Opstarten insuline/GLP-1 door Dr. Evy Degrande - haowvl

Dr Evy degrande
endocrinologie SAT
21-06-2011

+
+ +

stap1 stap 2 stap 3 stap4
goed gevalideerd
levensstijl +
metformine
minder goed gevalideerd
metformine +
secretagoog
metformine +
gliptine
metformine +
glitazone
schema met metformine
metformine +
secretagoog+
basaal insuline
metformine+
gliptine+
basaal insuline
metformine +
secretagoog+
exenatide
metformine +
intensief insuline

� - levensstijl: 1 - 2 %
� - metformine: 1 - 2 %
� - sulfonylurea: 1 - 2 %
� - glinides: 0.5 - 1.5 %
� - glithazones: 0.5 - 1.4 %
� - DPPIV: 0.5- 0.8 %
� - incretinemimetica: 0.5- 1.5 %
� - insuline : 1.0- 3.5 %

� dus weinig relevantie om mensen met HbA1c van > 8.5
% onder bv twee orale AD nog een derde orale of
dosisverhoging van andere OAD te doen (of nog
slechter: stop 1 klasse oraal en switch naar andere
klasse)
� tenzij zeer grote verandering in levensstijl mogelijk.

� Bij niet bereiken TARGET met
� Levensstijl + combinatietherapie
� Levensstijl + metformine (mono) zo HbA1c > 8.5%
� Bij symptomen gerelateerd aan hyperglycemie:
polyurie, polydipsie, gewichtsverlies (voorkeur voor
insuline)

levensstijl secretagoog
minder goed gevalideerd
schema zonder metformine (contraindicatie of
intolerantie)
secretagoog +
basaal insuline
secretagoog +
glitazone/DPPIV
secretagoog +
exenatide
intensief insuline

� Risk reductions for every 1% reduction in HbA 1c
Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-12.
Relative Risk* 95% CI
Microvascular complications � 37% 33–41
Any diabetes-related endpoint � 21% 17–24
Diabetes-related death � 21% 15–27
All-cause mortality � 14% 9–19
Fatal and non-fatal MI � 14% 8–21
*All P

� Results after a median of 8.5 years’ post-trial follow-up 1
Aggregate endpoint 1997 2 2007 1
Any diabetes-related endpoint
Microvascular disease
Myocardial infarction
All-cause mortality
RRR:
P:
RRR:
P:
RRR:
P:
RRR:
P:
RRR: Relative Risk Reduction with intensive glycaemia control (sulphonylureainsulin)
vs conventional therapy; P: Log Rank
12%
0.029
25%
0.0099
16%
0.052
6%
0.44
1. Holman R. N Engl J Med. 2008;359:1577-89. 2. UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-53.
9%
0.04
24%
0.001
15%
0.01
13%
0.007
Median diabetes duration at baseline
= 10.0 years + 8.5 years’ follow up

� Effects of intensive vs conventional/standard therapy
� UKPDS (10y follow-up) 1 : ↓ MI and all-cause mortality
� STENO-2 2 : ↓ Vascular complications and all-cause mortality
� ADVANCE 3 : No significant effect on macrovascular events
� ACCORD 4 : ↑ Mortality (leading to premature termination of
study at 3.5 years)
� VADT 5 : No significant effect on CV events or death
1. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-89. 2. Gaede P, et al. N Eng J Med. 2008;358:580-91. 3.
ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med.
2008;358:2545-59. 5. Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-39.

)
)
HbA1c (%)
10
• Vroegtijdige intensieve glycemiecontrole is belangrijk
9
• Laattijdig 8 bereiken van intensieve controle (12-15 jaar
na diagnose van de diabetes) geeft weinig extra
7
voordeel
6
10
5
9
4
83
72
61
50
4
3
0 5 10 15 20
Duur diabetes
Metabolic
memory

� Both meta-analyses show consistent CV benefit with intensive
glucose lowering 1,2 :
� HbA 1c reduction with ~5 years of follow-up was 0.9%
� 15–17% risk reduction (RR) for MI
� 9% and 15% RR for CV and CHD events, respectively
� No increased risk of stroke or all-cause mortality
Practical clinical implications
Initiate therapy early, before any micro- or macrovascular
disease
Reduce HbA 1c steadily with care to avoid hypoglycaemia
A combination of glucose-lowering agents may be needed to
achieve lower glycaemic targets
1. Ray KK, et al. Lancet. 2009;373:1765-72. 2. Turnbull FM, et al. Diabetologia. 2009;52:2288-98.

