avaliação preliminar da estabilidade de cremes fotoprotetores ... - FGF

2ITAMAR DE ABREU LARENTESAVALIAÇÃO PRELIMINAR DA ESTABILIDADE DE CREMESFOTOPROTETORES DE FARMÁCIAS MAGISTRAIS.Monografia apresentada como requisito parcial paraobtenção do título de Licenciado em Química noPrograma Especial de Formações de Docentes daFaculdade Integrada da Grande Fortaleza – FGF, soba orientação do Profº. Msc. Jean Carlos de AraújoBrilhante.MARINGÁ – PR2009

3Monografia submetida ao Programa Especial de Formação Pedagógica de Docentes emQuímica, como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Licenciado emQuímica, autorgado pela Faculdade Integrada da Grande Fortaleza – FGF.______________________________Itamar de Abreu Larentes______________________________Prof. Msc. Jean Carlos de Araújo BrilhanteOrientador______________________________Profª. Msc. Célia DiógenesCoordenadora do CursoNota obtida: ______Monografia aprovada em: ___ / ____ / ____

4Dedico a minha querida família, naturalmente pessoas guiadaspelo divino Espírito Santo, a quem em primeiro lugar agradeço.A vida de estudante exige constante perseverança e dedicaçãoàs obrigações das tarefas escolares e sendo assim precisamos decontinuado incentivo e apoio material. Isto tudo encontrei naminha família, em especial a colaboração permanente de meuspais, que nunca mediram esforços, para que eu continuassemeus estudos e conseguisse o grau que alcancei. De outraforma, quero agradecer ao simpático incentivo de minhaestimada e inteligente irmã Debora de Abreu. Em Deus Confio!

5AGRADECIMENTOSAgradeço meu orientador professor Jean Carlos de Araújo Brilhante em especial, bem como aprofessora Célia Diógenes, coordenadora deste curso, pela ajuda continua que meproporcionou em todo s os momentos durante a realização deste trabalho e pelo incentivonessa batalha em busca do saber.

6“Onde quer que haja homens e mulheres, hásempre o que fazes, há sempre o que ensinar, hásempre o que fazer”.(Paulo Freire)

8ABSTRACTThe ultraviolet radiation A and B are related the diverse problems of health, ascancer of skin or cutaneous aging. To minimize such problems, cosmetic productsfotoprotetores are developed by cosmetic industries and skillful pharmacies. These productspossess distinct characteristics and, so that they are developed, they must pass for diverse testswith the objective to evaluate its stability and effectiveness, or either, must supply ideal factorof solar protection and to keep its characteristics you initiate constants, as color, odor, aspectand pH. The objective of this work was to develop two creamy formularizations contents solarfilters and to evaluate the preliminary stability, through assays physicist-chemistries. For thedevelopment of the formularizations the raw materials normally used in skillful pharmaciesthat could be associates, for attainment of a product of good espalhabilidade had been taken inconsideration, with good for mation of film on the skin, efficient insurance and. The choice ofthe cosmetic form and used raw materials as active and excipientes was carried through. Thecreams had been evaluated in relation to its organolépticas properties for visual comment.They had been evaluated: aspect: cream, homogeneous; color: white; odo r: lightly floral.Three evaluations directly in each sample had been carried through, getting themselvesaverage it. In pipe of conical assay, graduated, for centrifugal machine they had been added5,0g of each formularization in duplicate, weighed in half-analytical scale and submitted tothe the 3000 centrifugalization rpm per 30 minutes, the ambient temperature.Formularizations 1 and 2 had been fracionadas in transparent, closed glass pots with coverthread. Both in duplicates ( 1 e 2 , B 1 e B 2 ) and submitted to it estresse it thermal, through 6cycles of freezes/thawing, in the following temperatures: 5 ± 2 º C and to 37ºC, for 24 hourseach one. A sample was conditioned in ambient temperature, protected of the light and, it wasused as sample has controlled of the formularizations. The considered studies of stability inthis work had supplied information that indicate the degree of relative stability of theformularizations in diverse conditions of exposition the one that can be subject, such tests arevery important so that new formularizations are developed. The tests can be carried through inmagistraias pharmacies, in the selection deformulações. The samples had revealed verysimilar to the standard and the organolépticas characteristics had not suffered apparentalterations during no carried through cycle.Words keys: fotoprotetores, creams, preliminary stability.

9LISTA DE TABELASTabela 1 Diferenças entre as formulações desenvolvidas p.18Tabela 2 Resultados no tempoT 0 , T 1 , T 2 , T 3 , T 4 , T 5 , T 6 ) p.21

10SUMÁRIO1. INTRODUÇÃO.......................................................................................................112. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA.............................................................................142.1. ESTRUTURA DA PELE......................................................................................142.2. ENVELHECIMENTO CUTÂNEO.........................................................................152.3. RADIAÇÃO SOLAR E FOTOENVELHECIMENTO.............................................172.4. FILTROS SOLARES FÍSICOS E QUÍMICOS ....................................................172.5. ESTUDO DA ESTABILIDADE DE PRODUTOS COSMÉTICOS........................182.6. FATORES EXTRÍNSECOS E INTRÍNSECOS....................................................192.7. FORMULAÇÕES GEL-CREME..........................................................................203. MATERIAIS E MÉTODO........................................................................................224. RESULTADO.........................................................................................................285. DISCUSSÃO .........................................................................................................306. CONSIDERAÇÕES FINAIS ..................................................................................327. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................33

