A importância da imunofenotipagem na Leucemia Mielóide Aguda
A importância da imunofenotipagem na Leucemia Mielóide Aguda
A importância da imunofenotipagem na Leucemia Mielóide Aguda
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira - A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong> ...<br />
http://www.scielo.br/scielo.phpscript=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009...<br />
Pági<strong>na</strong> 1 de 8<br />
02/02/2010<br />
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira<br />
Print version ISSN 0104-4230<br />
Rev. Assoc. Med. Bras. vol.46 n.1 São Paulo Jan./Mar. 2000<br />
doi: 10.1590/S0104-42302000000100009<br />
Artigo de Revisão<br />
A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong><br />
<strong>na</strong> <strong>Leucemia</strong> Mielóide Agu<strong>da</strong><br />
S.L.R. Martins, R.P. Falcão<br />
services<br />
custom services<br />
Article in xml format<br />
Article references<br />
Curriculum ScienTI<br />
How to cite this article<br />
Access statistics<br />
Cited by SciELO<br />
Similars in SciELO<br />
Automatic translation<br />
Show semantic highlights<br />
Discipli<strong>na</strong> de Hematologia do Departamento de Clínica Médica <strong>da</strong> Facul<strong>da</strong>de<br />
de Medici<strong>na</strong> de Ribeirão Preto,SP.<br />
Send this article by e-mail<br />
UNITERMOS: <strong>Leucemia</strong> mielóide agu<strong>da</strong>. Classificação FAB. Imunofenotipagem. <strong>Leucemia</strong> bifenotípica.<br />
KEY WORDS: Acute myeloid leukemia. FAB classification. Imunophenotyping. Biphenotypic leukemia.<br />
INTRODUÇÃO<br />
A leucemia mielóide agu<strong>da</strong> (LMA) é uma doença clo<strong>na</strong>l do tecido hematopoético que se caracteriza pela<br />
proliferação anormal de células progenitoras <strong>da</strong> linhagem mielóide, ocasio<strong>na</strong>ndo produção insuficiente de células<br />
sanguíneas maduras normais. Deste modo a infiltração <strong>da</strong> medula é frequentemente acompanha<strong>da</strong> de<br />
neutropenia, anemia e plaquetopenia.<br />
O mecanismo que leva a célula progenitora <strong>da</strong> linhagem mielóide a perder o controle <strong>da</strong> proliferação celular,<br />
ocasio<strong>na</strong>ndo a expansão do clone leucêmico, permanece incerto. No entanto, ativação de proto-oncogenes 1-4 e<br />
mutações em genes supressores 5-6 que regulam o ciclo celular parecem estar envolvidos <strong>na</strong> patogênese <strong>da</strong>s<br />
leucemias.<br />
A LMA representa cerca de 15-20% <strong>da</strong>s leucemias agu<strong>da</strong>s <strong>da</strong> infância e 80% de adultos. Na maioria dos casos<br />
não há evidência <strong>da</strong> influência de fatores genéticos, assim como não há diferenças de incidência entre as raças<br />
america<strong>na</strong>, africa<strong>na</strong> e caucasia<strong>na</strong> 7 , ao contrário <strong>da</strong> leucemia linfóide agu<strong>da</strong> 8 .<br />
O pleomorfismo <strong>da</strong> LMA, assim como uma possível diferença de comportamento biológico, motivou o<br />
estabelecimento de uma classificação. Em 1975, pela primeira vez, o grupo cooperativo Franco-Americano-<br />
Britânico (FAB) propôs a classificação em seis diferentes subtipos, baseado estritamente em aspectos<br />
morfológicos e citoquímicos 9 . Em 1985 esta classificação foi revisa<strong>da</strong>, cinco origi<strong>na</strong>ndo a atual, onde foram<br />
acrescentados dois novos subtipos 10-11 (Tabela 1).
