orantılı tehlike varsayımının incelenmesinde kullanılan yöntemler ve ...

Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Müh.Mim.Fak.Dergisi C.XX, S.1, 2007Eng&Arch.Fac. Eskişehir Osmangazi University, Vol. .XX, No:1, 2007Makalenin Geliş Tarihi : 18.02.2006Makalenin Kabul Tarihi : 21.12.2006ORANTILI TEHLİKE VARSAYIMININ İNCELENMESİNDEKULLANILAN YÖNTEMLER VE BİR UYGULAMANihal ATA 1 , Durdu SERTKAYA KARASOY 2 , M. Tekin SÖZER 3ÖZET : Yaşam çözümlemesinde orantılı tehlike modelinin kullanılabilmesi içinorantılılık varsayımının sağlanması gerekmektedir. Bu çalışmada, yaşamçözümlemesinde orantılılık varsayımını incelemek için kullanılan yöntemler elealınmıştır. Bu yöntemlerden, grafiksel yöntemler, zamana bağlı açıklayıcıdeğişkenlerin kullanıldığı yöntem ve yaşam süresinin rankı ile Schoenfeldartıkları arasındaki korelasyon testi yöntemi incelenmiştir. Grafiksel yöntemlergörselliğe dayanmaktadır. Diğer iki yöntem ise teste dayalı sonuç vermektedir.Bu yöntemler akciğer kanserli hastalardan elde edilen verilere uygulanmış veanalize alınan değişkenlerden genişletilmiş rezeksiyon değişkeninin orantılılığısağlamadığı görülmüştür.ANAHTAR KELIMELER: Tehlike oranı, Orantısız tehlike, Schoenfeldartıkları, Yaşam eğrileri, Cox regresyon modeli.THE METHODS USED FOR ASSESSMENT OFPROPORTIONAL HAZARD ASSUMPTION AND ANAPPLICATIONABSRACT : In survival analysis, the assumption of proportionality has to besatisfied in order to use proportional hazard model. In this study, the methodsused for checking the proportionality assumption in survival analysis areinvestigated. Graphical methods, the method of using time dependent covariatesand correlation test between rank of survival time and Schoenfeld residuals areexamined. Graphical methods are objective and rely on visuality. The other twomethods are subjective and give the results supported by test statistics. We applythese methods to a data set gathered from a group of patients with lung cancerand it is found that extended resection variable does not satisfy the assumptionproportionality.KEYWORDS: Hazard ratio, nonproportional hazard, Schoenfeld residuals,survival curves, Cox regression model.1,2,3 Hacettepe Üniversitesi, Fen Fakültesi, İstatistik Bölümü 06800 Beytepe, ANKARA.

58I. GİRİŞYaşam çözümlemesinde yaygın olarak kullanılan yarı parametrik bir yöntemolan orantılı tehlike (hazard) modelinin (Cox regresyon modelinin)kullanılabilmesi için orantılı tehlike varsayımının incelenmesi gerekmektedir.Uygulamalarda bu varsayım incelenmeden varsayımın doğru olduğu kabuledilerek çözümlemeler yapılmaktadır. Ancak tehlikelerin orantılı olmamasıdurumunda orantılı tehlike modelinin veri kümesine uygulanması uygunolmamaktadır.Orantılı tehlike varsayımının incelenmesinde en çok kullanılan yöntemler, log(-log) yaşam eğrileri [1], gözlenen ve beklenen yaşam eğrileri [2], Arjas grafikleri[3], modele zamana bağlı değişkenlerin eklenmesi [1], Schoenfeld artıkları ileyaşam süresinin rankı arasındaki korelasyon testi [4-5] biçimindesıralanabilmektedir.Orantılı tehlike varsayımının sağlanıp sağlanmadığının ortaya çıkarılması içinyukarıda verilen yöntemlerin dışında başka yöntemler de vardır. Ancak, buyöntemler çok sık kullanılmamaktadır.II. ORANTILI TEHLİKE MODELİYaşam çözümlemesi, pozitif tanımlı rassal değişkenlerinin çözümlenmesi içinkullanılan istatistiksel yöntemler bütünü olarak tanımlanmaktadır. Rassaldeğişkeninin değeri, bir makina parçasının başarısızlık zamanı, biyolojik birbirimin (hasta, hayvan, hücre) ölüm zamanı olabilmektedir. İyi tanımlanmışherhangi bir olayın gerçekleşme ya da gözlenme süresinin çözümlemesi, yaşamçözümlemesi teknikleri ile yapılabilir. Söz konusu olayın gerçekleşmesibaşarısızlık olarak tanımlanmaktadır [6].Yaşam çözümlemesinde, klasik istatistiksel yöntemlerin kullanılmamasınınnedenlerinden biri durdurma (censoring), diğeri ise zamana bağlı açıklayıcıdeğişkenlerdir (time-dependent covariates) [7].

