien, geen afwijkingen
aan de inwendige organen maar wel gedisconjugeerde
oogbewegingen, hypesthesie in het linker L2 dermatoom en
aan vingers en tenen, areflexie van de achillespeesreflex en
een breed basische gang. Een MRI-hersenen toonde een
diffuus afwijkend beenmergsignaal van de schedelbasis en
aankleuring van de nervus trigeminus beiderzijds. Een MRIwervelkolom
toonde een diffuus afwijkend beenmergsignaal
van de wervels en pathologische aankleuring rondom de
conus medullaris en van de cauda equina. De liquor bevatte
124 x 10 6 /l leukocyten en een totaaleiwit van 2,66 g/l. De
cytologie wordt getoond in Figuur 3.
FIGUUR 1. Cytologie casus 1.
FIGUUR 2. Cytologie casus 2.
FIGUUR 3. Cytologie casus 3.
WAT IS UW DIAGNOSE?
1aios hematologie, afdeling Hematologie, 2wetenschappelijk laboratoriummedewerker, afdeling Hematologie, 3neuroloog, afdeling Neuro-oncologie,
Erasmus MC. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. N. Wlazlo, aios hematologie, afdeling Hematologie, intern postadres DHG-350, Erasmus
MC, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam, tel.: 010 703 07 31, e-mailadres: n.wlazlo@erasmusmc.nl
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
JAARGANG15M A A R T2018

DE KUNST VAN HET KIJKEN
93
Bij casus 1 werd een liquor gezien met kleine lymfocyten en daartussen wat middelgrote lymfatische cellen, blauw cytoplasma,
enkele met een nucleolus en enkele met plasmacytoïde kenmerken. Immuunfenotypering toonde ongeveer 19%
monoklonale B-cellen (CD19+/CD20+/SmIgKappa+) die ook 4-10% in het beenmerg werden gevonden. In het beenmerg
werd de MYD88-L265P-mutatie aangetoond. Er was in het bloed geen M-proteïne aantoonbaar, noch lymfadenopathie. De
patiënt werd behandeld met DRC-kuren met tegelijkertijd intrathecale behandeling met methotrexaat en later cytarabine.
Na zes kuren was sprake van een complete remissie.
Casus 2 liet meer een polymorfe lymfocytenpopulatie zien, soms met wat blastaire kenmerken. Immuunfenotypering toonde
een monoklonale B-celpopulatie van ongeveer 42% van de leukocyten met fenotype CD19+/CD20+/SmIgKappa+. De patiënte
was in 2012 behandeld voor een extranodaal marginalezonelymfoom. Op het huidige beenmergbiopt met 50% infiltratie
van deels plasmocytoïd uitrijpende kleine B-cellen, het voorkomen van mestcellen en MYD88-L265P-mutatie werd de diagnose
herzien naar LPL, nu met CZS-lokalisatie in liquor en leptomeningeaal. Er was geen lymfadenopathie en slechts een kleine
IgM-kappa/component van

94
De rol van TCF4 bij de aanmaak van
gezonde en zieke bloedcellen
TCF4 in healthy and malignant hematopoiesis
dr. F.E.M. in 't Hout
SAMENVATTING
Op 30 augustus 2017 promoveerde Florentien E.M. in
‘t Hout aan het Radboud universitair medisch centrum
Nijmegen op haar promotieonderzoek, getiteld ‘TCF4,
an unexpected journey’, onder begeleiding van promotoren
prof. dr. J.H. Jansen en prof. dr. G.A. Huls,
en copromoter dr. B.A. van der Reijden. Hieronder
zijn de belangrijkste bevindingen uit haar proefschrift
weergegeven.
(NED TIJDSCHR HEMATOL 2018;15:94-6)
SUMMARY
On the 30 th of August, 2017, Florentien E.M. in ‘t Hout
defended her thesis, entitled ‘TCF4, an unexpected
journey’ at the Radboud university medical centre
under supervision of promotors prof. J.H. Jansen, PhD,
and prof. G.A. Huls, MD, PhD, and copromoter B.A.
van der Reijden, PhD. The most important findings
described in her thesis are summarized in this report.