111 INTRODUÇÃOA energia solar é responsável por todas as formas de vida na terra. Esta energiachega até a terra em forma de ondas. Entre estas, a de maior interesse são aquelas que seencontram na faixa entre 200-400 nanômetros, denominadas radiações ultravioletas(SANTOS et al., 1998). A radiação ultravioleta traz muitos benefícios ao ser humano,podendo-se citar a transformação de 7-de hidroc olesterol em vitamina D 3, importante nahomeostase do cálcio, ativação da circulação e melhora de certas doenças dermatológicas(PEYREFITTE; MARTINI, CHIVOT, 1998).Mas, também, a radiação ultravioleta pode causar efeitos nocivos devido ao seupotencial efeito carcinogênico sobre a pele, produção de foto-envelhecimento cutâneo eimunodepressão (SANTOS et al., 1998). Os efeitos nocivos do sol dependem decaracterísticas individuais da pele exposta à radiação, como o fototipo e a fotosuscetibilidade,além do tempo e do horário de exposição solar, da altitude e da latitude (BORGHETTI;KNORST, 2006).O número de casos de câncer de pele no Brasil e no mundo vem aumentando, sendoconsiderado um grande problema de saúde pública. Como conseqüência disso, fez-senecessário o desenvolvimento de diversos produtos cosméticos aditivados com filtros solares,denominados fotoprotetores, cada vez mais bem elaborados e com maior grau de proteção(FERRARI et al., 2007).Os fotoprotetores são produtos cosméticos contendo filtros solares, os quais sãosubs tâncias or gânicas ou inorgânicas, que exercem ação refletora ou de absorção da radiaçãoultravioleta sobre a pele (RUBIN, 1997). Os filtros solares inorgânicos refletem a radiaçãoultravioleta A (UVA) e ultravioleta B (UVB) e os filtros orgânicos absorvem a radiaçãoUltravioleta A ou B ou ambas, dependendo das características da substância.A qualidade dos protetores solares depende de seu fator de proteção solar (FPS),sendo este um valor numérico, com a finalidade de avaliar o tempo durante o qual a peleestará protegida contra queimadura solar, provocada pela radiação UVB, através daadministração de um determinado protetor solar (NEVES, 2008). Depende, ainda, das suascaracterísticas físico-químicas. O filtro solar deve ser incorporado em um veículo adequadoque contribua para a melhora da aparência, do sensorial e da aceitação do produto peloconsumidor (CHORILLI et al., 2006; FLOR et al., 2007).

12Para que a formulação contendo filtro solar seja segura e eficaz, deve possuir algunsrequisitos fundamentais: ter ação na faixa de radiação UVA e UVB, aderir bem à epidermesem atingir as camadas mais profundas da pele; não manchar vestuários; não ser volátil; nãoser absorvido pela pele; ser hipoalergênico; não ser fototóxico; ser resistente à água; possuircompatibilidade entre os componentes da formulação e material de acondicionamento e aformulação de ve ser quimicamente estável (FLOR et al, 2007).Os protetores solares podem ser veiculados em diferentes formas cosméticas, entreelas as emulsões (cremes e loções cremosas). Entre as vantage ns destas encontram-se afacilidade de incorporação de filtros solares e a obtenção de filme uniforme e duradouroquando na pele (NEVES, 2008). As emulsões são sistemas heterogêneos,termodinamicamente instáveis, cuja fase despesa é constituída por gotículas de um líquido,distribuídas em um veículo no qual são imiscíveis. São estabilizadas através de substânciasdenominadas tensoativos. A fase dispersa é conhecida como fase interna e o meio dispersantecomo fase externa ou contínua (ANSEL, 2000).Segundo a Anvisa (2004), qualquer componente presente na formulação pode alterarsua estabilidade. As incompatibilidades físicas e químicas, incluindo pH, reações de oxireduçãoe hidrólise, interação entre os componentes da formulação e com o material deembalagem, são consideradas fatores intrínsecos. Fatores extrínsecos relacionados aosmateriais de embalagem, processo de fabricação, condições ambientais e de transporte,também poderão influenciar na estabilidade.A utilização de produtos com filtros solares tem sido alvo de interesse cada vezmaior da população, para amenizar os efeitos nocivos do sol. Não só as indústrias cosméticas,mas também as farmácias magistrais desenvolvem formulações fotoprotetoras para atender àsprescrições de dermatologistas. De acordo com a RDC 67/ 2007 e RDC 87/ 2008, adeterminação do prazo de validade de preparações magistrais deve ser baseada na avaliaçãofísico-química dos ativos e considerações sobre sua estabilidade.A estabilidade é definida como a amplitude na qual um produto mantém dentro delimites especificados, as mesmas propriedades e características que possuía após a fabricação,durante o seu período de armazenamento e uso. Sua avaliação faz-se necessária para assegurara qualidade da formulação, desde a fabricação até a expiração do prazo de validade (BRASIL,2004).

13O estudo de estabilidade de produtos cosméticos visa fornecer informações queorientam o desenvolvimento da formulação e do material de acondicionamento. Fornecesubsídios para o aperfeiçoamento das formulações; estima o prazo de validade; auxilia nomonitoramento da estabilidade organoléptica, físico-química e microbiológica paraproporcionar maior segurança dos produtos cosméticos e farmacêuticos (BRASIL, 2004;ISAAC et al., 2008).De acordo com Pianoviski et al. (2008), na área cosmética não existe nenhumprotocolo oficial padronizando os testes de estabilidade, pois estes devem ser adequados aosobjetivos do formulador, da forma cosmética e dos constituintes da formulação. No entanto,com o propósito de direcionar as indústrias cosméticas e/ou os formuladores, a AgênciaNacional de Vigilância Sanitária publicou um Guia de estabilidade sugerindo parâmetros deavaliação e os testes de estabilidade (BRASIL, 2004).De acordo com este Guia, os testes podem ser classificados de acordo com asseguintes etapas: centrifugação, se aprovado segue para os testes seguintes denominadospreliminares, de triagem, ou ainda de curto prazo, tendo duração de aproximadamente 15 dias.Estes testes têm o ob jetivo de auxiliar e orientar a escolha das formulações.Em seguida são realizados os testes de estabilidade normal ou exploratória, tambémdenominada estabilidade acelerada. Têm duração aproximada de 90 dias e fornecem subsídiospara prever a estabilidade do produto, seu tempo de vida útil e a compatibilidade daformulação com o material de acondicionamento. Além destes, recomenda-se realizar o testede prateleira, também denominado de longa duração ou shelf life que acompanha todo otempo de validade do produto.Este trabalho teve como objetivo avaliar a estabilidade preliminar de duaspreparações de cremes contendo filtro solar, através de ensaios físico-químicos.