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira - A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong> ...<br />
http://www.scielo.br/scielo.phpscript=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009...<br />
Pági<strong>na</strong> 2 de 8<br />
02/02/2010<br />
Se a classificação FAB baseia-se fun<strong>da</strong>mentalmente em critérios morfológicos e citoquímicos, qual seria a<br />
importância do estudo imunofenotípico Além <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> ser uma metodologia ágil, o que a tor<strong>na</strong><br />
atrativa para ser incorpora<strong>da</strong> <strong>na</strong> prática médica de roti<strong>na</strong>, o estudo <strong>da</strong>s características imunofenotípicas <strong>da</strong>s LMAs<br />
possui também interesse de investigação clínica 12 . Entre estes podemos destacar:<br />
• determi<strong>na</strong>r a sensibili<strong>da</strong>de diagnóstica do imunofenótipo e sua relação com os subtipos FAB;<br />
• exami<strong>na</strong>r a relação entre expressão de antígenos, subtipos FAB, anormali<strong>da</strong>des cromossômicas e características<br />
clínicas 13 ;<br />
• avaliar o significado prognóstico dos diferentes achados imunofenotípicos e comparar com outros fatores<br />
prognósticos, especialmente a morfologia e a citogenética 14-16 ;<br />
• detectar a doença residual mínima 17 .<br />
Ademais, a classificação imunofenotípica tem importância diagnóstica e prognóstica em alguns subtipos FAB.<br />
Assim, ela é essencial para o diagnóstico <strong>da</strong>s LMA-M0 e LMA-M7, sendo auxiliar no diagnóstico <strong>da</strong>s LMA-M3, LMA-<br />
M2v, LMA-M4Eo e LMA-M5.<br />
IMPORTÂNCIA DIAGNÓSTICA DA IMUNOFENOTIPAGEM<br />
O uso sistemático <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong>s leucemias agu<strong>da</strong>s resultou o reconhecimento de alguns subtipos,<br />
cuja identificação não era possível ape<strong>na</strong>s pelos critérios morfológicos e citoquímicos 9 . Assim, foram definidos<br />
dois novos subtipos de leucemias mielóides agu<strong>da</strong>s, que são:<br />
1) LMA-M0<br />
Definição: A LMA-M0 é caracteriza<strong>da</strong> pela infiltração <strong>da</strong> medula óssea por células blásticas, as quais possuem<br />
reação citoquímica para mieloperoxi<strong>da</strong>se (MPO) negativa 18 e marcação imunológica para antígenos <strong>da</strong> linhagem<br />
mielóide.<br />
Morfologia: Os blastos são pequenos, com cromati<strong>na</strong> frouxa e nucléolo evidente, apresentando citoplasma<br />
agranular, sem bastonete de Auer. Morfologicamente assemelham-se aos blastos linfóides L2 <strong>da</strong> classificacão<br />
FAB, e também apresentam reação citoquímica para MPO negativa.<br />
Imunofenotipagem: O estudo imunofenotípico revela uma população blástica com relação entre tamanho/grânulo<br />
(FSC/SSC) baixa 19 , com positivi<strong>da</strong>de para pelo menos um dos antígenos de linhagem mielóide CD33, CD13 e/ou<br />
CD11b. A determi<strong>na</strong>ção <strong>da</strong> MPO por método imunológico 20 , microscopia eletrônica ou quimioluminescência 21 é<br />
positiva.Os antígenos de linhagem linfóide geralmente são negativos.<br />
Relevância clínica: Como a abor<strong>da</strong>gem terapêutica <strong>da</strong>s leucemias mielóides diferem <strong>da</strong>s linfóides, é importante a<br />
realização <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> para diferenciar a LMA-M0 <strong>da</strong> LLA-L2, e a conseqüente orientação correta do<br />
tratamento.<br />
2) LMA-M7<br />
Definição: Este é outro subtipo de LMA para o qual a <strong>imunofenotipagem</strong> passou a ter papel fun<strong>da</strong>mental. A LMA-<br />
M7 é defini<strong>da</strong> pela presença de >30% de megacarioblastos entre as células nuclea<strong>da</strong>s <strong>na</strong> medula óssea 22 .
