Correlazione tra sindrome delle apnee notturne e infezione da Covid-19

Correlazione tra sindrome delle apnee notturne

e infezione da Covid-19

Dall’Ospedale Pederzoli di Peschiera del Garda uno studio che fa luce sull’influenza

che hanno le apnee notturne sulla sintomatologia da SARS-CoV-2

Abstract

Il fine di questo lavoro consiste nel studiare la funzionalità

respiratoria durante il sonno nei pazienti Covid

positivi, al fine di valutare la presenza della sindrome

delle apnee notturne come fattore di rischio che predispone

all’infezione da Covid-19.

Gli studi mostrano che le comorbidità nei pazienti

Covid sono obesità, ipertensione, diabete e disturbi

cardiovascolari. (6) Le stesse comorbidità sono presenti

nelle persone che soffrono di sindrome delle

apnee notturne. (9) Le apnee nel sonno causano

una frammentazione del sonno ed una produzione

di citochine (IL-6,IL-17 and TNFa); conseguentemente

rappresenta una condizione pro-infiammatoria. (1)

La ragione consiste nel russamento: la vibrazione

delle pareti molli causa un’infiammazione delle alte

vie respiratorie e con il tempo, aumentando l’infiammazione,

aumentano gli eventi respiratori.

Sono stati studiati 32 pazienti ospedalizzati Covid

positivi, al tempo T0 e al tempo T1 , attraverso il monitoraggio

cardiorespiratorio notturno, considerando

alcuni parametri fisiologici quali il flusso nasale, i mo-

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1

In aggiunta, 55 pazienti Osas noti non in trattamento

sono stati paragonati alla popolazione generale in

Veneto durante Febbraio 2021 relativamente all’infezione

da Covid. 9 su 55 pazienti Osas noti sviluppò

il Covid: il 16%.

Paragonando questi dati con tutta la popolazione del

Veneto, si è trovato che il 7% ha contratto l’infezione

da Covid-19. Queste percentuali sono significativamente

differenti.

In considerazione di ciò, l’Osas potrebbe essere un

fattore di rischio per l’infezione da Covid-19.

INTRODUZIONE

L’apnea ostruttiva del sonno (OSA) è un disturbo

respiratorio caratterizzato dalla riduzione del calibro

delle vie aeree superiori durante il sonno, russamento

abituale e persistente, ogni notte da almeno sei

mesi ed episodi ripetitivi di cessazione della respirazione

notturna, parziale o totale, dovuti al collasso

delle vie aeree superiori; ogni pausa può durare da

pochi secondi a pochi minuti e si verificano molte

volte durante la notte. Gli eventi di ipopnee e apnee

determinano una riduzione del livello di ossigeno nel

sangue, condizione chiamata ipossiemia. (2) (10)

L’Osa provoca malattie cerebrali, metaboliche e cardiovascolari

e alcune conseguenze fisiopatologiche

quali sforzo respiratorio e aumento della pressione

negativa endotoracica, attivazione vegetativa simpatica,

microrisveglio del sonno, ipossiemia intermittente,

processi infiammatori (8); produce un’immunoregolazione

alterata e instabilità respiratoria

durante il sonno. (3) Da qui nasce l’idea di questo

studio. Poiché la sindrome delle apnee notturne provimenti

toraco-addominali, la posizione, il russamento,

la frequenza cardiaca e il livello di ossigeno nel

sangue. Lo strumento utilizzato per lo studio è il poligrafo

Nox T3. Gli studi sono stati valutati con l’analisi

manuale in accordo con le linee guida internazionali,

con differenziazione della natura degli eventi non

solo apnoici ma anche ipoapnoici.

Sette pazienti non avevano comorbidità, 25 di loro

presentavano comorbidità come disturbi cardiovascolari,

diabete, patologie respiratorie, ostruzione

delle alte vie aeree. 27 pazienti erano in sovrappeso

oppure obesi. I risultati del monitoraggio cardiorespiratorio

notturno al tempo T0 mostrano che 4 pazienti

sono negativi, 15 pazienti hanno una Osas lieve,

5 pazienti hanno una Osas moderata e 8 pazienti

hanno Osas severa.

Tra i pazienti negativi, tre presentano patologie cardiovascolari.

Il monitoraggio cardiorespiratorio notturno è stato

ripetuto al tempo T1 su 29 pazienti (2 pazienti sono

deceduti, 1 paziente era assente). 1 paziente è negativo,

15 pazienti hanno Osas lieve, 7 pazienti hanno

Osas moderata, 6 pazienti hanno Osas severa.

