Propiyonik Asidemi: Olgu Sunumu - Güncel Pediatri Dergisi

Kamber ve ark. Propiyonik Asidemi: Olgu Sunumu Güncel Pediatri 2007; 5: 38-40
Propiyonik Asidemi: Olgu Sunumu
Propionic Acidemia: Case Report
Kadri Kamber*, Halil Sa¤lam**, fiahin Erdöl*, Yasin Karal›*
* Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Arfl.Gör.Dr.
** Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Endokrinoloji Bilim Dal›, Yrd.Doç.Dr.
ÖZET
Emmede azalma, kusma, halsizlik ve uykuya meyil flikayeti ile baflvuran 3.5 ayl›k erkek çocuk pansitopeni nedeni araflt›r›lmak üzere yo-
¤un bak›m ünitemize yat›r›ld›. Do¤umda sa¤l›kl› iken, do¤umdan 72 saat sonra tonus kayb›, emme güçlü¤ü kusma ve devaml› uyku hali
ortaya ç›kan olgunun neonatal sepsis ön tan›s›yla 15 gün hastanede yat›r›larak izlendi¤i ö¤renildi.
Fizik muayenede letarjik, hipotonik, fluuru uykuya e¤ilimli ve takipneikti; solunum sesleri bilateral kabalaflm›flt› ve karaci¤er kosta kenar›n›
2 cm geçiyordu. Emme, arama, yakalama refleksleri yoktu. Dirençli miyoklonik nöbetleri, hipotonisi ve ikinci derece akraba evlili¤i olmas›
nedeniyle metabolik hastal›k aç›s›ndan araflt›r›ld›. Kan gaz›nda metabolik asidozu saptand›. Plazma ve beyin-omurilik s›v›s› kantitatif
glisin düzeyleri artm›flt›. Tandem kütle spektrometrisi (Tandem MS) çal›flmas›nda C3-propiyonil karnitin düzeyinde art›fl saptand›. Ayr›ca
idrar organik asit de¤erlendirilmesinde 3-OH propiyonik asit, 3-OH bütirik asit ve propiyonilglisin at›l›mlar›nda art›fl mevcuttu.Bu bulgularla
hastaya propiyonik asidemi tan›s› kondu. Proteinden fakir diyet, L-karnitin ve biotin tedavisi baflland›.
Akraba evlili¤inin yayg›n oldu¤u ülkemizde, sa¤l›kl› do¤mufl ancak hipotonisi, emme güçlü¤ü ve konvülsiyonu olan yenido¤an ve süt çocuklar›nda
ve yine miad›nda do¤up da herhangi bir risk faktörü yokken neonatal sepsis tablosu geliflen bebeklerde do¤umsal metabolizma
hastal›klar› daima ak›lda tutulmal›d›r. (Güncel Pediatri 2007; 5: 38-40)
Anahtar kelimeler: Propiyonik asidemi, metabolik asidoz, miyoklonik nöbet, pansitopeni
SUMMARY
A three and a half-month-old boy was referred to us to be investigated due to pancytopenia. He had vomiting, lethargy and failure to
thrive. It was reported that seventy two hours after an uneventful labor, he developed feeding difficulty, vomiting, hypotonia and lethargy;
and he was hospitalized with an initial diagnosis of neonatal sepsis for 15 days. There was second degree consanguinity between
his parents.
On physical examination; he was hypotonic, lethargic, and tachypneic with a slight hepatomegaly of 2 cm. Neonatal reflexes were
absent. During follow-up, he developed persistent myoclonic convulsions and metabolic acidosis. Quantitative plasma and
cerebrospinal fluid glycine levels were increased. On tandem mass spectrometric study, C3-propionyl carnitin level was increased.
Urine organic acid analysis revealed increased 3-OH propionic acid, 3-OH butyric acid, and propionylglycine levels. He was
diagnosed as propionic acidemia and a protein restricted diet with oral L-carnitine and biotin supplementations were started.
