Receptor
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Profa Silvia Mitiko Nishida<br />
Depto de Fisiologia<br />
SINAPSES NERVOSAS<br />
Neurotransmissores
1<br />
Eletromicrografia<br />
S1<br />
S2<br />
2
SINAPSE NERVOSA
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios<br />
Tipos de Sinapse Nervosas<br />
1 e 1’ axo-dendritica<br />
2 axo-axonica<br />
3 dendro-dendrítica<br />
4 axo-somática
Chegada do<br />
Impulso nervoso no<br />
terminal do neurônio 1<br />
Neurotransmissâo<br />
Geração de impulso<br />
nervoso no neurônio 2
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA<br />
1. Chegada do impulso nervoso ao<br />
terminal<br />
2. Abertura de Canais de Ca<br />
Voltagem dependentes<br />
3. Influxo de Ca (2o mensageiro)<br />
4. Exocitose dos NT<br />
5. Interação NT- receptor póssinaptico<br />
causando abertura de<br />
canais iônicos NT dependentes<br />
6. Os NT são degradados por<br />
enzimas (6)<br />
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html<br />
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
NEUROTRANSMISSORES<br />
Aminoácidos<br />
-Acido-gama-amino-butirico (GABA)<br />
-Glutamato (Glu)<br />
-Glicina (Gly)<br />
-Aspartato (Asp)<br />
Aminas<br />
- Acetilcolina (Ach)<br />
- Adrenalina<br />
- Noradrenalina<br />
- Dopamina (DA)<br />
- Serotonina (5-HT)<br />
- Histamina<br />
Purinas<br />
- Adenosina<br />
- Trifosfato de adenosina (ATP)<br />
NEUROMODULADORES<br />
Peptideos<br />
a) gastrinas:<br />
gastrina<br />
colecistocinina<br />
b) Hormônios da neurohipofise:<br />
vasopressina<br />
ocitocina<br />
c) Opioides<br />
d) Secretinas<br />
e) Somatostatinas<br />
f) Taquicininas<br />
g) Insulinas<br />
Gases<br />
NO<br />
CO
MECANISMOS DE AÇÃO<br />
DOS NEUROTRANSMISSORES
AÇAO DOS NT nos receptores pós-sinapticos é de de 2 tipos:<br />
1) <strong>Receptor</strong> Ionotrópico<br />
O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE<br />
Efeito rápido<br />
2) <strong>Receptor</strong> Metabotrópico<br />
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE<br />
- freqüentemente, presença de 2º mensageiro<br />
para modificar a excitabilidade do neurônio<br />
pós-sináptico<br />
Efeito mais demorado
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro<br />
- Amplificação do sinal inicial<br />
- Modulação da excitabilidade neuronal<br />
- regulação da atividade intracelular
<strong>Receptor</strong>es acoplados a Proteína G<br />
A Proteína G é uma proteína<br />
complexa formada de três<br />
subunidades (, e ) e que<br />
funciona como um transdutor<br />
de sinais.<br />
Em repouso, a subunidade <br />
está ligada a uma molécula de<br />
GDP. Quando o NT se liga ao<br />
receptor o GDP é trocada pelo<br />
GTP e a proteína G se torna<br />
ativa.<br />
A proteína G ativada age sobre<br />
uma molécula efetora, neste<br />
caso, um canal iônico, cuja<br />
condutância será indiretamente<br />
modificada.
Por que a sinapse química é o chip do SN<br />
Potencial<br />
pós-sinaptico<br />
NT<br />
PA<br />
O NT pode causar na membrana pós:<br />
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO<br />
a) Despolarização<br />
entrada de cátions<br />
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO<br />
a) Hiperpolarizaçâo<br />
entrada de ânions<br />
saída de cátions
A) PEPS<br />
O NT é EXCITATÓRIO<br />
Causa despolarização na membrana póssináptica<br />
(p.e.entrada de Na)<br />
b) PIPS<br />
O NT é INIBITÓRIO<br />
Causa hiperpolarização na membrana póssináptica<br />
(p.e. entrada de Cl ou saída de K)
PEPS<br />
PA<br />
Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam<br />
em direção a zona de gatilho do PA.<br />
Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar,<br />
haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado<br />
PEPS PA Liberação de NT<br />
A amplitude do PEPS é diretamente<br />
proporcional a intensidade do<br />
estimulo e à freqüência dos PA<br />
A quantidade de NT liberado<br />
depende da freqüência do PA<br />
Fadiga sináptica: esgotamento de<br />
NT para serem liberados.