Riassumendo, l’ 87% dei pazienti ospedalizzati Covid

positivi ha Osas a T0 e il 93% dei pazienti ospedalizzati

Covid positivi presenta Osas a T1.

Tutte le variabili studiate come BMI, età, tempo supino,

tempo di sonno, saturazione d’ossigeno, frequenza

respiratoria, comorbidità, non erano statisticamente

significative. Non è stata trovata nessuna

correlazione tra le variabili studiate e l’evoluzione della

sindrome delle apnee notturne all’interno dell’infezione

da Covid-19.

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voca un’infiammazione delle vie aeree superiori, (4)

(5) ci si chiede se i pazienti affetti da questa patologia

possano contrarre più facilmente l’infezione da

Covid, se ci sono variabili che possono influenzare

l’indice di Apnea/Ipopnea (AHI) al tempo T1 e se la

presenza delle comorbilità influenzano l’andamento

dell’Osas.

MATERIALI E METODI

In primo luogo, sono stati considerati 32 pazienti

Covid positivi ospedalizzati e il loro sonno è stato

studiato al tempo T0 e T1 (misure ripetute dello studio

longitudinale). Lo studio del sonno è valutato

mediante monitoraggio cardiorespiratorio notturno

effettuato nel corso di una notte. E’ stato utilizzato il

poligrafo Nox t3 dotato di cintura toracica e addominale,

sensore di posizione, russamento derivato dal

segnale audio, pletismografia, saturazione notturna

e frequenza cardiaca. Considerando le linee guida

durante la pandemia di Covid, la cannula nasale per

il rilevamento del flusso d’aria non è stata utilizzata.

L’analisi del flusso è stata eseguita dal parametro

Xflow consentito dall’uso di bande pletismografiche.

Le bande pletismografiche sono state utilizzate per

registrare i movimenti addominali toracici, i cui vantaggi

sono elencati di seguito:

• permettono di misurare la variazione dei volumi al

di sotto delle bande;

• in qualsiasi posizione del corpo possono misurare

la parte del torace e dell’addome che si muove;

• il segnale ottenuto è molto simile a quello del termistore

e riproduce inspirazione ed espirazione.

Gli studi sono stati valutati con analisi manuale se-

condo le linee guida internazionali, con differenziazione

della natura degli eventi non solo apnoici ma

anche ipoapnoici. I pazienti esaminati erano pazienti

casuali con uno stato clinico lieve all’ingresso: significa

che avevano al massimo 1 litro di ossigeno.

Pertanto, non sono stati considerati solo i pazienti

con caratteristiche cliniche che presuppongono un

sospetto di malattia. È stato compilato un database

considerando varie variabili: età, morte, sesso, BMI

al tempo T0 e tempo T1, frequenza respiratoria durante

il sonno al tempo T0 e T1, saturazione media

al tempo T0 e T1, livello Osas al tempo T0 e T1, AHI

al tempo T0 e T1 Tempo T0 e T1. Si ricorda che l’AHI

è l’indice di apnea e ipoapnea/ora di sonno. Il livello

di Osas dovrebbe essere determinato solo considerando

gli eventi ostruttivi. Abbiamo 3 livelli di Osas:

se l’AHI è compreso tra 5 -14 abbiamo Osas lieve, tra

15 e 29 Osas moderata, > 30 Osas grave. Sono state

considerate alcune variabili: il tempo di posizione

supina al tempo T0 e al tempo T1 e quattro tipi di comorbidità.

La comorbilità 1 rappresenta le ostruzioni

delle vie aeree superiori come la deviazione del setto

nasale, l’ipertrofia dei turbinati, l’ipertrofia tonsillare.

La comorbilità 2 rappresenta malattie cardiovascolari

come ipertensione, fibrillazione atriale, cardiopatia

ipertensiva. La comorbilità 3 rappresenta il diabete.

La comorbilità 4 rappresenta malattie respiratorie

come asma, BPCO, enfisema.

In aggiunta sono stati considerati 55 pazienti Osas

non in trattamento e sono stati paragonati con la

popolazione generale del Veneto durante il mese di

Febbraio 2021 in relazione alla positività all’infezione

da Covid-19.

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Tab. 1: correlazione lineare tra AHI T0-AHI T1

Analisi statistica Il test T di Student, il test U di

Mann-Whitney e il test Chi Square sono stati utilizzati

rispettivamente per le variabili normali, ordinali e

nominali. Il test T accoppiato è stato utilizzato per le

misure ripetute. La correlazione tra le variabili è stata

testata utilizzando il modello di regressione lineare

semplice e multivariato. Il modello di regressione logistica

è stato applicato per trovare i veri predittori

indipendenti per lo sviluppo di un’OSA severa, con-

siderando come variabile dipendente l’OSA.

