Malária - Fiocruz
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Malária<br />
Cristiana Ferreira Alves de Brito<br />
Pesquisadora do Laboratório rio de Malária<br />
CPqRR/<strong>Fiocruz</strong>
Tópicos<br />
• Definição<br />
• Histórico<br />
• Importância da doença/ Epidemiologia<br />
• Ciclo de vida do Plasmodium<br />
• Diagnóstico<br />
• Patogenia<br />
• Controle da doença: Tratamento e<br />
Desenvolvimento de vacinas
Definição da doença<br />
• Malária<br />
é uma doença a causada por<br />
protozoários rios do gênero Plasmodium<br />
Plasmodium vivax<br />
Plasmodium falciparum<br />
Plasmodium malariae<br />
Plasmodium ovale<br />
• A doença é transmitida para o<br />
homem através s da picada de<br />
fêmeas do gênero Anopheles<br />
Anopheles albimanus
Histórico da doença
SPECIAL ISSUE CELEBRATING THE PLASMODIUM GENOME<br />
Nature, 3 October 2002
SPECIAL ISSUE CELEBRATING THE PLASMODIUM GENOME<br />
Nature, 3 October 2002
Importância da doença<br />
Epidemiologia
Principais causas de<br />
morte no mundo
Disability adjusted life<br />
years (DALYs)<br />
A soma de anos de vida perdidos por mortalidade prematura e<br />
anos de vida produtiva perdidos pela incapacidade (morbidade)
Importância da doença<br />
The World Report 2000<br />
50000<br />
x1000<br />
1.000 x<br />
44998<br />
40000<br />
DALYs<br />
30000<br />
20000<br />
10000<br />
4918<br />
2653 2048 1983 1932 1085 676<br />
0<br />
Malaria<br />
Lymphat ic<br />
filariasis<br />
Int est inal<br />
Nemat ode<br />
Trypanosomiasis Leishmaniasis Schist osomiasis Onchocerciasis Chagas Disease
Distribuição mundial da<br />
malária<br />
- 40% da população mundial está sob risco de contrair a malária.<br />
- 300-500 milhões de pessoas tornam-se infectadas e pelo<br />
menos 1 milhão morrem POR ANO.<br />
- 200-300 crianças morrem em decorrência da malária POR HORA.<br />
- 90% das mortes correspondem a crianças com menos de 5 anos<br />
moradoras das regiões da África sub-Saara.
Estimativa da pobreza no mundo<br />
Aumento da pobreza<br />
Source: www.rbm.who.int
Estimativa do risco mundial da malária<br />
Aumento do risco da doença<br />
Source: www.rbm.who.int
Situação da doença no Brasil<br />
99,7%
Situação da doença no Brasil<br />
1939 – Erradicação do<br />
Anopheles gambiae<br />
1958 – CEM: Erradicação<br />
da doença das regiões sul,<br />
sudeste e parte do<br />
nordeste\Centro-oeste<br />
PIACM
Apiacás
História Natural da doença<br />
Imunidade clínica<br />
Prevalence of acute P.falciparum<br />
with high parasitemia<br />
Imunidade anti-parasita<br />
Imunidade anti-tóxica pregnant women<br />
~3 mo 3-5 years adulthood
A maioria das mortes acontecem<br />
em crianças menores de 5 anos
Ciclo de vida do<br />
Plasmodium
Filme
Liver<br />
Blood<br />
EEF<br />
Mosquito bite<br />
Salivary glands<br />
vertebrate host<br />
Mosquito<br />
Midgut<br />
Mosquito bite<br />
Hemocoele<br />
Sporozoites<br />
Ookinete<br />
fertilization
• http://www.sciencemag.org/cgi/conte<br />
nt/full/1129720/DC1
Diagnóstico
Table 1. Current diagnostic practices in different settings<br />
Trends in Parasitol., 18 (9):395, 2002
Esfregaço sanguíneo<br />
P. vivax<br />
P.falciparum
Gota Espessa<br />
P.falciparum<br />