142 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA2.1 - Estrutura da peleO envelhecimento cutâneo tem adquirido grande importância nas últimas décadas,despertando muito interesse na classe científica, que procura entender melhor este processo,transformando-o em objeto de estudo.A pele é um órgão de grande extensão e importância no organismo humano. Éresponsável por diversas funções, como: proteção física, exercendo função barreira entre omeio externo e interno; regulação térmica; percepção sensorial através da ocorrência de umavasta rede de estruturas muito especializadas que permitem a sensação de calor, frio, dor epressão. A pele participa também de diversas funções biológicas como a resposta inflamatóriae imune, pigmentação, crescimento piloso, cicatrização e síntese da vitamina D(LANGRAND et al., 2006 ; HEGEDUS et al., 2006).Embora ocorra o comprometimento das funções da pele ao longo da idade, seuprincipal papel como barreira protetora do organismo frente a diversas agressões de agentesexternos, raramente falha no decorrer dos anos. Mas, como a pele é responsável também pelaaparência externa do indivíduo, o fator envelhecimento o abala sensivelmente, estimulando-oa buscar meios de retardar ou atenuar certas características adquiridas, como: rugas,diminuição de tônus, perda de elasticidade e hidratação (SCOTTI, 2003).A pele é formada de três camadas, da mais externa para a mais internarespectivamente: epiderme, derme e hipoderme (Figura 1). A epiderme possui origemectodérmica e a derme origem endodérmica. A epiderme divide-se em subcamadas, que emordem de profundidade, são: a camada córnea (mais superficial), a camada lúcida, a camadagranulosa, a camada espinhosa e o estrato germinativo ou basal, que é a camada maisprofunda da epiderme. A camada córnea é a mais fina e superficial, sendo composta decélulas mortas e queratinócitos, os quais são transformados em queratina de superfície. Esteprocesso de renovação celular ocorre por toda a vida, porém seu decaimento é um dosprincipais fatores de manifestação do envelhecimento cutâneo, que pode ser percebido atravésdo afinamento da pele. A camada córnea é hidratada por um filme líquido chamado de mantohidrolipídico, formado por água, sais minerais, enzimas, vitaminas e gorduras (JUNQUEIRAe CARNEIRO, 1990; FREEDBERG et al., 2003).

15A camada ou estrato lúcido apresenta-se delgada, contendo células achatadas, comcitoplasma repleto de filamentos. A camada granulosa é formada por células secretoras desubstância fosfolipídica e glicosaminoglicanos que vedam a passagem de água e outrassubstâncias entre elas. As células da camada ou estrato espinhoso possuem expansõescitoplasmáticas que mantém as células unidas pelos desmossomos, estruturas responsáveispela coesão entre as células. O estrato germinativo ou camada basal é uma estruturavascularizada que apresenta intensa atividade mitótica, responsável pela renovação e nutriçãoda epiderme e demais camadas, sendo formada basicamente por colágeno tipo IV eproteoglicanos (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 1990; ROBERT, 1994).Abaixo da epiderme, encontra-se a derme, constituída por um tecido conjuntivodenso composto de células como fibroblastos, granulócitos e macrófagos e macromoléculassintetizadas pelos fibroblastos que formam a matriz extracelular (MEC), formada porcolágeno, elastina, glicosaminoglicanos e glicoproteínas de estrutura, que tem a função de secomunicar com as células controlando suas atividades metabólicas. Ela é formada por duascamadas pouco distintas: a derme papilar e a derme reticular (mais profunda). Ambas contêmmuitas fibras elásticas, vasos sanguíneos e linfáticos além de nervos. Nesta camadaencontram-se os pêlos, as glândulas sebáceas e sudoríparas, as unhas e diversas terminaçõesnervosas (ROBERT, 1994).A ligação entre a derme reticular e a hipoderme é uma transição abrupta entre umtecido dérmico conectivo e fibroso para um tecido predominantemente adiposo. De todomodo, ambas as regiões são funcional e estruturalmente bem integradas através determinações nervosas e vasculares, que compõe a continuidade dos apêndices epidérmicos. Deorigem mesenquimal, os adipócitos são as células primárias da hipoderme. Organizam-se emglóbulos definidos por septos de tecido conectivo fibroso. A hipoderme exerce função deisolamento, reserva energética e proteção. Permite ainda a mobilidade das estruturasadjacentes (FREEDBERG et al., 2003).2.2 - Envelhecimento cutâneoDurante sua vida o indivíduo sofre diversas agressões por agentes físicos químicosou biológicos, que podem levar ao aparecimento de patologias ou alterar o processo deenvelhecimento. Os tecidos gradualmente passam por mudanças de acordo com a idade,