RISULTATI

I risultati dello studio, riferiti ai pazienti Covid ricoverati,

mostrano che l’87% dei pazienti Covid ricoverati

ha Osas a T0 e il 93% dei pazienti Covid ricoverati ha

Osas a T1.

Facendo riferimento alla correlazione lineare (Tab. 1,

a sinistra), la relazione tra il livello di Osas al tempo T0

e il livello di Osas al tempo T1 è abbastanza lineare

nel primo periodo per il livello di Osas lieve-moderato.

Per il livello Osas grave la previsione non funziona

più. Il fatto interessante è che la linea si comporta

indipendentemente dalle variabili considerate.

Poiché AHI al tempo T1 determina la classificazione

dei pazienti, potremmo chiederci quali sono le variabili

correlate con AHI al tempo T1 (Tab 2, qui sotto).

Da un punto di vista della correlazione lineare,

ne risultano due: la saturazione di ossigeno e AHI.

Migliore è la situazione all’inizio in termini di saturazione

di ossigeno e livello di Osas, migliore è la

situazione al tempo T1. Ci sono situazioni estreme in

cui la linearità non è affatto preservata (Tab. 3-4-5).

Correlation (DB longitudinale) Marked correlations are significant

at p<,0500 N=29 (casewise deletion of missing data)

Variabile Età BMI T0 FR s T0 SAT M T0 AHI T0

t SUPINO

T0

AHI T1 ,2274 ,2470 ,2849 -,5274 ,6493 -,2173

p=,236 p=,196 p=,134 p=,003 p=,000 p=,257

Tab. 2: Correlazione DB longitudinale

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Tab 3: Correlazione lineare tra AHI a t1 e saturazione d’ossigeno a T0

Il confronto con la popolazione generale in Veneto

durante febbraio 2020 mostra che il 7% della popolazione

generale aveva il Covid contro il 16% della

popolazione Osas.

DISCUSSIONE

Studio Misure ripetute

È stata considerata una popolazione di soggetti Covid

ricoverati e sono stati valutati i diversi gradi di

Osas presenti. Abbiamo osservato cosa succede al

tempo T0 e al tempo T1 per vedere se le variabili

Tab. 4: dati popolazione generale Veneto a Febbraio ‘21

Tab. 5: pz osas non trattati febbraio 2021

considerate variano nel tempo: cambiano solo la frequenza

respiratoria nel sonno e la percentuale del

tempo in posizione supina. È strano notare che né

la saturazione né l’AHI cambiano nel tempo. Motivo

dovuto al fatto che, in media, queste due variabili

sono rimaste le stesse ma a seconda del gruppo

considerato, qualcuno è andato meglio qualcuno

peggio. La tabella relativa alla variazione della gravità

dell’Osa tra T0 e T1 mostra che i 4 pazienti normali

a T0 avevano tutti Osas lieve a T1. I 13 pazienti che

erano lievi a T0, tre a T1 sono diventati medi, 8 sono

rimasti lievi, uno è migliorato, uno è peggiorato. Di

quelli che avevano Osas medio a T0, che erano 5,

uno rimane lo stesso, uno peggiora e 3 diventa lieve.

Dei 7 gravi a T0, 3 migliorano e 4 rimangono invariati.

La cosa interessante da vedere è se ci sono valori

predittivi nel trend. Misuriamo il grado di gravità di

Osas in virtù di AHI, quindi poiché AHI a T1 determina

la classificazione dei pazienti, potremmo chiederci

quali sono le variabili correlate con AHI al tempo

T1 (età, frequenza respiratoria, BMI, supino t, AHI) .

Da un punto di vista della correlazione lineare, due

sono correlati: saturazione di ossigeno e AHI. Mag-

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do Youden, il cut-off dell’AHI a T0 identificato come

18,75. Considerando il cut-off calcolato, è stata creata

una tabella 2x2 per la corretta allocazione dei casi.

La sensibilità e la specificità erano buone (circa 80%)

e l’OR era 23 (questo significa che un paziente con

AHI T0 maggiore di 18,75 ha 23 volte la probabilità

di un’OSA grave a T1, rispetto a un paziente con AHI

a T0 inferiore a 18,75) con ampi limiti di confidenza a

causa della dimensione del campione relativamente

piccola. Tuttavia AHI a T0 è un vero fattore di rischio

perché entrambi i limiti sinistro e destro sono superiori

al valore 1 che differenzia i fattori di rischio dai

fattori predittivi.

Si sono verificati cinque casi di previsione errata.