In our country, where the prevalence of consanguineous marriages is very high, inborn errors of metabolism should be strongly
considered in all of those full term neonates and children who develop hypotonia, convulsions, lethargy and failure to thrive after an
uneventful labor, as well as in those developing signs and symptoms of neonatal sepsis without any risk factors both in the baby and
in the mother. (Güncel Pediatri 2007; 5: 38-40)
Key words: Propionic acidemia, metabolic acidosis, myoclonic convulsions, pancytopenia.
GüncelPediatri
38
Girifl
Propiyonik asidemi, propiyonil CoA karboksilaz enzim eksikli¤i
sonucu propiyonik asit birikimine sebep olan bir metabolik
hastal›kt›r. Hastalar kusma, dehidratasyon, letarji, ensefalopati
ile baflvurabilirler. Prevalans› 1/35000-75000’dir. PCCA ve PCCB
genlerindeki mutasyonlar nedeniyle hafif formlar› olabilir ve
gerçek insidans›n 1/18000 oldu¤u tahmin edilmektedir (1-3).
Genellikle yenido¤an döneminde veya erken süt çocuklu¤u
döneminde ortaya ç›kmaktad›r. Hafif formlar› daha geç ortaya
ç›kabilir. Hastalar kusma, nöbetler, letarji, hipotoni ve ensefalopati
ile baflvurabilir. Bu semptomlar enfeksiyon, beslenmeye
bafllama veya farkl› bir beslenme flekline geçme ile ortaya ç›-
kabilmektedir. Hastalarda hastal›kla ilgili aile hikayesi, özellikle
yenido¤an döneminde aç›klanamayan kardefl ölümü fleklinde
mevcut olabilmektedir (1-3).
Yaz›flma Adresi: Dr. Kadri Kamber, Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, 16059 Görükle, Bursa
Tel. ‹fl: 0224 295 00 00 Ev: 0224 234 53 38 Faks: 0224 442 81 43 E-mail: kadrikamber61@hotmail.com

Güncel Pediatri 2007; 5: 38-40
Kamber ve ark. Propiyonik Asidemi: Olgu Sunumu
Burada emme güçlü¤ü, hipotoni ve uyku hali gibi klinik bulgular
nedeniyle sepsis ön tan›s› konarak taraf›m›za sevk edilen
ve pansitopenisi olan bir vaka sunularak literatür eflli¤inde
tart›fl›lm›flt›r.
Olgu Sunumu
Üç buçuk ayl›k bir erkek bebek uyku hali, emmeme, kusma
ve bitkinlik flikayetleri ile Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk
Yo¤un Bak›m Ünitesine yat›r›ld›. Aralar›nda ikinci derece
akrabal›k olan bir ebeveynin üçüncü çocu¤u olan hastan›n
annesinin 2. ve 4. aylarda sonlanan iki düflü¤ü mevcuttu. Ebeveynlerin
herhangi bir sa¤l›k sorunu yoktu.
Fizik muayenede hasta letarjik ve hipotonikti. Takipnesi
olan olgunun solunum sesleri bilateral kabalaflm›flt› ve karaci-
¤er kosta kavsini 2 cm kadar geçmekteydi. Emme, arama, yakalama
ve Moro refleksleri yoktu.
Laboratuvar incelemesinde; tam kan say›m›nda pansitopeni
mevcuttu ve rutin kan biyokimyas› de¤erleri normaldi. Hastan›n
kan gaz› tetkiki normaldi. Kan ve beyin-omurilik s›v›s›
(BOS) kültürlerinde üreme olmam›flt›. ‹zlemde multifokal
myoklonik nöbetleri ortaya ç›kan ve antikonvulsan tedavi bafllanan
hastan›n solunumunun daha da h›zlanmas› üzerine bak›lan
kan gaz›nda metabolik asidoz saptand›. Ayn› anda kanda
amonyak 245 µmol/L (9-33 µmol/L), Laktat 35 µmol/L (4-20
µmol/L) olarak bulundu. ‹kinci dereceden akraba evlili¤i olan
hastan›n mevcut tablosu metabolik hastal›¤› düflündürdü. Kraniyal
ultrasonografi normal olmas›na karfl›n kraniyal manyetik
rezonans görüntüleme (MRG) ile her iki talamus ventrolateral
kesimlerinde yo¤unluk art›fl› ve her iki lateral ventrikül ve 3.