P. vivax
Rapid Diagnostic test (RDT):<br />
Optimal<br />
Identifica a Desidrogenase lática do parasita)
Clin. Microbiol. Rev., 15(1): 66, 2002
PCR
The detection limit of:<br />
Microscopy<br />
~5-20 parasites/μl<br />
RDT >100 parasites/μl (sensitivity: 90%)<br />
PCR<br />
< 5 parasites/μl (as low as 0.004p/μl)<br />
Trends in Parasitol., 18 (9):395, 2002
REAL-TIME PCR<br />
Técnica de PCR que usa reagentes<br />
fluorescentes para marcar o produto de<br />
reação, visando:<br />
1- Quantificar ácidos nucléicos<br />
2- Detectar e diferenciar ácidos nucléicos
Real-time PCR para<br />
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL<br />
P. vivax<br />
P. falciparum<br />
Fluorescencia<br />
Low
Clin. Microbiol. Rev., 15(1): 66, 2002<br />
Comparação entre os métodos de diagnóstico do<br />
Plasmodium
Intervalo
Patogenia
Sintomas<br />
Febre intermitente<br />
Calafrios<br />
Dor de cabeça<br />
Dores musculares
Malária severa<br />
• Anemia severa (destruição de RBCs)<br />
• Malária cerebral
Malária grave<br />
Sindrome, que afeta vários órgãos e tecidos<br />
(ex: acidose lática, malária cerebral)<br />
Não existe correlação do tipo: um quadro clínico um processo<br />
patogênico<br />
Muitos processos diferentes<br />
Evolução comum<br />
Anemia<br />
severa<br />
Choque<br />
Perda consciência<br />
Stress respiratório<br />
Hemólise aguda<br />
Reduçaõ da eritropoiese<br />
Deficiências nutricionais<br />
Outras infecções associadas
Características clínicas<br />
Acidose metabólica<br />
fatores combinados levam < oxigenação dos tecidos<br />
• sequestramento<br />
• diminuição da deformidade<br />
da hemácia (não infectada)<br />
•destruição de eritrócitos<br />
•Anemia
Nature:415, 2002
Nature:415, 2002
Malária Cerebral<br />
Sequestramento
Eritrócitos infectados<br />
P.falciparum<br />
(estágios assexuados, gametócitos)<br />
endotélio<br />
Como o parasita seqüestra?
Eritrócitos infectados<br />
P.falciparum<br />
(estágios assexuados, gametócitos)<br />
endotélio<br />
Como o parasita seqüestra?<br />
Fluxo sanguíneo<br />
Adere rola Aderido<br />
estavelmente<br />
Cérebro<br />
Coração<br />
Rim<br />
Tecido sub-cutâneo<br />
Pulmão<br />
placenta<br />
Vários receptores<br />
CD 36<br />
CSA (Chondroitin sulphate A)<br />
Fenótipo de adesão não é homogêneo:<br />
parasitas diferenes - receptores diferentes (combinações)
Cerebral malaria:<br />
Proinflamamatory cytokines<br />
IFN-γ<br />
Mice IFN- γ -/- or IFN- γR -/- Resistent to CM<br />
TNF<br />
Human<br />
Heterozygotes for an IFN- γR1 polymorphism<br />
(Koch et al., J Infect Dis. 185:1684, 2002)<br />
CM<br />
Human<br />
TNF<br />
ICAM-1<br />
During CM<br />
Mice<br />
TNFR2 -/-<br />
protected against CM and do not show ICAM-1 upregulated<br />
ICAM-1 -/- Protected against CM
Case-control study in Gambian children (McGuire et al., Nature, 371: 508, 1994):<br />
homozygotes for the TNF2 allele ( variant of the TNF-α gene promoter region)<br />
a relative risk of 7 for death or neurological sequelae due to cerebral malaria.<br />
Double-blind study in 610 Gambian children anti-<br />
TNF Ab<br />
(J Infect Dis, 174: 1091, 1996)<br />
No protection<br />
LT (TNF-β)<br />
Mice: LTα -/- protected against CM<br />
Human ?