Para que servem os PEPS E PIPS<br />
Como um neurônio que recebe milhares de<br />
sinais excitatórios e inibitórios processam<br />
esses sinais antes de gerar PA<br />
A membrana dos dendritos e do soma computam<br />
algebricamente os PEPS e PIPS.<br />
O resultado dessas combinações determinarão se<br />
haverá ou não PA e com que freqüência.
O mecanismo de combinação (ou<br />
integração) dos sinais elétricos na<br />
membrana pós-sináptica chama-se<br />
SOMAÇÃO.<br />
SOMAÇAO DE PEPS
Inibição pós-sináptica<br />
Neurônio excitatório: ATIVO<br />
Neurônio inibitório: inativo<br />
A excitação se propagou do dendrito até o<br />
cone de implantação.<br />
Neurônio excitatório: ATIVO<br />
Neurônio inibitório: ATIVO<br />
A excitação causada pelo neurônio<br />
excitatório foi totalmente bloqueada pelo<br />
neurônio inibitório
Papel modulador dos Interneurônios<br />
+<br />
PEPS = potencial pós-sinaptico excitatorio<br />
+ = NT excitatorio<br />
Potenciais de Ação
-<br />
PIPS = potencial pós-sinaptico inibitório<br />
- = NT inibitório
-<br />
+<br />
PEPS + PIPS<br />
Redução/Inibição do Motoneurônio
Inibição<br />
pré-sináptica<br />
Inibição<br />
pós-sináptica<br />
-<br />
-<br />
+ -<br />
-<br />
+<br />
Estimulação<br />
pós-sináptica
Tipos de circuitos neurais<br />
Distribuição do sinal<br />
Concentração do sinal<br />
Neurônio excitatório
Reverberação do sinal<br />
Modulação do sinal<br />
Neurônio inibitório<br />
Neurônio excitatório
Neurônio inibitório<br />
Neurônio excitatório<br />
Aumento da<br />
descriminação<br />
do estimulo
interneurônio<br />
inibitório<br />
Liberação ou<br />
facilitação do sinal<br />
interneurônio<br />
inibitório<br />
interneurônios<br />
excitatórios<br />
PEPS<br />
PIPS<br />
Modulação do sinal<br />
Músculo<br />
Neurônio motor<br />
Neurônio inibitório<br />
Neurônio excitatório
Circuito Facilitatório<br />
Zona de descarga<br />
Zona de descarga<br />
Orla subliminar
CIRCUITOS NEURAIS<br />
Um neurônio sozinho de nada vale.<br />
As células nervosas são capazes de interpretar<br />
estímulos sensoriais ou produzir comandos<br />
motores porque vários neurônios funcionalmente<br />
relacionados estabelecem circuitos neurais.<br />
CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios<br />
funcionalmente relacionados.<br />
Rede monossinaptica<br />
Rede polissinaptica
Memória, sinapse e NT<br />
Hipocampo: alvo de muito estudo sobre os mecanismos sinapticos,<br />
especialmente das sinapses glutamatergicas.