16sendo que, na pele, essas alterações são mais facilmente reconhecidas. Atrofia, enrugamento elassidão representam os sinais mais aparentes de uma pele senil (ORIÁ et al., 2003).O envelhecimento intrínseco da pele é observado na epiderme como um reflexo dasmodificações que ocorrem também no tecido conjuntivo da derme, que atua como um alicercenatural para a epiderme. Nesta, nota-se a diminuição das células de Langherans e monócitos,diminuição da síntese de melanossomas e menor pigmentação. Na derme, observa-se adiminuição do colágeno, fibras elásticas, macrófagos e dilatação dos canais linfáticos. Asmudanças fisiológicas observadas são a diminuição do número de queratinócitos efibroblastos e redução da vascularização, principalmente próximo aos folículos pilosos eglândulas (RAMOS e SILVA et al., 2001; ORIÁ et al., 2003).Com o passar dos anos e principalmente após os 30 anos de idade, surgem rugas,manchas de hiperpigmentação, redução na espessura da pele e dificuldade de cicatrização(PEYREFITTE et al., 1998).O envelhecimento cutâneo devido a fatores externos e principalmente influenciadopela radiação solar é conhecido como envelhecimento extrínseco ou actínico. A exposiçãosolar excessiva pode causar diversos danos ao organismo, dentre eles, imunossupressão locale sistêmica, fotoenvelhecimento precoce e, como principal fonte de preocupação, oaparecimento de fotocarcinogênese (FISHER, et al., 2005).O fotoenvelhecimento da pele é um processo complexo que se caracteriza pela perdado tônus cutâneo, aumento da desidratação e ressecamento, elastose actínica, pigmentaçãoirregular e aparecimento de rugas mais profundas. Este fenótipo é causado por alterações nasfunções celulares e deterioração da matriz extracelular dos tecidos conectivos, levando a umadesorganização das proteínas estruturais primárias como elastina e colágeno (FISHER, et al.,2005; RABE, et al., 2006).Bioquimicamente a pele fotoda nificada apresenta modificações quantitativas equalitativas nas proteínas da matriz dérmica extracelular, entre elas colágeno,glicosaminoglicanos e elastina, como pode ser visto na Figura 2 (ORIÁ et al., 2003). Asmetaloproteinases de matriz (MMPs) são uma família de enzimas capazes de degradar a maiorparte dos componentes conectivos e proteínas da matriz dérmica. Estudos demonstraram umarelação dose-dependente entre as MMPs e a radiação UVA e UVB (WLASCHEKA, et al.,2003; FISHER, et al., 2005).

172.3 - Radiação solar e fotoenvelhecimentoOs raios ultravioletas dividem-se em UVA (320-400 nm), UVB (290-320 nm) eUVC (200-290 nm). A radiação solar abaixo de 290 nm praticamente não atinge a superfícieterrestre, sendo absorvida pela camada estratosférica de ozônio (JAHAN, 1990).A radiação UV é responsável por 90% dos danos causados a pele e assim como osraios infravermelhos (IV) os quais penetram mais profundamente na pele, afetando emconjunto a renovação celular, diminuindo a elasticidade da pele devido ao aumento dasMMPs elastase e colagenase (GASPARRO et al., 1998). A radiação UVB (em torno de300nm) é suficientemente energética para penetrar no estrato córneo e epiderme causandoqueimaduras severas ou eritemas. A radiação UVA em torno de 350 nm alcança a dermeestimulando a formação de melanina a qual protege a pele de queimaduras imediatas. Noentanto, embora os raios UVA possuam menor energia que os raios UVB, os raios UVApenetram na derme causando também elastose, isto é, a perda das estruturas de suporte naturale elasticidade da pele (SHAAT, 1990).Sabe-se que as radiações UVA e UVB estimulam a formação de peróxidosCitotóxicos (radicais livres) que estão intimamente relacionados ao fotoenvelhecimentocutâneo. Para exercer seus efeitos nas células, a energia eletromagnética inerente à radiaçãoUV, deve ser absorvida pelos cromóforos celulares existentes, tais como DNA, porfirinas,ácido urocânico e aminoácidos aromáticos. Estes cromóforos, quando excitados, podem reagircom o oxigênio molecular, resultando em espécies reativas de oxigênio (ROS)(LONGSTRETH et al., 1998; FISHER et al., 2005).Podemos classificar as ROS em duas categorias distintas: radicais livres,representados por radicais superóxido e hidroxil; e compostos não radicais, como por exemplooxigênio singlete e peróxido de hidrogênio. Os radicais livres são necessários à vida, poisparticipam e promovem uma série de reações necessárias à manutenção do organismo. Deveseter em mente porém, a necessidade de um equilíbrio orgânico, evitando-se a produçãoexcessiva destas espécies, frente às defesas naturais antioxidantes existentes no organismo(CADENAS et al., 2000; FISHER, et al., 2005).2.4 - Filtros solares físicos e químicosA utilização diária de fotoprotetores tornou-se imperativa nos dias atuais naprevenção dos danos causados à pele. Diversos fatores ambientais contribuem para o aumento

18da exposição aos efeitos nocivos da radiação UV. O Brasil é o país com a maior áreaintertropical do planeta, cujo ângulo de incidência da radiação solar é mais perpendicular,intensificando assim os seus efeitos. Os fotoprotetores devem ser capazes de absorver ourefletir a radiação incidente protegendo o indivíduo dos danos que podem ser causados pelaradiação (SANTOS et al., 1999).Atualmente podemos encontrar dois tipos de filtro solar. Os chamados filtros físicosos quais formam uma barreira física na pele e agem refletindo a radiação (óxido de zinco edióxido de titânio), e os filtros químicos, que constituem substâncias capazes de absorver aradiação solar (energia eletromagnética) na forma UV e emitir a radiação transformada emoutro tipo de energia (SHAAT, 1997). Dentre os filtros químicos destacam-se atualmente oschamados filtros naturais, que são, e m sua maioria, substâncias isoladas de espécies botânicasque promovem ou contribuem para o aumento da eficácia fotoprotetora das formulações(GARCIA, 1996; da SILVA et al., 2005).A eficácia dos filtros solares é proporcional à sua concentração e dependente dacapacidade de absorção da energia radiante. Quanto mais amplo o espectro de associação defiltros solares e quanto mais sinérgica for a mistura, maior será o espectro de proteção solar,aumentando sobremaneira a eficácia da formulação (DE PAOLA e RIBEIRO, 1998;SANTOS et al., 2001).Formulações antisolares eficazes devem também ser estáveis na pele, não devemprovocar irritação ou sensibilização e não devem apresentar fototoxicidade. É necessárioobservar a aceitação cosmética da formulação, que deve levar em conta a relação entre aconcentração dos filtros solares e o fator de proteção solar (FPS) desejado, ter boaespalhabilidade e cobertura na superfície cutânea, mas não deve permitir a penetração dosfiltros na pele ou mucosas (NOHYNEK et al., 2001).2.5 - Estudo da Estabilidade de produtos cos méticosO estudo da estabilidade das formulações fornece informações sobre o grau deestabilidade relativa de um produto nas diversas condições a que possa estar sujeito, desde afabricação até o término da sua validade (ANVISA.CATEC, 2004).Este estudo contribui para a orientação no aperfeiçoamento das formulações, domaterial adequado de acondicionamento, na estimativa do prazo de validade e informaçõessobre confiabilidade e segurança dos produtos. Segundo o guia de estabilidade de produtos