Per quanto riguarda la tabella delle previsioni errate;

quelli che dovrebbero avere Osa severo ma non ce

l’hanno. C’è una certa capacità di previsione ma c’è

incertezza perché accade un po’ di tutto. Cosa collega

AHI T1 a tutto il resto? Il BMI non è associato.

Non può esserci correlazione senza un’associazione

significativa. Le variazioni del BMI e della percentuale

del tempo supino sono giustificate per il singolo

paziente ma non nel gruppo. L’andamento dell’Osas

nel tempo non è influenzato da alcuna variabile.

Questo database cerca di rispondere alla domanda

di quale sia l’andamento dell’Osa nel tempo. È un

tentativo di prevedere l’andamento dell’Osas in un

gruppo di pazienti ricoverati per Covid. È importante

sottolineare che i casi di Osas gravi non sono molti

quindi la stima è imprecisa. Esiste quindi una certa

capacità predittiva ma molti casi sono fuori dalla linea

di correlazione perché l’andamento dell’AHI non

può essere spiegato da altri fattori presenti contemgiore

è la saturazione, minore sarà AHI: all’aumentare

della saturazione AHI diminuisce. Infatti, l’indice

di correlazione è inverso. Nel grafico di correlazione

monovariata è stato messo AHI T0 in x e AHI T1 in y.

I punti intorno alla linea retta ci stanno abbastanza

fino a AHI T0 a 30.

Più si va avanti, cioè peggiore è la situazione iniziale,

più accade tutto il contrario di tutto: in questi casi la

retta non funziona più, c’è qualcosa di strano che

cambia. Per quanto riguarda la relazione inversa tra

saturazione di ossigeno all’istante T0 e AHI all’istante

T1: più la saturazione aumenta, più AHI si riduce,

ma ci sono situazioni estreme in cui la linearità non

è affatto preservata. Prevedere qualcosa in termini di

gravità dell’OSA (sarà lieve, moderata) è impossibile

perché i casi sono ridotti. Quindi l’idea è stata quella

di prevedere se ci sarà una Osas grave, perché si

distingue da tutto il resto. Quindi, si è presa come

dicotomizzazione Osas grave a T1 o Osas non grave

a T1. Di conseguenza, tutti quelli gravi furono messi

in una categoria e gli altri in un’altra categoria. In

questo modo si vede che a T0 c’erano 7 gravi e a

T1 quelli gravi erano 6: c’è concordanza. Di quei 7

severi, 4 ci sono rimasti e 3 sono non gravi, viceversa

di quelli che a T1 erano gravi 4 c’erano già

prima e 2 sono nuovi. La regressione logistica multivariata

ha mostrato che solo AHI a T0 era un fattore

predittivo indipendente. Quindi abbiamo calcolato la

curva roc: l’AUC (area sotto la curva) era 0,81 con

limiti di confidenza da 0,6 a 1: questo ci dice che

0,81 sarebbe una discreta capacità predittiva ma è

molto variabile perché abbiamo una dimensione del

campione relativamente piccola. Utilizzando il meto-

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spiegato da nessuna delle variabili considerate.

In aggiunta, i dati mostrano che il 16% dei pazienti

Osas non trattati ha sviluppato l’infezione da Covid.

È interessante chiedersi se la percentuale di pazienti

Osas che hanno assunto il Covid sia compatibile con

la distribuzione della popolazione generale. Quindi,

Osas è un fattore di rischio? In Veneto i malati di Covid

sono stati 426 su 5584: il 7% della popolazione

contro il 16% dei malati di Osas nel mese di febbraio

2021.

CONCLUSIONI

Le variabili osservate nello studio longitudinale come

età, BMI, tempo supino, ore di sonno, saturazione

di ossigeno, frequenza respiratoria e comorbilità al

tempo T0 e T1 non erano statisticamente significative

riferendosi all’evoluzione dell’Osa nell’infezione da

Covid. Le comorbilità non influenzano l’andamento

dell’Osas. Le percentuali tra infezione da Covid nella

popolazione veneta e infezione da Covid nei pazienti

Osas non trattati sono significativamente differenti.

È importante sottolineare che la bassa numerosità

campionaria è il limite di questo studio. Tale limite

è causato dal fatto che i pazienti Osas non trattati

nel laboratorio del sonno sono pochissimi. Tuttavia,

questi dati suggeriscono qualcosa e i dati raccolti

dall’Ospedale Pederzoli sulla popolazione generale

del Veneto che ha sviluppato l’infezione da Covid

nel Febbraio 2021 mostrano che erano il 7% contro

il 16% della popolazione Osas non trattata. Tutta la

raccolta dei dati sui pazienti Osas è contemporanea

alla raccolta dei dati della popolazione generale del

Veneto. La sindrome delle apnee notturne è un fatporaneamente.