Material complementar<br />
(será utilizado em outros momentos)
Potenciação de longo prazo (Long-Term Potentiation) LTP: fenômeno<br />
onde uma estimulação pré-sináptica persistente provoca maior sensibilidade do receptor. Um<br />
dos mecanismos pelos quais a memória é consolidada.<br />
1 – Glu ligam-se a receptores NMDA<br />
2 – Os receptores NMDA contêm canais transmembrânicos para Ca 2+ que se abrem.<br />
3- Aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca 2+ .<br />
4- A entrada de Ca 2+ ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina<br />
(CaMKII).<br />
5- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-se permeável a íons Na +<br />
6- a membrana fica desporalizada e mais sesnivel<br />
7 – A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII aumenta o número de receptores<br />
AMPA na sinapse<br />
SAIBA MAIS:<br />
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html<br />
http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/
Os gliocitos removem os NT<br />
<strong>Receptor</strong> NMDA
Glutamato: principal NT excitatório do SNC<br />
Dois receptores: ionotropicos e metabotrópicos<br />
RECEPTOR IONOTRÓPICO<br />
Três variantes IONOTRÓPICAS<br />
NMDA<br />
AMPA<br />
KAINATO
Glutamato: principal NT excitatório do SNC<br />
Dois receptores: ionotrópicos e metabotrópicos<br />
RECEPTOR IONOTRÓPICO (Mglu)<br />
Divididos três grupos<br />
I- acoplados a PLC e sinalização de cálcio intracelular<br />
II e III- negativamente acoplados AC
Princípios de Neurofarmacologia
Onde as drogas<br />
podem agir<br />
Etapas da biossíntese e degradação<br />
enzimática do NT<br />
Liberação do NT<br />
Acetil CoA<br />
Transportador<br />
de ACh<br />
ACh<br />
Colina<br />
Transportador<br />
de colina<br />
Sítios receptores pré e pós-sinápticos<br />
AChE<br />
Colina + Acetato<br />
<strong>Receptor</strong><br />
pós-sinaptico
Classificação das drogas<br />
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:<br />
Modos de ação<br />
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT<br />
ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT
Neurotransmissor <strong>Receptor</strong>es Agonistas Antagonistas<br />
Acetilcolina<br />
Muscarínico<br />
Nicotínico<br />
Muscarina<br />
Nicotina<br />
Atropina<br />
Curare<br />
<strong>Receptor</strong> Nicotínico<br />
Ionotrópico<br />
Fibras musculares esqueléticas<br />
Abertura de canais de Na (despolarização)<br />
<strong>Receptor</strong> Muscarínico<br />
Metabotrópico<br />
Fibras musculares cardíacas<br />
- abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)<br />
Fibras musculares lisas
Ach<br />
O canal foi diretamente aberto<br />
pela Ach<br />
<strong>Receptor</strong> nicotínico e<br />
ionotrópico<br />
O canal foi indiretamente aberto pela Ach<br />
<strong>Receptor</strong> muscarínico e metabotrópico
Curare: Bloqueia os<br />
receptores nicotínicos<br />
causando paralisia muscular<br />
Patenteado pelos EUA na década de 40; usado na produção de<br />
relaxante muscular.
Botox®: forma comercial da toxina botulínica A, produzida pela<br />
bactéria Clostridium botulinum.<br />
Mecanismo de ação: inibe a liberação de Ach do terminal sinaptico<br />
causando bloqueio da neurotransmissao.<br />
Em baixas doses: atenuação das rugas de expressão!
IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINÉRGICAS<br />
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam<br />
bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada<br />
respiratória).<br />
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente<br />
como relaxante muscular.<br />
Toxina botulínica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!!<br />
compromete a liberação de Ach das sinapses colinérgicas.<br />
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos<br />
contra os receptores de Ach.<br />
Paralisia muscular<br />
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC<br />
(encéfalo)
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores<br />
SNMS<br />
SNA PS<br />
SNA PS<br />
Músculo<br />
Esquelético<br />
<strong>Receptor</strong><br />
nicotínico<br />
Músculo<br />
Cardíaco<br />
<strong>Receptor</strong><br />
muscarínico<br />
Músculo<br />
Liso<br />
<strong>Receptor</strong><br />
muscarínico<br />
da Contração<br />
da contração<br />
da contração<br />
da contração
AMINAS BIOGÊNICAS<br />
Noradrenalina (Nor)<br />
Adrenalina (Adr)<br />
Dopamina (DA)<br />
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese<br />
que começa com a tirosina.<br />
Serotonina (5-HT)
Neurotransmissor <strong>Receptor</strong>es Agonistas Antagonistas<br />
Noradrenalina<br />
<strong>Receptor</strong> <br />
<strong>Receptor</strong> <br />
Fenilefrina<br />
Isoproterenol<br />
Fenoxibenzoamina<br />
Propanolol<br />
<strong>Receptor</strong>es METABOTRÓPICOS<br />
<strong>Receptor</strong>es <br />
Excitatório (abre canais de Ca ++ )<br />
<strong>Receptor</strong>es <br />
Excitatório (fecha canais de K + )
Neurotransmissor <strong>Receptor</strong>es Agonistas Antagonistas<br />
Dopamina<br />
D1, D2...D5<br />
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo<br />
aumento de cAMP causa PEPS<br />
Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos<br />
Tremores e paralisia espástica.<br />
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos.<br />
Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em<br />
cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produção de<br />
dopamina. O aumento de DA causa surtos psicóticos e outras<br />
alterações de comportamento que se assemelham à esquizofrenia e<br />
ao transtorno bipolar.