ventrikülde daha belirgin olmak üzere ventriküllerde geniflleme
saptand›. Do¤umsal metabolik hastal›klar aç›s›ndan metabolik
tarama testleri istendi. Tandem MS ile yap›lan kanda
aminoasit/açil karnitin çal›flmas›nda C3-propiyonil karnitin düzeyinde
art›fl [17,78 µmol/L (N:0,6-7 µmol)] saptand›. Ayr›ca idrar
organik asit incelemesinde 3-OH propiyonik asit, 3-OH bütirik
asit ve propiyonilglisin at›l›mlar›nda art›fl mevcuttu.
Efl zamanl› olarak HPLC (high performance liquid cromotography)
tekni¤i ile kan ve BOS’ta kantitatif glisin düzeyleri belirlendi.
HPLC tekni¤i ile bak›lan plazma ve BOS glisin düzeyleri
s›ras›yla 1110 µMol/L ve 62 µMol/L bulundu. BOS/Plazma glisin
düzeyleri oran› 0,056 idi.Bu oran›n 0,08’in üzerinde olmas› nonketotik
hiperglisinemi (NKH) için tan› koydurucu oldu¤undan
bu tan› ekarte edilmifl oldu. Hastaya propiyonik asidemi tan›s›
konarak proteinden k›s›tl› (1 gr/kg/gün) diyet, L-karnitin (100
mg/kg/gün) ve biotin (10 mg/gün) tedavileri baflland›. Klini¤i düzelen
hasta 11 ayd›r ayaktan izlenmektedir, tedaviye uyumu ve
büyümesi oldukça iyidir ve yeni bir atak geçirmemifltir.
Tart›flma
Propiyonik asidemi, propiyonil CoA karboksilaz enzim eksikli¤i
sonucu propiyonik asit birikimine sebep olan bir metabolik
hastal›kt›r. Hastalar kusma, dehidratasyon, letarji, ensefalopati
ile baflvurabilirler. Bu bozukluk hastalarda kaudat, putamen
ve globus pallidusu içeren bazal gangliada bilateral infarkta
sebep olabilir (1).
‹zolösin, valin, threonin ve metionin metabolizmas› propionil
CoA oluflumunu sa¤lar. Az miktarda olmak üzere, ya¤ asitleri
de propionil CoA oluflumuna destek olur. Eksik enzim olan propionil
CoA karboksilaz propionil CoA’y› metil malonil CoA‘ ya
çevirirken biotine ihtiyaç duyar. Karboksilaz geninin iki alt ünitesinde
birçok genetik mutasyon gerçekleflebilir ve bu da propionil
CoA karboksilaz›n fonksiyonlar›n› de¤iflik derecelerde etkileyebilir.
Metabolik yollardaki kusurlar potansiyel toksik metabolitlerin
oluflmas›na neden olur. Bazal ganglion üzerindeki
toksisiteye dair birçok teoriler mevcuttur. Hamilton’a göre metabolitler
bazal gangliadaki endotel hücrelerine toksiktir (2).
Alternatif bir hipoteze göre sitokrom-c oksidaz disfonksiyonu
direk bazal ganglia hasar›na neden olmaktad›r. Birikimler
sitokrom-c oksidaz›n anormal çal›flmas›na neden olmaktad›r.
Baflka bir hipoteze göre de hiperamonemi asidozla birlikte glutamin
ve/veya glutamat›n astrositlerde birikmesine sebep olmaktad›r.
Biriken glutamat bazal gangliada eksitatör etki yapmaktad›r
(3). PCCA geninin eksik oldu¤u bir fare modeli gelifltirilmifltir
ve bu patofizyolojiyi anlamam›za yard›mc› olacakt›r.