59Yaşam süresine ilişkin etkenlerin tehlike fonksiyonu üzerindeki etkilerinçarpımsal olduğu modeller, yaşam süresi verilerinin çözümlemesinde önemli birrol oynamaktadır. İlk kez 1972’de Cox tarafından ele alınan orantılı tehlikemodeli de bu modellerden biridir.T, bir birimin yaşam süresini temsil eden sürekli rassal değişkeni ve x, bu bireyleilgili bilinen açıklayıcı değişkenler vektörü olmak üzere orantılı tehlikevarsayımı altında x verildiğinde T’nin tehlike fonksiyonu,h(t,x ) = h 0 (t)g( x,β)biçimindedir. g(x,β) değişik biçimlerde ifade edilebilmektedir. Cox’un (1972)incelediği model,h(t,x ) = h 0 (t)exp(β′x)(1)biçimindedir. Burada, β regresyon katsayıları vektörü ve h 0 (t)ise açıklayıcıdeğişkene sahip olmayan (x=0 olan) bir birimin temel tehlike fonksiyonu olaraktanımlanmaktadır [8]. Cox’un (1972) önerdiği yaklaşım, h 0 (t)için özel birbiçimin varsayılmadığı, dağılımdan bağımsız bir yaklaşımdır. Diğer bir ifadeyle,bu yöntem, ilgili yaşam süresi dağılımına bir başka deyişle temel tehlikefonksiyonu h ( ) ’ye dayanmaktadır [9]. Eşitlik (1)’de verilen model Cox0 tregresyon modeli olarak da adlandırılmaktadır. Model, orantılı tehlikevarsayımına dayanmasına rağmen, yaşam süreleri için olasılık dağılımının belirlibir biçimi yoktur. Bu yüzden, orantılı tehlike modeli yarı parametrik bir modelolarak ele alınmaktadır [10]. Temel tehlike fonksiyonunun gerçek biçimini içerenhiçbir varsayım yoktur. Aynı şekilde Cox regresyon modelinde β katsayıları,hiçbir varsayım yapılmadan tahmin edilmektedir [7].

60III. ORANTILI TEHLİKE VARSAYIMININ İNCELENMESİCox regresyon modelinin temel varsayımı orantılılığın sağlanmasıdır. Orantılıtehlike varsayımı, tehlike oranının zamana karşı sabit olması ya da bir bireyintehlikesinin diğer bireyin tehlikesine orantılı olması anlamına gelmektedir [11].* * *( x , x ,..., x )*x = 1 2 p ve x = ( x1,x 2 ,..., x p ) iki bireye ait açıklayıcıdeğişkenler vektörü olmak üzere tehlike oranı,HOˆ=h(t, ˆ *x )h(t, ˆ x)p⎡exp βˆ* ⎤⎢∑jxj ⎥j 1=⎣ ⎦p⎡exp βˆ⎤⎢∑jxj ⎥⎣ j=1 ⎦hˆhˆ00(t)= ⎡ p⎤( ) ⎥⎦(t)= ⎢∑βˆ⎣ j=1*exp j x j − x j (2)biçimindedir [12]. Eşitlik (2)’de görüldüğü gibi tehlike oranı t’yiiçermemektedir. Diğer bir ifadeyle, model uydurulduğunda x * ve x için değerlerbelirlendiğinde, tehlike oranı tahmini için üstel ifadenin değeri sabittir, zamanabağlı değildir. Bu sabit θˆ ile gösterilirse, tehlike oranıθ ˆ =ĥ(t, x*ĥ(t, x))biçiminde yazılabilir. Burada θˆ , orantılılık sabiti (proportionality constant)olarak adlandırılır ve zamandan bağımsızdır [7].Orantılı tehlikenin anlamını ortaya koyabilmek için orantılı tehlike varsayımınınsağlanmadığı bir durum örnek olarak verilebilir:Tedavi görmekte olan kanser hastalarının iki gruba ayrıldığı düşünülsün.Gruplardan biri cerrahi tedavi gördükten sonra kemoterapi alan hastalardan,diğeri ise cerrahi tedavi görmeden kemoterapi alan hastalardan oluşsun.