Endotélio<br />
arasite<br />
protein<br />
PfEMP<br />
1<br />
Ho & White, Am J Physiol Cell Physiol 276, 199
Scherf et al., Cell Microbiol., 3, 200<br />
Variação antigênica<br />
Immune modulation?<br />
Control of<br />
blood stage<br />
infection?<br />
Escape from spleen<br />
Non-adhesive<br />
Plasmodium species<br />
P.falciparum
P.falciparum erythrocyte membrane protein- (Pf EMP1)<br />
Exon 1 Exon 2<br />
DBL 1α CIDR1DBL 2βC2 DBL 3α CDIR2 DBL4γ DBL5ε TM<br />
Var<br />
gene<br />
Blood group<br />
A antigen<br />
CD36<br />
IgM<br />
CD31<br />
CSA<br />
CR1<br />
HS-like<br />
GAG<br />
CD31<br />
CSA?<br />
ICAM-1<br />
Mol Bioch Parasitol, 115, 200
Parte dos casos Ligação ao endotélio não leva a patogênese<br />
Malária não<br />
complicada<br />
?<br />
Malária complicada<br />
expressão de um determinado tipo de adesão<br />
Padrão diferente de sequestramento e patologia<br />
Malária gestacional<br />
Seleciona parasita que liga CSA<br />
parasitas da placenta x parasitas de mulheres não grávidas<br />
CSA CD 36<br />
Anticorpo anti-adesão<br />
Cepa independente<br />
Níveis de transmissão<br />
N 0 . gestações<br />
Idade gestacional
Host- parasite interaction and pathogenesis:<br />
P.falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1)<br />
Ligação simultânea a vários receptores – malária grave?<br />
Nature insight, 415: 669, 2002
AA AC CC
Diferença na biologia de Invasão<br />
P.falciparum<br />
•Invade grande % de hemácias<br />
P.vivax<br />
•Invade reticulócitos<br />
cepas virulenta x não virulenta<br />
potencial de multiplicação diferente<br />
(J. Infec. Dis.: 181, 2000)<br />
• Mecanismo surpreendente<br />
de invasão: várias vias<br />
•Única via de invasão<br />
Antígeno de grupo sanguíneo Duffy
Parasite<br />
Ligands<br />
P. vivax<br />
P. falciparum<br />
PvDBP<br />
EBA-175<br />
BAEBL/EBA140<br />
Duffy blood group<br />
Glyc A<br />
3 variants<br />
?<br />
Dd2/Nm<br />
Glyc C/D<br />
Ligand unknown<br />
Host<br />
receptors<br />
Band 3<br />
Glyc B<br />
?<br />
PfAMA-1<br />
EBL-1<br />
JESEBL/EBA181<br />
PfRH1/NBP1<br />
Reticulocytes<br />
PfMSP1?<br />
PfRH2b/NBP2b<br />
Gaur, Mayer & Miller, Int J Parasitol, 2004
Vias alternativas de invasão do P.falciparum<br />
grande vantagem seletiva
Vias alternativas de invasão do P.falciparum<br />
grande vantagem seletiva<br />
Mutação na Glicoforina B – ocorre na África<br />
Hemácias Gerbich (sem Gly D/Gly C alterada):<br />
ligação reduzida com o ligante BAEBL<br />
Distribuição rara, exceto Papua New Guinea frequência (50%)<br />
Em áreas endêmicas do mundo – P.falciparum tem modificado o genoma humano<br />
Desenvolvimento<br />
do parasita dentro<br />
eritrócito<br />
Hb S<br />
6-GPD<br />
Hb C, etc<br />
Outros relacionados<br />
invasão<br />
Ovalocitose<br />
Hb E
Controle da doença
Controle da doença<br />
1) Eliminação dos insetos vetores utilizando inseticidas<br />
como o DDT<br />
Toxicidade e desenvolvimento de resistência<br />
2) Reduzindo a exposição dos pacientes às picadas dos<br />
insetos vetores.<br />
Uso de cortinados nas camas, telas nas janelas<br />
Eficácia reduzida<br />
3) Uso de antimaláricos com fins profiláticos.<br />
Desenvolvimento de resistência, útil para viajantes.<br />
4) Desenvolvimento de vacinas anti-maláricas<br />
Todas ainda em testes, proteção curta duração.