19cosméticos (ANVISA.CATEC, 2004), é recomendável que se viabilize um estudo deestabilidade preliminar, com duração de até 15 dias, a fim de se testar o produto em sua faseinicial de desenvolvimento.O estudo de estabilidade acelerada, também conhecida como exploratória, objetiva ofornecimento de dados preditivos do tempo de vida útil e a compatibilidade da formulaçãocom o material de acondicionamento. É empregado em escala laboratorial e piloto defabricação. Possui duração de 90 dias, podendo se estender por seis meses a um ano. De ummodo geral, avalia-se características organolépticas, físico-químicas e microbiológicas.O teste de prateleira, shelf life ou estudo de estabilidade de longa duração, validalimites de estabilidade do produto e comprova o prazo de validade estimado nos testes deestabilidade acelerada. As amostras são armazenadas a temperatura ambiente e analisadasperiodicamente até que o se expire o prazo de validade.De um modo geral, as condições de estresse aconselhadas são:° estufa: 37; 40; 45 ou 50 ± 2°C;° geladeira: 5 ± 2°C;° freezer –5 o u –10 ± 2°C.Para os testes preliminares pode-se adotar ciclos de estresse de 24 horas alternando aarmazenagem em intervalos regulares de tempo em estufa, geladeira ou freezer(ANVISA.CATEC, 2004).O prazo de validade provisório de 24 meses é concedido caso o relatório do estudode estabilidade acelerado de 12 meses apresente variação de teor menor ou igual a 5,0 % dovalor de análise inicial do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações dedoseamento estejam entre 5,1 e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o prazo devalidade provisório será de 12 meses. O prazo de validade definitivo será concedido paraprodutos que apresentarem nos estudos de longa duração uma variação de doseamento dosativos dentro das especificações farmacopéicas ou do método validado de acordo com alegislação em vigor (ANVISA, 2005).2.6 - Fatores Extrínsecos e IntrínsecosDiversos fatores podem influenciar na estabilidade das formulações. Os fatoresextrínsecos ou externos considerados no estudo da estabilidade de cosméticos são: processos

20de envelhecimento que ocorrem em conseqüência do tempo, temperatura de armazenamento ede exposição a luz (fotosensibilidade dos componentes), oxigênio (geração de radicais livres ereações de oxi-redução), umidade, além do material de acondicionamento, contaminaçãomicrobiológica e vibração relacionada ao transporte (ANVISA.CATEC, 2004).Dentre os fatores intrínsecos encontramos as incompatibilidades físicas e químicas.Estes fatores estão relacionados à natureza das formulações e principalmente à interação dassubstâncias entre si ou com o material de acondicionamento. As incompatibilidades físicassão observadas quando ocorrem alterações no aspecto físico da formulação, como:precipitação, separação de fases, cristalização, entre outros. As incompatibilidades químicas,dizem respeito às reações químicas propriamente ditas que podem ocorrer entre oscomponentes da formulação e relacionam-se com a integridade e segurança dos ativos. Osprincipais fatores são:pH;Reações de oxi-redução;Hidrólise;Interação entre componentes da formulação;Interação entre os componentes e material de acondicionamento.2.7 - Formulações gel-cre meAs formulações gel-creme adquiriram grande força e aceitação no mercadobrasileiro a partir das farmácias de manipulação, que tiveram grande demanda paradesenvolver formulações do tipo “oil-free”, com menor quantidade possível de óleos e comaspecto de creme. De um modo geral, elas são constituídas de uma base em gel,emulsificantes, substâncias oleosas ou silicones, adquirindo um aspecto leitoso ou cremoso. Ogel é um sistema solvente-polímero, q ue contém uma rede tridimensional de ligações bastanteestáveis, quase não afetadas por movimento térmico. Podem ser subdivididos em dois grupos,dependendo das ligações entre as cadeias da rede. Os do tipo I são sistemas irreversíveis comuma rede tridimensional formada por ligações covalentes entre as macromoléculas. Os géis dotipo II, mais comumente usados em farmácia, são reversíveis pelo calor e mantidos porligações intermoleculares do tipo ligação hidrogênio (FLORENCE e ATWOOD, 2003).O gel-creme é uma emulsão cuja fase aquosa está previamente gelificada pelopolímero hidrófilo gelificante. Os agentes gelificantes empregados na formação do gel-creme

21são usualmente os mesmos utilizados para a obtenção de um hidrogel, como por exemplo,carbopol (carbomer) e natrosol (FERREIRA, 2002; FERNANDEZ-MONTES, 2005;MARTINI, 2005).Devida atenção deve ser dada às possíveis incompatibilidades entre o agentegelificante e os ativos empregados. Formulações com pH ácido, devem utilizar gelificantesnão iônicos, para se evitar a quebra da rede tridimensional do gel (FERNANDEZ-MONTES,2005).Do ponto de vista galênico o gel-creme apresenta maior consistência em relação àsemulsões originais. Do ponto de vista dermocosmético, as formulações gel-creme acentuam ograu de evanescência da emulsão original, desde que não contenha em sua fase oleosa, altaconcentração de substâncias graxas de alta oclusão (FERNANDEZ-MONTES, 2005). Devidoà baixa concentração de substâncias oleosas, a formulação gel-creme apresenta sensação tátilde gel, com certa refrescância, especialmente para peles oleosas e mistas, podendo serutilizada por todos os tipos de pele, dependendo, porém, dos demais componentes agregados(MARTINI, 2005).Diversas macromoléculas de polímeros atuam também como agentes emulsificantes,alterando as forças hidrodinâmicas da emulsão durante o processo de agitação, devido a suainfluência nas propriedades reológicas (ECCLESTON, 2002).Recentemente, diferentes matrizes de géis aquosos (hidrogéis), como carbomer 940,goma xantana e carragena, vêm sendo utilizadas para aumentar a viscosidade de emulsões emicroemulsões. A adição destes polímeros tornou as microemulsões estudadas maisapropriadas para uso tópico e com ótima estabilidade (CHEN, 2006).