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira - A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong> ...<br />
http://www.scielo.br/scielo.phpscript=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009...<br />
Pági<strong>na</strong> 3 de 8<br />
02/02/2010<br />
Morfologia: Os blastos são de tamanhos variáveis, com citoplasma geralmente agranular, podendo apresentar<br />
protusões. A medula óssea freqüentemente apresenta aumento <strong>da</strong>s fibras de reticuli<strong>na</strong>, e comumente o aspirado<br />
de medula óssea é de difícil obtenção. Em alguns casos, a realização de biópsia de medula óssea é necessária<br />
para o diagnóstico.<br />
Imunofenotipagem: Os marcadores de linhagem mielóide CD13 e CD33 freqüentemente estão presentes, e o<br />
diagnóstico de LMA-M7 é definido pela positivi<strong>da</strong>de para os antígenos de linhagem megacariocítica CD41<br />
(complexo glicoprotéico llb/llla), CD42 (glicoproteí<strong>na</strong> lb) e/ou CD61 (glicoproteí<strong>na</strong> llla) 22 . Alguns casos podem ser<br />
HLA-DR negativo.<br />
Para o estudo imunofenotípico <strong>da</strong> LMA-M7 deve-se ter o cui<strong>da</strong>do de coletar o material aspirado de medula óssea<br />
em frasco contendo EDTA para minimizar a agregação de plaquetas à superfície dos blastos, que pode ocasio<strong>na</strong>r<br />
resultado falso positivo para os antígenos <strong>da</strong> série plaquetária 23 .<br />
Relevância clínica: A LMA-M7, pelos critérios morfológicos e citoquímicos, pode ser confundi<strong>da</strong> com as leucemias<br />
linfóides agu<strong>da</strong>s e também com a LMA-M0, sendo importante o estudo imunofenotípico para diferenciá-las.<br />
A LMA-M7 tem maior incidência em crianças com síndrome de Down 24 , que compõem um subgrupo com boa<br />
resposta terapêutica, ao contrário dos pacientes sem a trissomia do cromossomo 21, os quais possuem pior<br />
prognóstico.<br />
IMPORTÂNCIA PROGNÓSTICA DA IMUNOFENOTIPAGEM<br />
Para a caracterização dos demais subtipos FAB de LMA o papel <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> é menos importante, porém<br />
corrobora com os achados morfológicos 25 e citoquímicos 26 para determi<strong>na</strong>ção do diagnóstico e fatores<br />
prognósticos. Com a melhora do tratamento <strong>da</strong> LMA, e conseqüente maior tempo de seguimento clínico houve<br />
reconhecimento de alguns subtipos de LMA com melhor resposta terapêutica e maior tempo de sobrevi<strong>da</strong> 27 . Estes<br />
subtipos de LMA possuem características citogenéticas e imunofenotípicas especiais, importantes <strong>na</strong> prática<br />
clínica 28-30 . Os achados imunofenotípicos e a correlação com a alteração cromossômica para ca<strong>da</strong> subtipo (Tabela<br />
2) serão descritos a seguir:<br />
1) LMA-M2v<br />
Definição: A LMA-M2 é um subtipo FAB definido pela presença de pelo menos 30% (<strong>na</strong> proposta de classificação<br />
<strong>da</strong> Organização Mundial de Saúde- 1999, o valor limítrofe é 20%) de blastos <strong>na</strong> medula óssea, associados a mais<br />
de 10% de maturação <strong>da</strong> série granulocítica 10 . A LMA-M2v apresenta achado morfológico, imunológico,<br />
citogenético e clínico característicos.<br />
Morfologia: Caracteriza-se por apresentar blastos grandes com abun<strong>da</strong>nte citoplasma basofílico, freqüentemente<br />
contendo numerosos grânulos azurofílicos. Em alguns casos os blastos podem apresentar grânulos grandes<br />
(pseudo-Chediak-Higashi) 25 . Os bastonetes de Auer são freqüentes. Promielócitos, mielócitos e granulócitos<br />
maduros com variados graus de displasia são vistos <strong>na</strong> medula óssea 31 . Estas células podem mostrar<br />
segmentação nuclear anormal e/ou disgranulopoese 32 . Os precursores e o sinofílicos freqüentemente estão<br />
aumentados, mas não exibem anormali<strong>da</strong>des citológicas, citoquímicas ou citogenéticas 33 , ao contrário <strong>da</strong> LMA-<br />
M4Eo, onde os eosinófilos apresentam proliferação clo<strong>na</strong>l. Os eritroblastos e megacariócitos são<br />
morfologicamente normais. A reação citoquímica para MPO é positiva em pelo menos 3% dos blastos.<br />
Imunofenotipagem: Na LMA-M2v os blastos são positivos para os antígenos de linhagem mielóide CD13, CD33,<br />
CD65w e anti-MPO. No entanto, o achado imunofenotípico característico é a presença dos antígenos de linhagem<br />
linfóide (CD19) ou linhagem NK (CD56) associados aos antígenos CD33 e CD34 34-36 .<br />
Análise Citogenética: Os casos de LMA-M2v que expressam os antígenos CD19 e CD56 têm forte correlação com<br />
a translocação t(8;21) 37-38 .