Non erano significativamente correlati

nell’analisi multivariata poiché la dimensione del

campione non è sufficiente. Il vero motore è AHI perché

è su questo che si basa la definizione dei livelli

Osas. Sono stati fatti dei tentativi per mettere in relazione

i miglioramenti con i peggioramenti. Ma una

persona che va da lieve a grave è diversa da un’altra

che va da lieve a moderata, quindi da grave a lieve

e da grave a moderato. Quindi anche facendo una

serie di migliorie sulla stessa categoria peggiorata/

migliorata, i dati sono troppo contrastanti, è impossibile

prevedere qualcosa vista l’enorme discrepanza

nel concetto di migliorato/peggiorato stesso.

Un’altra cosa da tenere a mente è che qui siamo in

una previsione un po’ strana perché diciamo previsione

di avere Osas grave rispetto a Osas non grave:

dobbiamo vedere le variabili ad essi correlate: AHI

è correlato perché la definizione di Osas si basa su

questo. Quindi abbiamo dovuto vedere le variabili

relative ad AHI a T1. La curva roc è stata utilizzata

per trovare il cut-off. È stato identificato e vi è una

capacità e specificità discriminatoria. Sicuramente

AHI è un fattore di rischio ma abbiamo tanta variabilità

quindi abbiamo una limitazione nell’accuratezza

della valutazione del valore di Or e questo si riflette

nella tabella delle previsioni in cui tutto sommato i

pazienti avevano una pari età media, avevano molte

cose identiche, al massimo una comorbidità presente.

In sintesi, le variabili non incidono sull’andamento;

rimane un’ampia quota di imponderabilità. Non

c’è nulla che sistematicamente (secondo le statistiche)

possa spiegare gli errori. È successo qualcosa

che ha cambiato il corso, ma questo qualcosa non è

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tore di rischio per l’infezione da Covid. La maggior

parte dei dati in letteratura parla di Osas come fattore

prognostico negativo in termini di ospedalizzazione

dei pazienti Covid, alcuni di loro parlano di Osas

come fattore di rischio per Covid. Nessuno di loro

riferisce come è stata fatta la diagnosi di Osas, nè

la valutazione dello studio del sonno e se i pazienti

Osas ricoverati per Covid erano o meno in trattamento

e qual è la compliance alla terapia; perché c’è una

grande differenza tra un paziente Osas trattato e un

paziente Osas trattato con una bassa compliance;

quest’ultimo è come un paziente Osas non trattato!

I punti di forza di questo studio sono:

• Appropriatezza del poligrafo utilizzato per lo studio

del sonno

• Analisi corretta dello studio del sonno (scoring manuale)

I limiti si riferiscono ad un periodo di valutazione limitato

tra T0 e T1, una difficoltà in una maggiore raccolta

dei dati dovuto al periodo pandemico, una bassa

numerosità campionaria, una scarsa conoscenza

della durata delle conseguenze del Covid e il fatto

che i pazienti Osas non trattati erano pochi (se un

numero maggiore di pazienti Osas avesse rifiutato il

trattamento avremmo avuto un confronto più attendibile

con il gruppo dei pazienti in terapia).

Francesca Francese

Giuliana Conte

Mario Ermani

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Autori

Francesca Francese gestisce l’Ambulatorio del Sonno presso l’Ospedale Pederzoli di Peschiera del Garda.

Si occupa della diagnosi e del trattamento della sindrome delle apnee notturne seguendo il paziente affetto

da Osas in tutto il suo percorso. Collabora con la Direzione Sanitaria e il Centro Unico Prenotazioni per la

gestione delle agende al fine di offrire il percorso di cura più adeguato e con le dovute tempistiche.

Giuliana Conte insegna Inglese Scientifico e Linguistica presso l’Università degli Studi di Padova. E’ specializzata

in linguaggi tecnico scientifici e teoria della traduzione scientifica. Collabora anche con le Aziende

Sanitarie Locali dove insegna Inglese per l’area medica. Ha al suo attivo diverse pubblicazioni relative all’analisi

e stesura di testi scientifici in lingua.

Mario Ermani è ricercatore nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Padova. Insegna Neurofisiopatologia

e Statistica nello stesso Dipartimento. Svolge attività di analisi statistica su dati clinici e sperimentali,

relativi a vari argomenti, come l’epilessia, lo stroke, le malattie degenerative, i tumori cerebrali, l’analisi

di sorgente dell’attività corticale, la connettività cerebrale. E’ autore/coautore di 241 pubblicazioni.

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