INLEIDING
Basic helix-loop-helix (bHLH)-eiwitten zijn belangrijk voor
vele ontwikkelingsprocessen, zoals neurogenese, myogenese
en hematopoëse. 1 Transcriptiefactor 4 (TCF4) is een klasse
1-bHLH-eiwit en wordt ook wel E-proteïne genoemd, omdat
het kan binden aan het DNA ter plaatse van de Ephrussi-box
(E-box). 1 TCF4 is betrokken bij de ontwikkeling van B- en
T-cellen, en cruciaal voor de ontwikkeling van plasmacytoïde
dendritische cellen (pDC´s). 2,3 In ‘blastic plasmacytoid dendritic
cell neoplasms’ (BPDCN) is TCF4 geïdentificeerd als
belangrijkste regulator van het oncogene programma. 4 Ook
bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) en
acute myeloïde leukemie (AML) zijn TCF4-mutaties gevonden,
zij het in een lage frequentie. 5,6 In dit proefschrift laten
we zien dat TCF4 een nieuwe prognostische marker is bij
AML en kan helpen bij de therapiekeuze. Daarnaast laten
we een correlatie zien tussen RUNX1-afwijkingen en TCF4-
expressie. Tevens hebben we de functie van TCF4 in gezonde
cellen onderzocht.
HOGE EXPRESSIE VAN TCF4 IS EEN
PROGNOSTISCHE FACTOR BIJ AML
De expressie van TCF4-mRNA werd bestudeerd in een
cohort van 525 AML-patiënten behandeld in verschillende
HOVON-AML-studies. Deze AML-patiënten hadden een
grote spreiding in TCF4-expressie ten opzichte van de
gezonde controles. Omdat met name in het laatste kwartiel
de TCF4-expressie exponentieel toenam, werd het cohort
in de hoogste 25% (TCF4 hoog ) en de laagste 75% (TCF4 laag )
verdeeld. Patiënten in de TCF4 hoog -groep hadden vaker cytogenetische
afwijkingen met een slechte prognose, een FAB-M0
of -M1 en een FLT3-ITD-mutatie. Patiënten in de TCF4 laag -
groep daarentegen, hadden vaker een bi-allelische CEBPAmutatie.
Bij univariate analyse overleefden twee keer zoveel
patiënten uit de TCF4 laag -groep de vijf jaar dan patiënten uit
de TCF4 hoog -groep (zie Figuur 1; 44% vs. 18%). Tevens konden
patiënten uit de TCF4 hoog -groep vaker geen complete remissie
(CR) behalen (32% vs. 17%). Een vergelijkbaar resultaat
werd gevonden in het onafhankelijke validatiecohort. In een
Correspondentie graag richten aan mw. dr. F.E.M. in 't Hout, afdeling Laboratoriumgeneeskunde, Laboratorium Hematologie, Radboudumc,
Geert Grooteplein Zuid 8, 6525 GA Nijmegen, tel.: 024 361 47 54, e-mailadres: florentien.inthout@radboudumc.nl
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: AML, helix-loop-helix, hematopoëse, RUNX1, TCF4
Keywords: AML, helix-loop-helix, hematopoiesis, RUNX1, TCF4
JAARGANG15M A A R T2018

PROEFSCHRIFTBESPREKING 95
multivariate analyse, waarbij naast TCF4-expressie, de ELNrisicoclassificatie,
leeftijd en het aantal witte bloedcellen bij
diagnose waren meegenomen, was een hoge TCF4-expressie
een onafhankelijke prognostische marker, gecorreleerd aan
een slechte prognose. Bovendien hadden patiënten met
een hoge TCF4-expressie het meeste baat bij een allogene
(stam)celtransplantatie, terwijl de gegevens suggereerden
dat TCF4 laag -patiënten het juist beter deden na een autologe
(stam)celtransplantatie. Dit gold zowel voor uni- als multivariate
analyses.
HET TCF4-LOCUS WORDT GEREGULEERD
DOOR RUNX1
Anderen hebben laten zien dat TCF4 een belangrijk gen is
voor stamceleigenschappen; zo is het gen opgereguleerd
in stamcellen en wordt het down-gereguleerd bij de differentiatie
naar progenitorcellen. Als een (progenitor)cel wordt
getransfomeerd in een leukemische cel, wordt TCF4 echter
weer opgereguleerd. Dit suggereert dat TCF4 belangrijk is
voor eigenschappen die zowel bij stamcellen als leukemische
cellen een rol spelen, zoals ‘self-renewal’. 7-9 Er is
echter weinig bekend over hoe de expressie van TCF4 is
gereguleerd. Vanuit dat perspectief was het opvallend dat in
het bestudeerde cohort de patiënten met een RUNX1-mutatie
een significant hogere TCF4-expressie hadden dan de rest
van het cohort. Daarentegen hadden patiënten die een translocatie
hadden tussen chromosomen 8 en 21, t(8;21), dat
resulteert in het fusie-eiwit RUNX1-RUNX1T1, juist een lage
TCF4-expressie. Binding van RUNX1 op de TCF4-promoter
werd geïdentificeerd in ‘CHIP sequencing data’. 10 Deze bindingsplek
werd vervolgens gebruikt in ‘luciferase reporter
assays’. Deze assays lieten een repressieve functie van RUNX1
op de TCF4-promoter zien. De (dominant negatieve) RUNX1-
mutatie daarentegen, verloor zijn onderdrukkende uitwerking
op de TCF4-promoter. Dit komt overeen met de hoge expressie
van TCF4 die wordt gevonden bij AML-patiënten met
een RUNX1-mutatie. RUNX1-RUNX1T1 leidde in deze assay
wel tot een onderdrukking van de TCF4-promoter, overeenkomstig
met de lage TCF4-expressie die we bij deze patiënten
vinden.