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira - A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong> ...<br />
http://www.scielo.br/scielo.phpscript=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009...<br />
Pági<strong>na</strong> 4 de 8<br />
02/02/2010<br />
Relevância clínica: A LMA-M2 t(8;21) tem maior taxa de remissão completa e possui melhor prognóstico em<br />
pacientes adultos; em crianças os estudos ain<strong>da</strong> são inconclusivos.<br />
2) LMA-M3<br />
Definição: Este subtipo é composto por células que há longo tempo eram identifica<strong>da</strong>s como "promielócitos", e<br />
que <strong>na</strong> classificação FAB têm a conotação de blastos "tipo M3" 10 . Como estas células não têm a aparência dos<br />
promielócitos normais, devem ser considera<strong>da</strong>s como blastos. Do ponto de vista morfológico, são facilmente<br />
distinguíveis dos promielócitos detectados <strong>na</strong> recuperação medular após aplasia induzi<strong>da</strong> por drogas.<br />
Morfologia: Os blastos apresentam núcleo excêntrico e citoplasma com abun<strong>da</strong>nte granulação, alguns com<br />
numerosos bastonetes de Auer ("faggot cell"). Em alguns casos, os grânulos citoplasmáticos são tão numerosos e<br />
grandes que tor<strong>na</strong>m difícil distinguir o núcleo do citoplasma 39 . Na forma variante hipogranular <strong>da</strong> LMA-M3 os<br />
blastos têm núcleo volumoso e convoluto. O citoplasma é basofílico com granulação escassa 40-42 . Esta variante é<br />
diagnostica<strong>da</strong> quando as formas hipogranulares constituem >50% dos blastos. Em ambos os casos a reação<br />
citoquímica para mieloperoxi<strong>da</strong>se é positiva forte.<br />
Imunofenotipagem: O estudo imunofenotípico revela relação FSC/SSC alta 19 . Os blastos apresentam grande auto<br />
-fluorescência, e positivi<strong>da</strong>de para os marcadores de linhagem mielóide CD13 e CD33 43 . Caracteristicamente, os<br />
antígenos CD34, HLA-DR e CD14 são negativos 25 .<br />
Análise Citogenética: O achado imunofenotípico descrito acima tem correlação com a translocação t(15;17) 44-45 .<br />
Naqueles casos em que o estudo imunofenotípico não é o habitual (CD13 +, CD34- e HLA-DR-) deve-se pesquisar<br />
a t(11;17) 46 .<br />
Relevância clínica: Os pacientes apresentam quadro clínico e alterações laboratoriais compatíveis com coagulação<br />
intravascular dissemi<strong>na</strong><strong>da</strong> (CIVD). Com a terapia clássica para LMA os pacientes freqüentemente evoluem a óbito<br />
devido a diáteses hemorrágicas. No entanto, após o advento do tratamento com o ácido trans-retinóico (ATRA) a<br />
LMA-M3 passou a apresentar boa resposta clínica e melhor controle <strong>da</strong> CIVD, tor<strong>na</strong>ndo-se o subtipo FAB com<br />
melhor prognóstico clínico. Em alguns casos, a expressão forte do antígeno CD13 está associa<strong>da</strong> a maior<br />
incidência <strong>da</strong> síndrome do ATRA e pior evolução clínica 47 .<br />
Caso haja expressão anômala do antígeno CD56 é imperativo a realização de estudo citogenético, pois pode não<br />
estar presente a translocação t (15;17), tendo, portanto, pior ou nenhuma resposta terapêutica ao ATRA. A<br />
expressão do antígeno CD56 associado ao CD13, <strong>na</strong> ausência de CD34 e HLA-DR, está associa<strong>da</strong> a uma nova<br />
enti<strong>da</strong>de, a "<strong>Leucemia</strong> Mielóide-Natural Killer", não referi<strong>da</strong> <strong>na</strong> classificação FAB. Este subtipo apresenta achado<br />
morfológico semelhante a LMA-M3 variante, sendo mais comum em pacientes idosos, estando associa<strong>da</strong> a nãoresposta<br />
ao ATRA e pior prognóstico 46 .<br />
3) LMA-M4 Eo<br />
Definição: A LMA-M4Eo é defini<strong>da</strong> pela presença de componente monocítico entre 20% e 80% <strong>da</strong>s células<br />
blásticas <strong>na</strong> medula óssea podendo apresentar mais que 5.000 monócitos/mm 3 no sangue periférico, associado a<br />
um aumento do componente eosinofílico anormal 48-49 .<br />