Neurotransmissor<br />
<strong>Receptor</strong>es<br />
Serotonina 5 HT 1A , 5 HT 1B , 5 HT 1C , 5 HT 1D, 5HT 2 , 5HT 3 e 5HT 4<br />
A 5-HT participa na regulação da<br />
temperatura, percepção<br />
sensorial, indução do sono e na<br />
regulação dos níveis de humor<br />
Drogas como o Prozac são<br />
utilizados como anti-depressivos.<br />
Agem inibindo a recaptaçâo do<br />
NT, prolongando os efeitos do<br />
5HT
Positron emission tomography (PET) scan<br />
Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado)<br />
Amarelo e azul: pouca ou nenhuma
Neurotransmissor <strong>Receptor</strong>es Agonistas Antagonistas<br />
Glutamato<br />
AMPA<br />
NMDA<br />
Kainato<br />
AMPA<br />
NMDA<br />
CNQX<br />
AP5<br />
IONOTRÓPICO<br />
<strong>Receptor</strong>es AMPA (não-NMDA)<br />
Excitatório (rápido)<br />
Abrem canais de Na<br />
<strong>Receptor</strong>es NMDA<br />
Excitatório (lento)<br />
Abrem canais de Ca, Na e K<br />
METABOTRÓPICO<br />
<strong>Receptor</strong>es Kainato<br />
E o mais importante NT excitatório do SNC
Neurotransmissor <strong>Receptor</strong>es Agonistas Antagonistas<br />
GABA<br />
GABA A<br />
GABA B<br />
Barbitúricos<br />
Benzodiazepínicos<br />
Bicuculina<br />
GABA A : Ionotópicos; abrem canais de Cl - e<br />
hiperpolarizam a membrana (entrada do ion).<br />
GABA B :Metabotrópicos; estão acoplados a proteína<br />
G e aumentam a condutância para os íons K + ,<br />
hiperpolarizando a membrana (saída do ion).
Neurotransmissor <strong>Receptor</strong>es Agonistas Antagonistas<br />
-<br />
NO<br />
-<br />
O NO é lipossolúvel e liga-se a proteínas intracelulares;<br />
Ação muito fugaz sendo dificil de ser estudado.<br />
Também tem ação parácrina.
Substância<br />
Química<br />
Ach<br />
Noradrenalina<br />
<strong>Receptor</strong> Tipo Localização Agonista Antagonista<br />
Colinergico<br />
a) Nicotinico<br />
b) muscarinico<br />
Adrenérgico<br />
a) Alfa<br />
b) Beta<br />
RCl<br />
RPG<br />
RPG<br />
m. Esquel.; g. autonom. e SNC<br />
m. liso, cardíaco, glândulas e<br />
SNC<br />
m. liso, cardíaco, glândulas e<br />
SNC<br />
Nicotina<br />
Muscarina<br />
-<br />
-<br />
Curare<br />
Atropina<br />
Ergotamina<br />
Propanolol<br />
Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos<br />
Serotonina Serotonérgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD<br />
Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina<br />
Glutamato<br />
Glutaminérgico ionotropico (iGluR)<br />
a) AMPA<br />
b) NMDA<br />
Glutaminérgico ionotropico (mGluR)<br />
RC<br />
RC<br />
RPG<br />
SNC<br />
SNC<br />
SNC<br />
-<br />
-<br />
Quiscalato<br />
-<br />
-<br />
-<br />
Gaba GABA RC SNC Álcool,<br />
barbituricos<br />
Picrotoxina<br />
Glicina Glicina RC SNC - Strcnina<br />
Adenosina Purina (P) RPG SNC - -<br />
NO N/A N/A SNC - -
As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.<br />
NT<br />
SINAPSE NERVOSA<br />
Vários excitatórios e<br />
inibitórios<br />
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR<br />
Ùnico excitatório (acetilcolina),<br />
No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas<br />
PPS 0,1mV 50mV<br />
Excitabilidade<br />
É necessário vários PA para<br />
liberar muitas vesículas e<br />
somações<br />
Um único PA causa a resposta<br />
motora
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular<br />
Esquelética
Lisa
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