Newly-diagnosed
diabetes patients
“Efforts should be made
to treat-to-target all
newly-diagnosed
diabetes patients”
Del Prato S. Diabetologia. 2009;52:1219-26.
Diagnosed diabetes
patients with poor
glycaemic control
“HbA 1c must be lowered
[while being] very
careful in deciding how
low the target should
be and how to reach it”

� Glycaemic targets for the management of people with type 2 diabetes as
recommended by various organisations 1–5
Organisation HbA 1c (%) FPG (mmol/L) PPG (mmol/L)
ADA-EASD 1

1. ‘Treat to target’
< 7 %

noodzaak tot standaardisatie van meetmethodes voor
HbA1c met zo weinig mogelijk labo intervariabiliteit.
HbA1c niet langer in % maar in mmol /mol vanaf
voorjaar 2011. Dit jaar alle resultaten dubbel, volgend
jaar % weg !
doel is < 7 % of < 53 mmol/mol

� A: GLP-1 analoog:
� Byetta 5/10 µg SC 2x/d (30-60 min voor maaltijd)
� Victoza 0,6/1,2 mg SC 1x/d (ev reductie SU)
� B: 1 injectie insuline: IT/NPH/Insuman basal – Lantus
� Start 10 E voor slapengaan
� Doel nuchter < 100 mg/dl; 3 x per week nuchter 1 x/2
weken GDP
� C: 2 injecties insuline (humane of analoge Mixen)
� Start 0,4-0,6 E/kg (bij behoud SU 0,2-0,3 E/kg)
� 2/3 ochtend – 1/3 avond
� Streefdoel: nuchter 80-120, verder 80-150 mg/dl

� hoeveelheid orale medicatie allerhande�soms interessant
om te verminderen om polyfarmacie te beperken
� nierfunctie: geen triple orale therapie bij slechte
klaring/geen incretine
� vroegere pancreatitis
� leeftijd
� duur van diabetes + duur ontregeling
� hoogte van het c-peptide
� gewicht
� dagindeling van de patient: zeer regelmatig en vast versus
zeer wisselend. fysieke activiteit met risico op
hypoglycemie.
� graad van ontregeling

� + gewichtsreductie
� + kans op hypo is klein
� - niet op voort te bouwen
als onvoldoende
� -beperkte ervaring
� - prijs voor maatschappij
+++
� - gewichtstoename
� - iets meer kans op
hypoglycemie (hoewel?)
� + op voort te bouwen als
onvoldoende
� + jarenlange ervaring
� + prijs (uiteraard
analogen duurder)

* Depending on the clinical response after at least 6 months of treatment, some patients
may need to receive an increased dose of
1.8 mg to achieve better glycemic control
Victoza ® pen contains 18 mg of liraglutide.
Standard dose

� behandelingVoorgevulde pen: 60 dosissen voor 30
dagen
� 2 VASTE doseringen: 5µg en 10µg
� 2x / dag vóór de maaltijd
� De BYETTA-dosis moet niet aangepast worden noch
aan de maaltijden noch aan de lichamelijke activiteit
noch aan de resultaten van glycemische zelfcontrole.

B: OAD te combineren met insuline
Nieuwe richtlijnen:
Rationale voor benefit
• Sulfonylurea evt behouden, geen must (wel bij 1 inj)
• Metformine ZEKER behouden:
- beperkt insulinegeassocieerde gewichtstoename
- verbetert insulinegevoeligheid
In toekomst ? DPP-4 + basaal insuline

Correctie nuchtere glycemie
Plasma Glucose (mg/dL)
300
200
100
is de eerste taak!!
Uncontrolled A1C ~9%
Normal A1C 5%–6%
0800 1200 1800 0800
Time of Day
“Controlled” A1C

Start bedtime met
- NPH/Insulatard/Insuman basal

Plasma Insulin Levels
Insulineprofielen
Aspart (Novorapid)-Lispro (Humalog)-Glulisine (Apidra) (4–5 hr)
Regular (6–8 hr)
NPH (12–16 hr)
Ultralente (~16–20 hr )
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Hours
Glargine (~24 hr)
Levemir (~20-24 hr)
Based on Rosenstock J, Wyne K. In: Goldstein BJ, Muller-Wieland D, eds. Textbook of Type 2 Diabetes. 2003.
Ch. 11:131-154.