Morfologia: Alguns blastos podem ocasio<strong>na</strong>lmente conter bastonete de Auer como <strong>na</strong> LMA-M4, no entanto, os<br />
achados morfológicos típicos são a presença de eosinofilia em variados estágios de maturação. Os grânulos<br />
eosinofílicos são maiores que os normalmente observados em precursores eosinófilos normais, têm coloração<br />
roxo-violeta, e, em algumas células, são tão densos que podem obscurecer o núcleo. Os eosinófilos maduros<br />
ocasio<strong>na</strong>lmente podem apresentar hiposegmentação nuclear (pseudo Pelger-Huet). A série neutrofílica <strong>na</strong> medula<br />
óssea é escassa 48 . Os blastos apresentam usualmente reação MPO positiva. A reação de cloroacetato-esterase,<br />
que normalmente é negativa <strong>na</strong> série eosinofílica <strong>da</strong> LMA-M2v, é caracteristicamente positiva nos eosinófilos<br />
anormais 25 .<br />
Imunofenotipagem: LMA-M4Eo apresenta marcação positiva para os antígenos de linhagem mielóide CD13 e<br />
CD33, assim como para os antígenos de linhagem monocítica CD14, CD15 e CD11b. Caracteristicamente, há<br />
expressão anômala do antígeno de linhagem linfóide CD2 50 .<br />
Análise citogenética: Os casos de LMA-M4Eo que expressam o antígeno CD2 tem correlação com a inversão do<br />
cromossomo 16 50-51 .<br />
Relevância clínica: Em comparação com outros tipos de LMA os pacientes são mais jovens, apresentam<br />
leucocitose e organomegalia, respondem favoravelmente a indução quimioterápica e têm melhor prognóstico.<br />
4) LMA-M5<br />
Definição: A LMA-M5 é defini<strong>da</strong> quando 80% ou mais <strong>da</strong>s células não eritróides <strong>da</strong> medula óssea são compostas<br />
por monoblastos, promonócitos ou monócitos 9 . O subtipo LMA-M5a apresenta >80% de monoblastos, enquanto o<br />
subtipo LMA-M5b tem
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira - A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong> ...<br />
http://www.scielo.br/scielo.phpscript=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009...<br />
Pági<strong>na</strong> 5 de 8<br />
02/02/2010<br />
presença de um ou mais nucléolos proeminentes. A presença de bastonete de Auer é incomum. Os promonócitos<br />
têm núcleo convoluto e irregular. O citoplasma é menos basofílico e algumas vezes tem grânulos e vacúolos mais<br />
evidentes. A reação citoquímica para MPO geralmente é negativa. A reação de esterase é positiva forte, e pode<br />
ser inibi<strong>da</strong> pelo fluoreto de sódio, ao contrário <strong>da</strong>s células mielóides não monocíticas 26 .<br />
Imunofenotipagem: O achado imunofenotípico característico <strong>da</strong> LMA-M5 é a presença de população blástica com<br />
relação FSC/SSC maior que <strong>na</strong>s LMAs M0 e M1 19 . Os antígenos de linhagem mielóide CD33 são positivos e os<br />
CD13, negativos. Os antígenos CD14 e CD15 são positivos. É comum a expressão fraca do antígeno CD4. O<br />
marcador CD34 geralmente é negativo. Os antígenos de cadeia leve k e l freqüentemente são positivos devido a<br />
ligação inespecífica, sendo importante realizar o bloqueio destes sítios com soro AB ou soro de coelho.<br />
Alteração citogenética: A LMA-M5 CD33 + e CD4 + associados aos CD13- e CD34- correlacio<strong>na</strong>-se freqüentemente<br />
com a t(9;11) 52 .<br />
Relevância clínica: Pacientes com leucemia monocítica têm maior prevalência de tumor extra-medular, com<br />
infiltração em gengiva, pele, tubo digestivo e sistema nervoso central. A presença de hepato-esplenomegalia e<br />
hiperleucocitose é mais freqüente em comparação aos outros subtipos FAB.<br />
LEUCEMIAS AGUDAS BIFENOTÍPICAS<br />
A <strong>imunofenotipagem</strong> tornou-se importante também para o reconhecimento <strong>da</strong>s leucemias bifenotípicas mielóidelinfóide,<br />
as quais diferem <strong>da</strong>s leucemias mielóides com marcadores linfóides anômalos 53-54 . As leucemias<br />
bifenotípicas caracterizam-se por apresentar antígenos de superfície, citoplasmáticos ou nucleares tanto <strong>da</strong>s<br />