223 MATERIAIS E MÉTODOS3.1 M ATERIAIS UTILIZADOS• Agente de consistência e agente emulsifcante- cera auto-emulsionante não iônica – Polawax ® . Fornecedor: Deg – Importadora deProdutos Químicos Ltda.• Emolientes- óleo de silicone. Fornecedor: Galena – Química e Farmacêutica Ltda.- óleo de amêndoas. Fornecedor: Deg – Importadora de Produtos Químicos Ltda.- estearato de octila. Fornecedor: Deg – Importadora de Produtos Químicos Ltda.• Estabilizante de emulsões- base de absorção de lanolina – Base líquida ® . Deg – Importadora de ProdutosQuímicos Ltda.• Conservantes- propilparabeno – N ipa zol ® . Fornecedor: Deg – Importadora de Produtos QuímicosLtda.- metilparabe no –Nipagin ® . Fornecedor: Deg – Importadora de Produtos QuímicosLtda.• Filtro solar orgânico- hydroxy-4-methoxybenzophenone (oxybenzona ou Benzofenona-3) – Eusolex 4360 ®Fornecedor: Galena – Química e farmacêutica Ltda.- p-metoxicinamato de 2-etil-hexila – Parsol MCX ® : Fornecedor: Deg – Importadora deProdutos Químicos Ltda.• Filtro solar inorgânico- dióxido de titânio micronizado. Fornecedor: Galena – Química e farmacêutica Ltda.

23• Antioxida nte- butilhidroxitolueno (BHT). Fornecedor: Galena: Galena – Química e farmacêuticaLtda.• Agente quelante- sal sódico do ácido etilenodiaminotetracético (EDTA –Na 2). Fornecedor : Deg –Importadora de Produtos Químicos Ltda.• Princípio ativo a nti-radical livre/ emoliente- vitamina E oleosa. Fornecedor: Galena – Química e Farmacêutica Ltda.• Corretivo de pH-trietanolamina. Fornecedor: PharmaSpecial – Especialidades Químicas Ltda.• Agente espessante hidrofílico- polímero do ácido carboxivinílico – Carbopol 940 ® . Fornecedor: Galena – Química eFarmacêutica Ltda.• Umectante- propilenoglicol. Fornecedor: Pharma Nostra.• Fragrância- essência Floral suave. Fornecedor: Galena – Química e Farmacêutica Ltda.• Veículo- água destilada3.2 EQUIPAMENTOS E OUTROS MATERIAIS• Peagâmetro – Tecnal ® .• Balança semi analítica – Marte ® .

24• Centrífuga – Quimis ® , modelo: Q-222 T1 série: 902990.• Estufa com termômetro digital – Tecnal ® , modelo Te-398/2.• Refrigerador Cônsul ® 275 L, modelo: CRA 30E.• Termômetro - Incoterm ® .• Vidros transparentes de 200g, com tampa rosca.• Fogareiro• Recipiente de alumínio para banho-maria

253.3 MÉTODOSPara o desenvolvimento das formulações foram levadas em consideração asmatérias-primas normalmente utilizadas em farmácias magistrais que pudessem serassociadas, para obtenção de um produto de boa espalhabilidade, com boa formação de filmesobre a pele, seguro e eficaz. Foi realizada a escolha da forma cosmética e das matériasprimasutilizadas como ativos e excipientes.A tabela 1 descreve os componentes dos cremes não iônicos preparados pelo métododo béquer. A fase oleosa (Fase A) foi aquecida separadamente até 75 - 80ºC. A fase aquosa(Fase B) foi vertida sobre a fase oleosa e homogeneizada manualmente até 40ºC. Em seguidafoi incorporada Fase C, a qual continha os componentes termos sensíveis (ALLEN JUNIOR,1999).TABELA 1: Diferenças entre as formulações desenvolvidasComponentesFÓRMULAAFÓRMULABFase A (oleosa)Cera auto-emulsionante não iônica 14% 14%Base de absorção de lanolina 2% 2%Estearato de octila 3% 3%Óleo de silicone 1% 1%Metoxicinamato de 2-etil-hexila 7% 7%Benzofenona-3 4% 4%Dióxido de titânio micronizado 0,50% 0,50%B.H.T. 0,02% 0,02%Propilparabeno 0,05% 0,05%Fase B (aquosa)EDTA-Na 2 0,10% 0,10%Propilenoglicol 3% 3%Dispersão de Carbopol 2% 8%- -Trietanolamina 0,15% -Metilparabeno 0,10% 0,10%Água destilada qsp 100,0g 100,0g