61İlgilenilen tek değişken⎧1C = ⎨⎩0cerrahicerrahimüdahalemüdahalegörüyor isegörmüyor isebiçiminde tanımlanan cerrahi müdahale değişkeni olsun. Bu durumda verininincelenmesi için Cox regresyon modeli tek bir değişken içerecektir. Model,h(t,x) = h 0 (t)exp( βC)biçimindedir. C değişkenini içeren Cox regresyon modelinin bu durum içinuygun olup olmadığınının incelenmesi gerekmektedir. Hasta bir dizi cerrahimüdahale geçirirken, cerrahi müdahaleden doğan komplikasyonlar içingenellikle yüksek risk vardır. İyileşme sürecinde hasta bu kritik dönemigeçirdikten sonra cerrahi müdahalenin faydasını görebilir. Bu durumda tehlikefonksiyonları çakışacaktır. t * . günden önce cerrahi müdahale görmeyen hastagrubunun tehlikesi, cerrahi müdahale gören hasta grubuna göre daha düşüktür.Ancak t * . günden sonra tam tersi bir durum ortaya çıkmaktadır. Bu durum,*t < t iken tehlike oranıh(t ˆ *< t ,C = 0)*h(t ˆ < t ,C = 1)< 1*t > t iken tehlike oranıh(t ˆ *> t ,C = 0)*h(t ˆ > t ,C = 1)> 1biçiminde gösterilebilir. Herbir grup için tehlike fonksiyonları doğru tahminedilmiş ise tehlike oranları zamana karşı sabit değildir [2].Orantılı tehlike modelinde, orantılı tehlike varsayımının incelenmesi içinkullanılan birçok yöntem vardır. Bu yöntemlerden bazıları, grafiksel yöntemler,zamana bağlı açıklayıcı değişkenlerin kullanılması yöntemi, Schoenfeld artıklarıile yaşam süresinin rankının korelasyon testi yöntemi olmaktadır. Sözü edilenyöntemler aşağıda verilmiştir.

62III.1 Grafiksel YöntemlerAz sayıda düzeyleri olan sabit zamanlı değişkenler için yaşam eğrilerinebakılarak orantılı tehlike varsayımının basit grafiksel testi yapılabilir. Orantılıtehlike varsayımını incelemek için kullanılan grafiksel yöntemlerden bazılarıaşağıda verilmiştir: Log(-log) yaşam eğrilerinin çizimi, Gözlenen ve beklenen yaşam eğrilerinin çizimi Arjas grafikleri [13].III.1.1 Log(-log) Yaşam Eğrileri YöntemiLog(-log) yaşam eğrileri yöntemi en yaygın kullanılan grafiksel yöntemdir.İncelenen değişkenlerin farklı kategorileri üzerinden –ln(-ln) yaşam eğrilerinintahmininin karşılaştırılmasını içermektedir. Elde edilen paralel eğriler orantılıtehlike varsayımının sağlandığını göstermektedir [1-11].Yaşam eğrisi tahmini [ ,1]( , ∞)−∞ aralığında değer almaktadır.0 aralığında değer alırken, ln(−lnŜ)− eğrisiLog(-log) yaşam eğrisi, yaşam eğrisi tahminine uygulanan basit bir dönüşümdür.Yaşam olasılığı tahmininin iki kez doğal logaritması alınarak elde edilmektedir.Yaşam fonksiyonu [ ,1]0 aralığında değerler aldığından ln S(t, x)ve lnS0 (t)negatif olmaktadır. Negatif bir sayının logaritması alınamadığından,ln S(t, x) ’in ikinci kez logaritmasını alabilmek için bu fonksiyonun -ln S(t, x) olarak kullanılması gerekmektedir. İkinci logaritma pozitif ya danegatif olabilir. Bu nedenle ikinci kez negatifinin alınmasına gerek yoktur.Tutarlılık için,işareti konulmaktadır.ln(− ln) ifadesini elde etmek için ikinci logaritmanın önüne eksi