linhagens linfóides como <strong>da</strong>s mielóides, com critérios diagnósticos definidos 55-56 . Como mostra a Tabela 3, o<br />
diagnóstico de leucemia bifenotípico é alcançado quando se tem dois ou mais pontos para duas linhagens<br />
específicas. Este grupo de leucemias deve ser tratado como LMA.<br />
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS<br />
1. Bos JL, Verhan-de Vries M, Van Der Eb A et al. Mutations in N-ras predomi<strong>na</strong>te in acute myeloid leukemia.<br />
Blood 1987; 69: 1237-1241.<br />
2. Peters G The D-type cyclins and their role in tumorigenesis. Jour<strong>na</strong>l of Cell Science 1994; 18: 89-96.<br />
3. Ii<strong>da</strong> H, Towatari M, Tanimoto M et al. Overexpression of cyclin E in acute myelogenous leukemia. Blood 1997;<br />
90: 3707-3713.<br />
4. Furukawa Y, Terui Y, Sakoe K et al. Overexpression and amplification of the CDC2 gene in leukaemia cells. Br J<br />
Haematol 1995; 90: 94-99.<br />
5. Sugimoto K, Toyoshima H, Sakai R et al. Frequent mutations in the p53 gene in human myeloid leukemia cell<br />
lines. Blood 1992; 79: 2378-2383.<br />
6. Nakamaki T, Bartram C, Seriu T et al. Phillip.Molecular a<strong>na</strong>lysis of the cyclin-dependent ki<strong>na</strong>se inhbitor genes,<br />
p15, p16, p18 and p19 in the myelodysplastic syndromes. Leuk Res 1997; 21: 235-240.<br />
7. Linet MS. The leukemias: epidemiologic aspects. Oxford University Press, New York 1985; pág. 20.<br />
8. Rego EM, Garcia BA, Via<strong>na</strong> RS, Falcão RP. Characterization of acute lymphoblastic leukemia subtypes in<br />
Brazilian patients. Leuk Res 1996; 20: 349-355.<br />
9. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br J Haematol<br />
1976; 33: 451-458.
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira - A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong> ...<br />
http://www.scielo.br/scielo.phpscript=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009...<br />
Pági<strong>na</strong> 6 de 8<br />
02/02/2010<br />
10. Bennett J M, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid<br />
leukemia. A report of the French American British Cooperative Group. Ann Int Med 1985; 103: 620-625.<br />
11. Jennings D C e Foon A K. Recent advances in flow cytometry: application to the diagnosis of hematologic<br />
malig<strong>na</strong>ncy. Blood 1997; 90: 2863-2892.<br />
12. San Miguel JF, Gonzalez M, Canizo MC et al. Surface marker a<strong>na</strong>lysis in acute myeloid leukaemia and<br />
correlation with FAB classification. Br J Haematol 1986; 64: 547-560<br />
13. Cuneo A, Michaux JL, Ferrant A et al. Correlation of cytogenetic patterns and clinicobiological features in adult<br />
acute myeloid leukemia expressing lymphoid markers. Blood 1992; 79: 720-726.<br />
14. Jensen A W, Hokland M, Jorgensen H et al. Solitary expression of CD7 among T-cell antigens in acute myeloid<br />
leukemia: identification of a group of patients with similiar T-cell receptor b and d Rearrangements course of<br />
disease suggestive of poor prognosis. Blood 1991; 78: 1292-1300.<br />
15. Bradstock K, Matthews J, Benson E, Page F, Bishop J. Prognostic value of immunophenotyping in acute<br />
myeloid leukemia. Blood 1994; 84: 1220-1225.<br />
16. Ball E D, Davis R B, Griffin J D et al. Prognostic value of lymphocyte surface markers in acute myeloid<br />
leukemia. Blood 1991; 77: 2242-2250.<br />
17. San Miguel JF, Martinez A, Macedo A et al. Immunophenotyping investigation of minimal residual disease is a<br />
useful approach for predicting relapse in acute myeloid leukemia patients. Blood 1997; 90: 2465-2470.<br />
18. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposal for the recognition of minimally differentiated acute<br />
myeloid leukaemia (AML-M0) Br J Haematol 1991; 78: 325-329.<br />
19. Vidriales M B, Orfao A, Lópes-Berges MC et al. Light scatter characteristics of blasts cells in acute myeloid<br />
leukaemia: association with morphology and immunophenotype. J Clin Pathol 1995; 48: 456-462.<br />