26Fase CFragrância 0,2% 0,2%Vitamina E oleosa 0,5% 0,5%Foram preparadas 200g de cada formulação. Após 24 horas as amostras foramcaracterizadas com relação às suas características organolépticas: aspecto, cor, odor,estabilidade após centrifugação e pH. (BRASIL, 2004).3.4 ANÁLISES3.4.1 Características organolépticasOs cremes foram avaliados em relação às suas propriedades organolépticas porobservação visual. Foram avaliados:- aspecto: creme, homogêneo.- cor: branca- odor: levemente floral3.4.2 Determinação do pHAs amostras foram submetidas à avaliação de pH, através de determinaçãopotenciométrica utilizando-se um peagâmetro previamente calibrado, através de leitura diretana formulação. Foram realizadas três avaliações diretamente em cada amostra, obtendo-se amédia. O teste foi realizado em temperatura ambiente (STULTZER, 2006).3.4.3 Teste de centrifugaçãoEm tubo de ensaio cônico, graduado, para centrífuga foram adicionadas 5,0g de cadaformulação em duplicata, pesadas em balança semi-analítica e submetidas à centrifugação a3000 rpm por 30 minutos, a temperatura ambiente.3.4.4 Estresse térmico - Ciclo gela/degelaAs formulações 1 e 2 foram fracionadas em potes de vidro transparentes, fechadascom tampa rosca. Ambas em duplicatas (A 1 e A 2 , B 1 e B 2 ) e submetidas ao estresse térmico,através de 6 ciclos de gela/degela, nas seguintes temperaturas: 5 ± 2 º C e à 37ºC, por 24 horascada um. Uma amostra foi acondicionada em temperatura ambiente, protegida da luz e, foiutilizada como amostra controle das formulações (BRASIL, 2004). A cada ciclo as amostraseram submetida s aos seguintes ensaios: de centrifugação, determinação do pH e verificaçãodas características organolépticas: cor, odor, e aspecto. As amostras foram avaliadas e

27comparadas com a amostra controle, observando-se possíveis alterações como sinaisindicativos de instabilidade, através dos seguintes parâmetros:Aspecto:As amostras foram classificadas segundo os seguintes critérios:1. Normal sem alteração; 2. Levemente separado ou levemente precipitado 3. Separado ouprecipitado.Cor:As amostras foram classificadas segundo os seguintes critérios:1. Normal: sem alteração; 2. Levemente modificada; 3. Intensamente modificada.Odor:Comparou-se o odor da amostra com a do padrão estabelecido, diretamente atravésdo olfato. A amostra pode ser classificada segundo os seguintes critérios:1. Normal sem alteração; 2. Levemente modificado; 3. Intensamente modificado.Após as avaliações as amostras eram descartadas.Teste de Centrifugação:Após centrifugação as amostras foram observadas visualmente, verificando aocorrência ou não de alterações, seguindo os parâmetros.1. estável; 2. levemente não homogênea; 3. iniciando separação; 4. separação total das fases.

284. RESULTADOSA tabela 2 apresenta os resultados obtidos a partir da amostra no tempo zero T 0 (24horas após a preparação) e nos tempos (T 1 , T 2 , T 3 , T 4 , T 5 , T6) após cada ciclo degela/desgela.TABELA 2: Resultados no te mpoT 0 , T 1 , T 2 , T 3 , T 4 , T 5 , T 6 )Amostras pH(média)Cor Odor Aspecto CentrifugaçãoT0 A padrão 6,47 Branco Floral, Suave Creme homogêneo EstávelT0 B padrão 5,92 Branco Floral, Suave Creme homogêneo EstávelT1 A1 6,38 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT1 A2 6,32 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT1 B1 6,04 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT1 B2 6,03 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT2 A1 6,33 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT2 A2 6,33 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT2 B1 6,07 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT2 B2 6,04 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT3 A1 6,32 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT3 A2 6,43 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT3 B1 6,00 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT3 B2 6,03 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT4 A1 6,33 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT4 A2 6,36 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT4 B1 6,04 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT4 B2 6,01 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT5 A1 6,36 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT5A2 6,32 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT5 B1 6,03 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT5 B2 6,03 sem alteração sem alteração sem alteração Estável

29T6 A1 6,32 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT6 A2 6,36 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT6 B1 6,03 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelT6 B2 6,01 sem alteração sem alteração sem alteração EstávelForam demonstradas as médias de pH em todos os ciclos (T0 – T6) e, realizadas ascomparações das amostras com os padrões quanto às características macroscópicas. Todas asamostras armazenadas nas diferentes temperaturas testadas apresentaram-se estáveis, ou seja,se mantiveram homogêneas. Os valores referentes ao pH, tanto na formulação A quanto naformulação B, sofreram alterações não significativas durante os 6 ciclos em que os testesforam realizados,permanecendo dentro do pH fisiológico da pele.A formulação A e a formulação B apresentaram-se com aspecto cremoso, com corbranca e odor floral. A formulação 1 apresentou-se com um aspecto cremoso com menos“dureza” que a formulação B, devido a incorporação do espessante hidrofílico, com relação àformulação 2 que continha somente cera auto-emulsionante. As duas formulaçõespermaneceram estáveis ao teste de centrifugação, então foram submetidas às outras condiçõesde tensão, como o ciclo gela-degela, caracterizando a estabilidade preliminar, totalizando 6ciclos de 24 horas a 5,0ºC ± 2,0ºC, e 24 horas a 37 ºC. As amostras analisadas permaneceramestáveis, não havendo sinais de separação de fases, durante o teste preliminar decentrifugação, demonstrando compatibilidade entre os componentes das formulações eequilíbrio nas concentrações dos componentes.