In ons AML-cohort hadden patiënten met een RUNX1-mutatie
een slechte overleving, terwijl patiënten met een RUNX1-
RUNX1T1 juist een relatief goede overleving hadden. Dit
correleert met de prognose van de patiënten met een hoge
en lage TCF4-expressie. In een multivariaat Cox-regressiemodel
waarin cytogenetische risicogroep, leeftijd en witte
bloedcellen bij diagnose waren geïncludeerd, bleef TCF4-
expressie bovendien een onafhankelijke prognostische factor,
terwijl RUNX1-mutaties en translocaties geen invloed hadden
op de overleving. Dit suggereert dat in dit model de expressie
Percentage overleving
100
50
0
0
50
AML (n=518)
100
OS (maanden)
150 200
Laagste 75%
Hoogste 25%
P

96
PROEFSCHRIFTBESPREKING
in RUNX1 en spelen mogelijk een belangrijke rol in de prognostische
impact van RUNX1-mutaties en translocaties bij
AML. Tijdens de hematopoëse stimuleert TCF4 de erytroïde
differentiatie ten koste van de megakaryocytendifferentiatie.
REFERENTIES
1. Massari ME, Murre C. Helix-loop-helix proteins: regulators of transcription in
eucaryotic organisms. Mol Cell Biol 2000;20(2):429-40.
2. Murre C. Helix-loop-helix proteins and lymphocyte development. Nat Immunol
2005;6(11):1079-86.
3. Cisse B, Caton ML, Lehner M, et al. Transcription factor E2-2 is an essential
and specific regulator of plasmacytoid dendritic cell development. Cell 2008;
135(1):37-48.
4. Ceribelli M, Hou ZE, Kelly PN, et al. A druggable TCF4- and BRD4-dependent
transcriptional network sustains malignancy in blastic plasmacytoid dendritic
cell neoplasm. Cancer Cell 2016;30(5):764-78.
5. Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, et al. Clinical and biological
implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood 2013;
122(22):3616-27, quiz 99.
6. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and
prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2016;374(23):2209-21.
7. Horton SJ, Jaques J, Woolthuis C, et al. MLL-AF9-mediated immortalization of
human hematopoietic cells along different lineages changes during ontogeny.
Leukemia 2013;27(5):1116-26.
8. Krivtsov AV, Twomey D, Feng Z, et al. Transformation from committed progenitor
to leukaemia stem cell initiated by MLL-AF9. Nature 2006;442(7104):818-22.
9. Kvinlaug BT, Chan WI, Bullinger L, et al. Common and overlapping oncogenic
pathways contribute to the evolution of acute myeloid leukemias. Cancer Res
2011;71(12):4117-29.
10. Martens JH, Mandoli A, Simmer F, et al. ERG and FLI1 binding sites demarcate
targets for aberrant epigenetic regulation by AML1-ETO in acute myeloid
leukemia. Blood 2012;120(19):4038-48.
ONTVANGEN 23 OKTOBER 2017, GEACCEPTEERD 22 DECEMBER 2017.
JAARGANG15M A A R T2018

MEDEDELINGEN NVvH/HOVON
97
GEEN FINANCIEEL RISICO VOOR ZIEKENHUIZEN
BIJ ​DECLARATIE ​DARZALEX ® ​(DARATUMUMAB)
Geachte collega,
Alle zorgverzekeraars, HOVON, de Nederlandse Vereniging voor Hematologie en geneesmiddelenfabrikant
Janssen hebben afspraken gemaakt over de doelmatige inzet en prijs van daratumumab
met ingang van 1 januari 2018. Er is overeengekomen dat indien Darzalex als monotherapie conform
de richtlijn Behandeling multipel myeloom 2017* wordt toegepast, er een open-einde-financiering van
kracht is buiten het bestaande financiële kader dat met uw instelling is afgesproken. Hiertoe dient
daratumumab te worden voorgeschreven in A-, B-, C- en D-ziekenhuizen conform de richtlijn en
voorafgaand aan behandeling te worden besproken in het MDO met een consultverlenend ziekenhuis.