Tratamento
Modelos Experimentais:<br />
Malária humana<br />
P.falciparum<br />
Esporozoítos<br />
Malária murina<br />
P. berghei<br />
Formas<br />
eritrocítica<br />
s<br />
Malária aviária<br />
P.gallinaceum
Resistência do Plasmodium falciparum aos antimaláricos
Mefloquina<br />
Subtherapeutic<br />
Presumptive use<br />
< bioavailability<br />
Sulfadoxine-pyrimetamine<br />
x sulfamethoxazole-trimethroprim<br />
immunity<br />
Non-detection drug failure<br />
Southeast Asia and Oceania
Rede<br />
Amazônica de<br />
Vigilância da<br />
Resistência às<br />
Brasil, Bolívia, Equador, Colômbia, Guiana,<br />
Peru, Suriname e Venezuela<br />
Drogas<br />
Antimaláricas
Malária vivax ou malariae
Malária falciparum
Malária falciparum
Novos alvos de drogas
Desenvolvimento de<br />
vacinas
Tipos de vacina anti-malárica<br />
1 Contra estágios pré-eritrocíticos (esporozoítos e<br />
hepáticos) Anti-infecção<br />
<br />
2 Contra estágios assexuados sanguíneos Antidoença<br />
/ anti-patologia<br />
<br />
3 Contra os estágios sexuais no mosquito Antitransmissão
Testes clínicos em andamento<br />
Vacina Fase Entidades participantes<br />
RTS,S, TRAP/SSP2<br />
MSP-1 42<br />
AMA-1<br />
RTS,S<br />
I (Crianças)<br />
IIb (adultos Gambia)<br />
WRAIR, USAID, GlaxoSmithKline<br />
MRC Gambia, GlaxoSmithKline,<br />
WRAIR, University of Oxford,<br />
The London School of Hygiene and<br />
Tropical Medicine.<br />
MuStDo I, IIa USA e Ghana US navy, USAID<br />
MSP1 19<br />
AMA -1, MSP-3 e<br />
GLURP<br />
Diversas<br />
I<br />
I<br />
Pasteur Institute<br />
European Malaria Vaccine Initiative<br />
Pvs25, Pfs25 I NIH Malaria Vaccine Development<br />
Unit<br />
TRAP, CS<br />
(prime-boost)<br />
I / IIa (Inglaterra)<br />
I (Gambia)<br />
University of Oxford
Dificuldades no desenvolvimento<br />
da vacina anti-malárica<br />
- Mecanismos envolvidos na imunidade protetora não estão<br />
completamente definidos.<br />
-Pouco definidos os fatores que contribuem para o<br />
desenvolvimento da malária cerebral.<br />
- Dificuldade de determinar os mecanismos para se<br />
medir a eficácia da vacina.<br />
- Polimorfismos genéticos do hospedeiro influenciando a<br />
susceptibilidade à infecção.<br />
- Presença de diversas proteínas altamente polimórficas no<br />
Plasmodium.<br />
- Expressão antigênica estágio-específica - imunidade<br />
estágio-específica.
Dificuldades no desenvolvimento de<br />
uma vacina anti-mal<br />
malárica<br />
- Decisão político<br />
tico-econômica (EUA)<br />
- Áreas endêmicas são países em<br />
desenvolvimento<br />
-Brasil: P.vivax (a vacina está ainda mais<br />
distante)<br />
Presença a dos vetores em todo território<br />
rio<br />
nacional.
“Reducing the burden of malaria<br />
will dramatically increase the number<br />
Of children who lead healthy, happy,<br />
And productive lives. “
Change language