305. DISCUSSÃOForam propostas duas diferentes formulações contendo filtros solares (A e B). Após24 horas as amostras foram caracterizadas com relação às propriedades organolépticas e emseguida submetidas ao teste preliminar de centrifugação. O tempo de 24 horas é necessárioporque a emulsão não adquire o equilíbrio perfeito imediatamente após o preparo, énecessário um tempo de espera para que haja a estabilização, sendo usualmente preconizado24-48 horas após o preparo (MORAIS, 2006).O teste da centrifugação teve como objetivo avaliar, em curto espaço de tempo,possíveis instabilidades físicas e químicas que pode m atingir as formulações. Este testeproduz estresse na amostra simulando um aumento na força de gravidade, fazendo com quehaja uma maior mobilidade das partículas e antecipando possíveis instabilidades que poderãoser observadas através de precipitação ou separação de fases (ANVISA, 2004).A diferença entre a formulação A e a formulação B é a presença de um agenteespessante hidrofílico, o polímero do ácido carboxivinílico na formulação B. Este espessanteé importante porque fornece ao creme um toque mais seco à pele, ou seja, menos oleoso, queé exigido para peles com tendência à oleosidade, ao mesmo tempo, favorece a viscosidade dafase aquosa da emulsão, favorecendo sua estabilidade em concentrações baixas e possuindoboa compatibilidade com a pele (TADROS, apud PIANOVISSKI, 2008).A instabilidade de uma emulsão pode se manifestar das seguintes formas: -cremagem acontece quando as gotículas da fase dispersa sobem para a superfície daformulação devido à baixa Densidade da fase dispersa; - floculação: quando a força derepulsão entre as gotículas da fase dispersa é diminuída, devido principalmente à baixaconcentração de agente emulsionante e, elas se associam de maneira fraca. Este processo éreversível por agitação; - coalescência: as gotículas da fase interna se unem e formam umaúnica gotícula sendo este processo irreversível e a inversão de fase quando a fase externator na-se interna e vice-versa (PIANOVISSKI, 2008).Vários fatores podem comprometer a estabilidade físico-química e microbiológica deum sistema emulsionado, como a escolha de constituintes incompatíveis, tipo e concentraçãode emulsificantes, velocidade de agitação, tempo de aquecimento e arrefecimento,quantidades das fases, temperatura e ambiente de estocagem e contaminação pormicrorganismos (SILVA, SOARES, 1996; SCHUELLER, ROMANOWSKI, 2000).

31À medida que as emulsões tornam-se instáveis, suas características físico-químicasvariam. Para observar estas variações pode-se determinar o valor do pH, viscosidade,densidade, teste de centrifugação, condutividade elétrica, tamanho da partícula, entre outros(BRASIL, 2004). As amostras foram submetidas a condições de estresse com o objetivo deacelerar o surgimento de possíveis sinais de instabilidade, que poderiam ser causados porpossíveis alterações intrínsecas, relacionadas à natureza das formulações e, sobretudo, àinteração de seus ingredientes entre si ou com o material de acondicionamento (BRASIL,2004).Os estudos de estabilidade propostos neste trabalho forneceram informações queindicam o grau de estabilidade relativa das formulações em diversas condições de exposição aque possa estar sujeito, tais testes são muito importante para que novas formulações sejamdesenvolvidas. Os testes podem ser realizados em farmácias magistraias, na triagemdeformulações. As amostras mostraram-se muito semelhantes ao padrão e as característicasorganolépticas não sofreram alterações aparentes durante nenhum ciclo realizado.Sendo assim, tanto a formulação A quanto a formulação B, quando submetidas àanálise preliminar, tiveram apenas uma pequena variação de pH que não caracteriza comoalteração discrepante, os resultados apresentados foram os esperados, indicando que asformulações possuem estabilidade.

326. CONSIDERAÇÕES FINAISPara que uma emulsão possua boa qualidade, esta deve ser submetida a diversostestes de estabilidade. Neste trabalho, os cremes contendo fotoprotetores mostraram-seestáveis em relação aos testes preliminares de estabilidade, porém, este não é suficiente paraassegurar uma total qualidade do produto, a partir deste trabalho, testes de estabilidadeacelerada podem ser desenvolvidos, com o intuito de assegurar a estabilidade de uma fórmulaque atenda requisitos importantes em fotoprotetores, além de testes de determinação do FPS.

337. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASALLEN JUNIOR, L.V. Técnicas básicas em manipulação. São Paulo: Tecnopress, 1999.102 p. and aging. Free Radical Biology & Medicine, Vol. 29, Nos. 3/4, pp. 222–230, 2000.ANSEL, H.C. POPOVICH, N. G; JUNIOR, L.V.A. Farmacotécnica: FormasFarmacêuticas & Sistemas de Liberação de Fármacos 6.ed. São Paulo: Editorial Premier,2000. 568 p.BORGHETTI, G. S; KNORST, M.T. Desenvolvimento e avaliação da estabilidade física deloções O/A contendo filtros solares. Rev. Bras. Ciênc. Farm., v.42, n.4, São Paulo, out./nov.2006.BRASIL. Agência Nacional de Vigilância sanitária RDC nº 87, de 21 de novembro de 2008.Altera o Regulamento Técnico sobre Boas Práticas de Manipulação em Farmácias. DiárioOficial da república federativa do Brasil, poder Executivo, Brasília, DF.BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia de estabilidade de produtoscosméticos. 2004. 52 p. Diário oficial da República federativa do Brasil, Poder Executivo,Brasília, DF.BRASIL. Agência Nacional de Vigilância sanitária. RDC nº 67 de 8 de outubro de 2007.Aprova o regulamento técnico sobre Boas Práticas de Manipulação de medicamentos emfarmácias e seus anexos. Diaário Oficial da república federativa do Brasil, poder Executivo,Brasília, DF.CADENAS, E; DAVIES, K.J. A. Mitochondrial free radical generation, oxidative stressCHEN, H. et al. Microemulsion - based hydro-gel formulation of ibuprofen for topicalde livery. International Journal of Pharmaceutics, v. 315 p. 52–58, 2006.CHORILLI, M.; et al. Desenvolvimento e estudos preliminaries de estabilidade deformulações fotoprotetoras contendo Granlux GAI-45 TS. Rev. Ciênc. Farm., 27(3): 237-246, 2006.DE PAOLA, M. V. R. V.; RIBEIRO, M. E. Interação entre filtros solares. Cosmetic &Toiletries, v. 10, p. 40-50,1998.ECCLESTON, G. M. Emulsions and microemulsions. In: SWARBRICK,J.; BOYLAN, J. C.Encyclopedia of pharmaceutical technology, New York: Marcel Dekker, 2002. v. 3, p. 1066-1084.FERNANDEZ-MONTES, E. A. Técnicas y procedimiéntos em formulación magistraldermatológica. Madrid: Ed. E. Aliá, 2005. p. 85-87.FERRARI, MARCIO; et al. Determinação do fator de proteção solar (FPS) in vitro e in vivode emulsões com óleo de andiroba (Carapa guianensis). Rev. Bras. Farmacogn., v.17,n.4./, p.626-630, 2007.

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