Patiënten die de behandeling krijgen, worden aangemeld in ALEA, zodat IKNL de nodige gegevens
gedurende het behandeljaar kan verzamelen.
Daratumumab is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met
gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, bij wie de voorgaande behandeling bestond uit een
proteasoomremmer en een immuunmodulerend middel, en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie
hebben vertoond. Voor de nadere plaatsbepaling van daratumumab zie de volledige richtlijn multipel
myeloom*.
Daarbij adviseert de MWG ook nog om daratumumab te staken indien er a) na 2, 3 of 4 kuren sprake
is van progressieve ziekte, b) na 4 kuren stabiele ziekte is zonder klinische verbetering, en c) indien er
na 6 kuren minder dan een partiële respons is zonder klinische verbetering (SORT C).
Op de behandeling van daratumumab in combinatie met lenalidomide en dexamethason, of bortezomib
en dexamethason voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die minstens
1 eerdere behandeling hebben gehad, is nog geen aanspraak vanuit de basisverzekering. Deze indicatie
maakt nog onderdeel uit van een VWS-sluisprocedure en kan daarom nog niet worden gedeclareerd.
De verwachting is dat op het moment van aanspraak de monitor zal worden uitgebreid met de
verzameling van de klinische gegevens van de combinatietherapie, uiteraard pas nadat plaatsbepaling
in de richtlijn is aangegeven door de MWG.
Met vriendelijke groet,
NAMENS NVvH EN HOVON,
NICOLE BLIJLEVENS
* www.hematologienederland.nl/richtlijnen-1#onco-nvvh
JAARGANG15M A A R T20182

98 MEDEDELINGENAGENDA
BIJEENKOMSTEN IN NEDERLAND
9 maart
2018
12-16 maart
2018
13 maart
2018
16 maart
2018
22 maart
2018
28-30 maart
2018
10 e maal het Nationaal Trombose Congres
Hotel Theater Figi, Zeist.
Informatie: www.bureau-prevents.nl/congres/nationaal_trombose_congres
NVvO Basiscursus Oncologie
Ellecom. Informatie: www.nvvoncologie.nl
Cardio Oncologie Congres - UMC Utrecht
UMC Utrecht. Informatie: volgt
Utrechts Regionaal Stollingssymposium
UMC Utrecht. Informatie: www.umcutrecht.nl/stollingssymposium
7 e symposium Microscopisch beenmergonderzoek in de dagelijkse praktijk
Lissabon, Portugal. Informatie: http://ebmt2018.org
6 th International Workshop on Cancer Genetic & Cytogenetic Diagnostics
Concert- en Congresgebouw De Doelen, Rotterdam.
Informatie: www.rbm-zwn.nl/static/download/7e-symposium-hematomorfologie-2018-a4.pdf
INTERNATIONALE BIJEENKOMSTEN
9-11 maart
2018
15-16 maart
2018
18-21 maart
2018
21-24 maart
2018
12-13 april
2018
13-14 april
2018
4 th International Conference on Hematologic Malignancies at Older Age:
Biology and Therapy
Mandelieu, Frankrijk. Informatie: www.esh.org/conferences
12 th World Hematologists Congress 2018
Londen, Verenigd Koninkrijk.
Informatie: www.clocate.com/conference/12th-World-Hematologists-Congress-2018/63639
44 th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow
Transplantation (EBMT)
Lissabon, Portugal. Informatie: http://ebmt2018.org
Hematology/Oncology Pharmacy Association Annual Conference
Denver Convention Center and Hyatt Regency Denver, Verenigde Staten.
Informatie: www.hoparx.org/conference-events/annual-conference
Acute Leukemia Forum 2018
Newport Beach, Verenigde Staten, Informatie: www.hemedicus.com/meetings/alf.html
Great Debates & Updates in Hematologic Malignancies
New York, Verenigde Staten.
Informatie: http://imedex.com/hematologic-malignancies-debate-conference/index.asp
ALLE GEPUBLICEERDE ARTIKELEN KUNT U VINDEN OP ONZE WEBSITE:
WWW.ARIEZ.NL
Tevens kunt u daar zoeken naar artikelen die in onze andere tijdschriften zijn gepubliceerd.
JAARGANG15M A A R T2018