20. Buccheri V, Shetty V, Yoshi<strong>da</strong> N et al. The role <strong>na</strong> anti-myeloperoxi<strong>da</strong>se antibody in the diagnosis and<br />
classification of acute leukaemia: a comparison with light and electron microscopy cytochemistry. Br J Haematol<br />
1992; 80: 62-68<br />
21. Da Fonseca LM, Yavo B, Catalani LH et al. Chemiluminescent determi<strong>na</strong>tion of esterases in monocytes. J<br />
Biolumin Chemilumin 1998; 13: 1-6.<br />
22. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakarcyte lineage<br />
(M7). A report of the French American Bristish Cooperative Group. Ann Inter Med 1985; 103: 406-462.<br />
23. Betz SA, Feuear K, Head DR et al. False-positive flow cytometric platelet glycoprotein IIb/IIIa expression in<br />
myeloid leukemias secon<strong>da</strong>ry to platelet adherence to blasts. Blood 1992; 79: 2399-2403.<br />
24. Carroll A, Civin C, Schneider N et al. The t(1;22)(p13;q13) is nonrandom and restricted to infants with acute<br />
megakaryoblastic leukemia: a pediatric oncology group study. Blood 1991; 78:748-752.<br />
25. Flandrin G. The classification of acute myeloid leukaemias (AML) and myelodisplastic syndromes (MDS).<br />
European School of Haematology, 5 th Tutorial of Haematopathology, London, September 1995; pág 1-28.<br />
26. Liso V. Diagnosis of acute leukemias: contributory of cytochemistry. Leukemia 1992; 6 suppl.2: 10-12.<br />
27. Cheson B D, Cassileth PA, Head DR et al. Report of the Natio<strong>na</strong>l Cancer Institute-Sponsored Workshop on<br />
Definitions of Diagnosis and Response in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 1990; 8:813-819.<br />
28. Creutzig U, Harbott J, Sperling C et al. Clinical significance of surface antigen expression in children with<br />
acute myeloid leukemia. Blood 1995; 86: 3097-3108.<br />
29. Kita K, Miwa H, Nakase K et al. Clinical importance of CD7 expression in acute myelocytic leukemia. Blood<br />
1993; 81: 2399-2404.<br />
30. Kuerbitz SJ, Civin CI, Krischer JP et al. Expression of myeloid-associated and lymphoid-associated cell-surface<br />
antigens in acute myeloid leukemia of childhood. J Clin Oncol 1992; 10: 1419-1429.<br />
31. Galvani DW, Banghar P, Mekawi L. Early identification of M2 AML with the t(8;21) translocation plus<br />
myelodysplastic features. Leuk Res 1995; 2: 145.<br />
32. Swirsky DM, Li YS, Matthews JG et al., (8;21) translocation in acute granulocytic leukaemia:cytological,<br />
cytochemical and clinical features. Br J Haematol 1984; 56: 199-213.<br />
33. Trujillo JM, Cork A, Broach Y et al. Hematologic and cytologic characterization of (8;21) translocation acute<br />
granulocytic leukemia. Blood 1979; 53: 695-706.<br />
34. Paietta E, Wiernik PH, Andrsen J. Immunophenotypic features of the t(8;21)(q22;q22) acute leukemia in<br />
adults. Blood 1993; 7: 1975.
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira - A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong> ...<br />
http://www.scielo.br/scielo.phpscript=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009...<br />
Pági<strong>na</strong> 7 de 8<br />
02/02/2010<br />
35. Kita K, Nakase K, Masuya M et al. Phenotypical characteristics of acute myelocitic leukemia associated with<br />
the t(8;21)(q22;p22) chromosomal abnormality: frequent expression of immature B-cell antigen CD19 together<br />
with stem cell antigen CD34. Blood 1992; 80: 470-477.<br />
36. Hurwitz CA, Raimondi SC, Head D et al. Distinctive immunophenotypic features of t(8;21)(q22;p22) acute<br />
myeloblastic leukemia in children. Blood 1992; 80:3182-3188.<br />
37. Kozu T, Miyoshi H, Shimizu K et al. Junctions of the AML1/MTG8(ETO) fusion are constant in t(8;21) acute<br />
myeloid leukemia detected by reverse transcription polymerase chain reaction. Blood 1993; 82: 1270-1276.<br />
38. Nucifora G, Rowley JD. The AML and ETO genes in acute myeloid leukemia with a t (8;21). Leuk Lymphoma<br />
1994; 14: 353-362.<br />
39. Castoldi GL, Liso V, Specchia G, Tomasi P. Acute promyelocytic leukemia; morphological aspects. Leukemia<br />
1994; 2: S27-S32.<br />
40. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. The French-American-British (FAB) co-operative group.<br />
Correspondence: a variant form of hypergranular promyelocytic leukaemia (M3). Br J Haematol 1981; 47: 553-<br />
561.<br />
41. Golomb HM, Rowley J, Vardiman JW, Testa JR, Butler A. "Microgranular" variant acute promyelocytic<br />
leukemia: a distinct clinical, ultrastructural and cytogenetic entity. Blood 1980; 55:252-259.<br />
42. Micken<strong>na</strong> RW, Parkin J, Bloomfield CD, Sundberg RD, Brunning R D. Acute promyelocytic leukaemia a study<br />
of 39 cases with identification of a hyperbasophilic microgranular variant. Br J Haematol 1982; 50: 201-214.<br />
43. Venditti A, Del Poeta G, Stasi R et al. Minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0): comparison<br />
of 25 cases with other French-American-British subtypes. Blood 1997; 89: 621-62.<br />
44. Larson RA, Kondo K, Vardiman JW et al. Evidence for a t(15;17) translocation in every patient with acute<br />
promyelocytic leukemia. Am J Med 1984; 76: 824-841.<br />
45. Berger R, Bernheim A, Daniel MT, Flandrin G. t(15;17) in a promyelocytic form of chronic myeloid leukemia<br />
blast crisis. Can Gen Cytogen 1983; 8: 149-152.<br />
46. Scott AA, Head DR, Kopecky KJ et al. HLA-DR - , CD33 + , CD56 + , CD16 - myeloid/<strong>na</strong>tural killer cell acute<br />
leukemia: a previously unrecognized form of acute leukemia potentially misdiagnosed as French-American-British<br />
acute myeloid leukemia-M3. Blood 1994; 84: 244-255.<br />
47. Vah<strong>da</strong>t L, Maslak P, Miller WH Jr et al. Early mortality and the acid syndrome in acute promyelocitic leukemia:<br />
impact of leukocytosis, low-dose chemoterapy, PMN/RAR-a isoform, and CD13 expression in patients treated with<br />
all-trans retinoic acid. Blood 1994; 84: 3843-3849.<br />
48. Bitter MA, Le Beau MM, Larson RA et al. A morphological and cytochemical study of acute myelomonocytic<br />
leukemia with abnormal marrow eosinophils associated with inv(16) (p13q22). Am J Clin Pathol 1984; 81: 733-<br />
739.<br />
49. Le Beau MM, Larson RA, Bitter MA et al. Association of an inversion of chromosome 16 with abnormal marrow<br />
eosinofils in acute myelomonocytic leukemia, A unique cytogenetic-clinicopathological association. N Engl J Med<br />
1983; 309:630-636.<br />
50. Adriansen HJ, Boekhorst PAW, Hagemeijer AM et al. Acute myeloid leukemia M4 with bone marrow<br />
eosinophilia (M4Eo) and inv(16)(p13q22) exhibits a specific immunophenotype with CD2 expression. Blood 1993;<br />
81: 3043-3051.<br />
51. Poirel H, Radford-Weiss I, Troussard X et al. Detection of the chromosome 16 CBFb-MYH11 fusion transcript<br />
in myelomonocytic leukemias. Blood 1995; 85:1313-1322.<br />
52. Ridge SA, Wiedemann LM. Chromosome 11q23 abnormalities in leukaemia. Leuk Lymphoma 1994; 14: 11-<br />
17.<br />
53. Reading CL, Estey EH, Huh YO et al. Expression of unusual immunophenotype combi<strong>na</strong>tions in acute<br />
myelogenous leukemia. Blood 1993; 81: 3083-3090.<br />
54. Pui CH, Raimondi SC, Head DR et al. Characterization of childhood acute leukemia with multiple myeloid and<br />
lymphoid markers at diagnosis and at relapse. Blood 1991; 78: 1327-1337.<br />
55. Catovsky D e Matutes E. The classification of acute leukaemia. Leukemia 1992; 6: 1-6.<br />
56. European Group for the Immunological classfication of Leukaemias (EGIL). The value of c-kit in the diagnosis<br />
of biphenotypic acute leukemia. Leukemia 1998; 12: 2038.<br />
All the content of the jour<strong>na</strong>l, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons License
Revista <strong>da</strong> Associação Médica Brasileira - A importância <strong>da</strong> <strong>imunofenotipagem</strong> <strong>na</strong> ...<br />
http://www.scielo.br/scielo.phpscript=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009...<br />
Pági<strong>na</strong> 8 de 8<br />
02/02/2010<br />
Associação Médica Brasileira<br />
R. São Carlos do Pinhal, 324<br />
01333-903 São Paulo SP - Brazil<br />
Tel: +55 11 3178-6800<br />
Fax: +55 11 3178-6816<br />
ramb@amb.org.br