63Açıklanan bu grafiksel yöntemin bazı zayıf yönleri vardır. Paralelliğin nasılbelirleneceğine karar vermek öznel olabilir. Log(-log) yaşam eğrilerinin paralelolmadığına dair güçlü bir kanıt yoksa, orantılı tehlike varsayımının sağlandığıvarsayılmaktadır. Sürekli değişkenlerin nasıl sınıflandırılacağınının belirlenmesiönemlidir. Farklı sınıflandırmalar farklı grafiksel çizimleri ortaya koymaktadır.Sürekli değişkenler sınıflandırılırken, sınıf sayısının az alınması önerilmektedir.Sınıfların seçimi mümkün olduğu kadar anlamlı olmalı ve uygun sayıdengesininin sağlanması gerekmektedir. Log(-log) yaşam eğrilerininkullanılması ile ilgili bir sorun da birçok değişken için orantılı tehlikevarsayımının eş zamanlı olarak nasıl değerlendirileceğidir. Eş zamanlıkarşılaştırmalar için, bütün değişkenler ayrı ayrı sınıflandırılmalı, sınıflarınfarklı birleşimleri oluşturulmalı ve daha sonra aynı grafik üzerinde bütün log(-log) yaşam eğrileri karşılaştırılmalıdır. Herbir birleştirilmiş sınıf için yeterli sayıolsa bile, paralel olmama durumuna neden olan değişkenlere karar vermekzordur [2].III.1.2 Gözlenen ve Beklenen Yaşam Eğrileri YöntemiOrantılı tehlike varsayımını değerlendirmek için gözlenen yaşam olasılıklarınakarşı beklenen yaşam olasılıklarının çizimlerinin kullanımı uyum iyiliği testiyaklaşımının grafiksel karşılığıdır. Uyum iyiliği testi de aynı gözlenen vebeklenen yaşam olasılığı tahminlerini kullanarak uygulanmaktadır.Log(-log) yaşam eğrisi yaklaşımında olduğu gibi, gözlenen ile beklenen yaşameğrilerine dayanan grafiksel yöntem aşağıda verilen yollardan biri ya da her ikiside kullanılarak uygulanabilir:1. Her zaman noktasında tüm değişkenler için orantılı tehlikevarsayımınının değerlendirilmesi,2. Diğer değişkenler için düzeltme yapıldıktan sonra orantılı tehlikevarsayımının değerlendirilmesi.Birinci yol, gözlenen çizimleri elde etmek için Kaplan-Meier (KM) eğrilerininkullanılmasını içermektedir. İkinci yol ise gözlenen çizimleri oluşturmak için