Amerika’da prevalans 38000-75000 vakada birdir. Gerçekte
ise belgelenememifl asidopatiler nedeniyle s›kl›k daha da yüksek
olabilir. Surtees ve arkadafllar› propiyonik asidemileri iki
alt gruba ay›rm›flt›r: Erken ve geç bafllang›çl› (6 haftadan önce
ve sonra). Erken bafllang›çl› grup mental retardasyon ve erken
ölüme neden olmaktad›r. Geç bafllang›çl› grupta ise a¤›r hareket
bozukluklar› ve distoniler geliflmektedir (4).
Propiyonik asidemili hastalarda hareket bozukluklar› bafllang›ç
bulgular› olabilir. Distoni, rijidite, koreatetoz, kanama gibi
bulgular bazal ganglialarda infarkta iflaret edebilir (5).
Çal›fl›lan 65 hastal› grupta k›z erkek oran› 1.4/1 saptanm›flt›r.
Hastalar yenido¤an döneminde veya erken süt çocuklu¤u
döneminde ortaya ç›kmaktad›r. Hafif formlar› daha geç ortaya
ç›kabilmektedir. Kusma, konvülsiyon, letarji, hipotoni ve ensefalopati
en s›k baflvuru semptomlar›d›r. Bu semptomlar bir enfeksiyonun
araya girmesi, beslenmenin bafllat›lmas› veya
farkl› bir besin ö¤esinin diyete eklenmesiyle ortaya ç›kabilmektedir.
Hastalarda özellikle yenido¤an döneminde aç›klanamayan
kardefl ölümü öyküsü olabilir (5).
Propiyonik asidemi otozomal resesif geçiflli bir hastal›kt›r.
Metabolik krizler beslenmeyle ve bir enfeksiyon durumuyla ortaya
ç›kabilmektedir. Hastada asidoz varl›¤›nda di¤er s›k görülen
sebepler (ketoasidoz, karaci¤er hastal›klar›, flok, anoksi
ve/veya iskemik hasar) ekarte edilmelidir (6).
E¤er klinik bulgular metabolik hastal›¤› düflündürüyorsa serum
amonyak, glisin, betahidroksibütirat ve asetoasetat seviyeleri
yüksek bulunacakt›r. ‹drarda aminoasit ve organik asitler
artm›flt›r.(metil sitrat, 3-OH propionat, propionil glisin).Fibroblastlarda
enzim analizi sonucu kesin tan› konmaktad›r. Genetik
mutasyon analizi yap›labilmektedir.Tam kan say›m›nda
nötropeni ve trombositopeni mevcuttur (7).
Nörolojik durumdaki ani de¤ifliklerde (nöbet, inme, ensefalopati)
görüntülüme gereklidir. Hem BT hem de MR lezyonlar›n
ay›r›m›nda kullan›labilir. Yak›n zamanda bazal gangliyonlarda
glukoz al›m›n› ölçen PET de kullan›lmaya bafllanm›flt›r (8).
Düflük proteinli diyet (1 -2 mg/kg/gün), L-karnitin deste¤i
(100 mg/kg/gün) ve biotin deste¤i (10 mg/gün) hemen bafllat›l-
GüncelPediatri
39

Kamber ve ark. Propiyonik Asidemi: Olgu Sunumu
Güncel Pediatri 2007; 5: 38-40
mal›d›r. Karnitin uzun zincirli ya¤ asidi metabolizmas›nda bulunan
bir enzimdir. Açil CoA metabolitlerini tamponize eder ve
tamponize edilen metabolitler idrarla at›l›r. Biotin propionil CoA
karboksilaz›n kofaktörüdür. Karboksilaz eksikli¤inde propiyonik
asidemi ortaya ç›kar. Biotine cevab›n olup olmamas› genetik
heterojenite ile iliflkilidir. Biotine cevaps›z hastalarda; izolösin,
valin, threonin ve metionin al›m› k›s›tlanmal›d›r. Diyetin hemen
düzenlenmesi klinik semptomlar› ve laboratuvar› düzeltebilir.