Starten met Basale Insuline
� Behoud orale medicatie - zo start bij laag HbA1c ( 120-140 mg/dL: verhoog dosis met 2 E
> 160 mg/dL: verhoog dosis met 4 E
> 180 mg/dL: verhoog dosis met 6 E
> 200 mg/dL: verhoog dosis met 8 E
� Treat to Target (< 100-110 mg/dL)
� Verminder insuline als nuchter

ZELFCONTROLE:
Hoe titreren?
Starten met Basale Insuline
NUCHTERE glycemie om de dag tot bereiken target (< 110
mg/dL)
nadien DAGPROFIEL 1 x /1 - 2 weken
� DURF DE DOSIS INSULINE VERHOGEN TOT TARGET
GLYCEMIE ‘S MORGENS BEREIKT WORDT (cave > 40 E)

Plasma Glucose (mg/dL)
300
200
100
Wat bij falen?
HbA1c nog > 7 %
Uncontrolled A1C ~9%
Normal A1C 5%–6%
0800 1200 1800 0800
Time of Day
“Controlled” A1C

als HbA1c >7% en NPH niet verder kan
opgedreven worden owv nachtelijke of
matinale hypoglycemie
Lantus
Switch naar Lantus - dose for dose (HbA1c > 7.5%)
Terugbetaling te verlengen zo HbA1c < 7%
OF
BEKIJK DAGPROFIELEN
Intensiever schema ( (2)-3-4 inj)

Humane:
Mixtard 30: 30 % Actrapid + IT (stopt eind 2011)
Humuline 30: 30 % Regular + NPH
Analoog:
Novomix 30-50-70: 30-50-70% Aspart + IT
Humalog Mix 25-50: 25–50 % Lispro + NPH
Schema 2 injecties:
Dosis: 2/3 ‘s morgens 1/3 ‘s avonds (0.4-0.6 E/kg)
Doel: nuchter 80-120 nuchter, 80-150 mg/dl overdag

Insuline excursies bij twee injecties Mixtard
Insulin (mU/l)
70
60
50
40
30
20
10
Adapted from Polonsky et al. 1988
0
0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
Breakfast Lunch
Time of day
Dinner
Normal free insulin levels
(Mean)
Meals

� HbA1c > 7.5% onder 1 of 2 injecties (+ geen verdere
dosisaanpassing mogelijk)
� Ernstige diabetesontregeling:
� (katabole toestand)
� Nuchtere glycemie > 250 mg/dL
� Ad random glycemie > 300 mg/dL
� HbA1c > 10 %
� Ketoacidose (? DM type 1)
! Te laat voor proef met OAD

Insuline excursies bij een niet-diabeticus
Insulin (mU/l)
70
60
50
40
30
20
10
Adapted from Polonsky et al. 1988
0
0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
Breakfast Lunch
Time of day
Dinner
Normal free insulin levels
(Mean)
Meals

Insulin (mU/L)
45
30
15
Het basaal–bolus insulin regimen
Breakfast Lunch Dinner Physiological insulin
Ideal basal insulin
Ideal prandial insulin
0
06:00 12:00 18:00
Time
24:00
Figure adapted from Kruszynska YT, et al. Diabetologia 1987;30:16–21
06:00

-basaal: humaan: Insulatard (Novo), NPH (lilly), insuman basal (sanofi-aventis)
analoog: Lantus (sanofi-aventis), Levemir (novo, enkel bij type 1)
-menginsulines humaan: Mixtard 30 (Novo, enkel tot 12/2011), Humuline 30/70 (lilly)
analoog Novomix 30/50/70 (Novo), Humalog Mix 25/50
-maaltijdinsulines: humaan Actrapid (novo), Regular (Lilly), insuman rapid (sanofi-aventis)
analoog: Novorapid (novo), Humalog (lilly), Apidra (sanofi-aventis)
momenteel 18 soorten beschikbaar, binnenkort nieuwe generatie insuline (meerdere dagen
werkend)

Plasma Insulin Levels
Insulineprofielen
Aspart (Novorapid)-Lispro (Humalog)-Glulisine (Apidra) (4–5 hr)
Regular (6–8 hr)
NPH (12–16 hr)
Ultralente (~16–20 hr )
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Hours
Glargine (~24 hr)
Levemir (~20-24 hr)
Based on Rosenstock J, Wyne K. In: Goldstein BJ, Muller-Wieland D, eds. Textbook of Type 2 Diabetes. 2003.
Ch. 11:131-154.

humane insulines: beginnen later te werken dan analogen en werken
langer door:
� 15 a 30 minuten voor de maaltijd injecteren
� tussenmaaltijden van 1 KHP te voorzien
�cave meer kans op nachtelijke hypo’s.
analogen: werken onmiddellijk en kort (2 a 4 u).
�spuiten = eten
�geen tussenmaaltijden of max ½ KHP
�niet te gebruiken bij ernstige gastroparese:
insuline werkt al en koolhydraten nog niet in de
bloedbaan.
� ev zelfs na eten in te spuiten bij onzekere intake

� Novo: novopen 4: gewone en halve pen
Novomix alle formaten ook in flexpen (geen halve eenheden)
� Lilly: humapen + humapen memoir + pen halve eenh
humalogmix in kwikpen (geen halve eenheden)
� Sanofi: Clickstar of Solostar (geen halve eenheden, kan ev ook in een humapen)