64tabakalandırılmış Cox regresyon modelinin kullanılmasını içermektedir. Birinciyol kullanılırken, açıklayıcı değişkenlerin sınıfları kullanılarak veritabakalandırılır ve daha sonra her sınıf için KM eğrileri ayrı ayrı elde edilir [2].Beklenen yaşam eğrilerini elde etmek için, değerlendirilen açıklayıcı değişkeniiçeren Cox regresyon modeli uydurulur. Yaşam eğrisinin tahmini, açıklayıcıdeğişkenin herbir sınıfı için değerleri formülde yerine yerleştirilerek elde edilir.Açıklayıcı değişkenin herbir sınıfı için gözlenen ve beklenen yaşam eğrileribirbirine benzerse, orantılı tehlike varsayımının sağlandığına karar verilmektedir.Bir ya da daha çok sınıf için bu eğriler biraz farklılık gösterirse, orantılı tehlikevarsayımının bozulduğuna karar verilir.Gözlenen ve beklenen yaşam eğrileri yönteminin zayıf bir yönü, incelenen sınıfiçin gözlenen ve beklenen yaşam eğrilerini karşılaştırarak, eğrilerin yakınlığınınne kadar olduğuna karar verilmesidir. Gözlenen ve beklenen yaşam eğrilerigerçekten farklı bulunursa, orantılı tehlike varsayımının sağlanmadığına kararverilir.Orantılı tehlike varsayımını incelemek için sürekli değişkenlere ait gözlenen vebeklenen yaşam eğrileri kullanılırken, gözlenen yaşam eğrileri kategorikdeğişkenlerde olduğu gibi elde edilir. Sürekli değişken sınıflara ayrılaraktabakalar oluşturulur ve daha sonra herbir sınıf için KM eğrileri elde edilir [2].III.1.3 Arjas GrafikleriOrantılı tehlike modelinde uyum iyiliğinin test edilmesi için kullanılan grafikselbir yöntemdir. Alternatif modellerin tahminine gereksinim duymadığından vesadece parametre tahmininde kullanılan kısmi olabilirlik ifadesindeki niceliklerebenzer nicelikleri içerdiğinden kullanılması kolay bir yöntemdir [3]. Grafikselyöntemler içinde en uygun sonucu veren yöntemdir [13].Grafiklerin değerlendirilmesi özneldir. Gözlenen ve beklenen (modelden tahminedilen) başarısızlık sıklıkları arasında doğrudan bir karşılaştırma yapmaktadır.

Doğru belirlenmiş bir modelde bu sıklıkların arasında yaklaşık bir dengeninolması beklenmektedir.65Arjas grafikleri yönteminde bireyler tabakalara ayrılır ve herbir tabaka için birgrafik çizilir. Cox regresyon modeli veriye uygunsa, grafiğin eğiminin bire yakınve yaklaşık olarak doğrusal olması beklenmektedir. Model yanlış belirlendiğitakdirde grafik üzerinde gözle görülebilir farklı şekiller gözlemlenmektedir [3].III.2 Zamana Bağlı Açıklayıcı Değişkenlerin Kullanılması YöntemiZamandan bağımsız değişkenin orantılı tehlike varsayımını sağlayıpsağlamadığını incelemek için zamana bağlı değişkenler kullanılır. Bu durumdamodel, zamandan bağımsız değişkenleri ve zamanın bazı fonksiyonlarınıkapsayan çarpım terimlerini içeren Cox regresyon modeli olmaktadır.Genişletilmiş Cox regresyon modeli,[ βx+ δ(xg(t)) ]h(t,x) = h 0 (t)exp ×biçiminde tanımlanır. g(t) fonksiyonu için farklı seçenekler vardır. Bunlar;• g (t) = t ,g (t) = log t ,g(t)⎧1t ≥ t0= ⎨(Adım (Heaviside, step) fonksiyon)0 t < t 0⎩fonksiyonları olabilir [2].Genişletilmiş Cox regresyon modeli kullanılarak çarpım terimlerinin önemliliktesti yapılıp orantılı tehlike varsayımı değerlendirilir. Yokluk hipotezi,H 0: δ =0’dır. Yokluk hipotezi doğru ise, model tek bir değişken içerenorantılı tehlike modeline indirgenir. Wald istatistiği ya da olabilirlik oranıistatistiği kullanılarak test uygulanabilir. Her iki durumda da test istatistiğiyokluk hipotezi altında 1 serbestlik dereceli ki-kare dağılımına sahiptir.