Tedavinin baflar›s› kandaki propiyonik asit seviyesiyle de¤erlendirilebilir
(9, 10, 11). Evde idrarda keton ölçümü özellikle enfeksiyon
dönemlerinde uygulanabilir. Akut fazda asidoz ata¤›-
na sebep olan enfeksiyon hemen tedavi edilmelidir. Diyette düzenlemeler
yap›lmal›d›r, hayat› tehdit edici durumlarda diyaliz
düflünülebilir. G‹S bakterileri propiyonik asit üretti¤inden neomisin
ve metronidazol verilebilir.Karaci¤er ve böbrek organ
transplantasyonu giriflimleri de¤erlendirilebilir.
Protein içeri¤i k›s›tlanan (0,5-1,5 g/kg/gün), L-karnitin ve biotinle
desteklenen bir diyet uygulanmal›d›r. Akraba evlili¤i
oran› ülkemizde oldukça s›kt›r. Hastal›¤›n otozomal resesif geçifli
göz önüne al›nd›¤›nda, sa¤l›kl› do¤an ancak do¤um sonras›
birkaç gün içinde uyku hali, beslenme güçlü¤ü, hipotoni ve
konvülsiyon flikayetleri ile baflvuran hastalarda do¤umsal metabolizma
hastal›klar› daima ak›lda tutulmal›d›r (12-15).
Kaynaklar
1. Al-Essa M, Bakheet S, Patay Z, et al: 18Fluoro-2-deoxyglucose
(18FDG) PET scan of the brain in propionic acidemia: clinical and
MRI correlations. Brain Dev 1999 Jul; 21:312-7.
2. Hamilton RL, Haas RH, Nyhan WL, et al: Neuropathology of propionic
acidemia: a report of two patients with basal ganglia lesions. J Child
Neurol 1995; 10:25-30.
3. Brismar J, Ozand PT: CT and MR of the brain in the diagnosis of organic
acidemias. Experiences from 107 patients. Brain Dev 1994; 16
(Suppl):104-24.
4. Surtees RA, Matthews EE, Leonard JV. Neurologic outcome of propionic
acidemia. Pediatr Neurol. 1992; 8:333-7.
5. Brismar J, Ozand PT: CT and MR of the brain in disorders of the propionate
and methylmalonate metabolism. AJNR Am J Neuroradiol
1994; 15:1459-73.
6. Fenichel GM: Clinical Pediatric Neurology: A Signs and Systems
Approach. 1996: pp11-2.
7. Fenton WA, Rosenberg LE: Disorders of propionate and methyl-malonate
metabolism. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease. Vol 1. 1995: 1423-9.
8. Haas RH, Marsden DL, Capistrano-Estrada S, et al: Acute basal ganglia
infarction in propionic acidemia. J Child Neurol 1995; 10:18-22.
9. Bergman AJ, Van der Knaap MS, Smeitink JA, et al: Magnetic
resonance imaging and spectroscopy of the brain in propionic
acidemia: clinical and biochemical considerations. Pediatr Res 1996;
40:404-9.
10. Hoffmann GF, Gibson KM, Trefz FK, et al: Neurological manifestations
of organic acid disorders. Eur J Pediatr 1994; 153 (suppl 1):94-100.
11. Leonard JV, Walter JH, McKiernan PJ: The management of organic
acidaemias: the role of transplantation. J Inherit Metab Dis 2001;
24:309-11.
12. Mass General Hosp: Case records of the Massachusetts General
Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 39-1998. A 13-
year-old girl with a relapsing-remitting neurologic disorder [clinical
conference]. N Engl J Med 1998; 339:1914-23.
13. Miyazaki T, Ohura T, Kobayashi M, et al: Fatal propionic acidemia in
mice lacking propionyl-CoA carboxylase and its rescue by postnatal,
liver-specific supplementation via a transgene. J Biol Chem 2001;
276:35995-9.
14. Nyhan WL, Bay C, Beyer EW, Mazi M: Neurologic nonmetabolic
presentation of propionic acidemia. Arch Neurol 1999; 56:1143-7
15. Nyhan WL, Skati NA: Propionic acidemia. In: Diagnostic Recognition
of Genetic Disease. 1987: pp 36-41.
GüncelPediatri
40