66Eşzamanlı açıklayıcı değişkenlerin birçoğunda orantılı tehlike varsayımınıincelemek için aşağıda verilen genişletilmiş Cox regresyon modeli kullanılabilir:h(t,x)⎡ p= h (t)exp⎢∑βjx⎣ j=1+ δ(x × g⎤(t)) ⎥⎦0 j j j j(3)Verilen bu model ana etki terimlerini ve bu terimlerin zamanın bazıfonksiyonları ile çarpımını içermektedir. Farklı açıklayıcı değişkenler, zamanınfarklı fonksiyonlarına gereksinim duymaktadır. Burada, g j (t), j. açıklayıcıdeğişken için zamanın fonksiyonunu tanımlamak için kullanılmaktadır.Eşitlik (3)’de verilen model ile orantılı tehlike varsayımını eşzamanlı olarak testetmek için,H 0 : δ 1 = δ2= ... = δp= 0yokluk hipotezi incelenir. Bu ise, p serbestlik dereceli olabilirlik oranı ki-kareistatistiğini gerektirmektedir. Olabilirlik oranı (likelihood ratio, LR) testistatistiği,LR = −2ln LˆCox Regresyon Modeli − (−2ln LˆGenişletilmiş Cox Regresyon Modeli)2~ χpbiçimindedir. Model, yokluk hipotezi altında Cox regresyon modelineindirgenmektedir.Orantılı tehlike varsayımını incelemek için genişletilmiş Cox regresyonmodelinin kullanılmasının sakıncası, modelde zamana bağlı çarpım terimleri içing j(t) fonksiyonunun seçimidir. Bu seçim açık değildir, farklı seçeneklerorantılı tehlike varsayımı ile ilgili farklı sonuçlar ortaya çıkarabilmektedir [2].

III.3 Schoenfeld Artıkları ile Yaşam Sürelerinin Rankının Korelasyon TestiYöntemiCox regresyon modelinde kullanılan Cox-Snell, değiştirilmiş Cox-Snell,Martingale ve Sapma artıklarının iki dezavantajı vardır:67• Ağırlıklı olarak gözlenen yaşam süresine bağlı olmaları,• Birikimli tehlike fonksiyonunun tahminine ihtiyaç duymalarıdır.Bu dezavantajlar, Schoenfeld (1982) tarafından önerilen artıklar ile ortadankaldırılmaktadır. Bu artıklar skor artık olarak da adlandırılmaktadır. Tanımlanandiğer artık türlerinden farklı olan bir diğer özelliği de herbir birey için artığın tekbir değeri yoktur. Cox regresyon modelinde kulllanılan herbir birey, heraçıklayıcı değişkeni için bir artık değerine sahiptir [7].p tane açıklayıcı değişken olduğunu ve n tane bağımsız gözlem için zamanın,açıklayıcı değişkenin ve durdurma gösterge değişkeninin ( t i , x i , δ i ) ilegösterildiği varsayılsın.i = 1,2,..., n olmak üzere durdurulmamış gözlemleriçin δ i = 1 ve durdurulmuş gözlemler için i = 0δ ’dır. Schoenfeld’in (1982),orantılı tehlike modeli ile kullanılması için önerdiği artıklar, log kısmiolabilirliğin türevine bireysel katkıya dayanmaktadır. j. açıklayıcı değişken içintürev,∂Lp ( β)=∂βjn∑i=1⎡⎢δi⎢x⎢⎣ji−∑xjll∈R(t)i∑l∈R(t)iexp( β′ xexp( β′ x )ll) ⎤⎥⎥⎥⎦∑= n 1δi=i{ − a }x (4)jijibiçimindedir. Burada,aji=∑xjll∈R(t)i∑l∈R(t)exp( β′ x )iexp( β′ x )ll(5)

68olarak tanımlanmaktadır. Eşitlik (4)’dexjiçalışmadaki i. birey için j. (j=1,2,…,p) açıklayıcı değişkenin değeri ve R(ti ) ise t i zamanında riskte olan tümbireylerin kümesidir.j. açıklayıcı değişken için i. bireyin Schoenfeld artığının tahmin edicisi, Eşitlik(4)’denrˆSji= δi( x − â )jijibiçiminde elde edilir. Buradaâ ji Eşitlik (5)’de verildiği gibidir [4].Schoenfeld artıklarının sıfırdan farklı değerleri sadece durdurulmamış gözlemleriçin açığa çıkmaktadır [14].Orantılı tehlike varsayımını incelemek için Schoenfeld artıklarına dayanan birtest geliştirilmiştir [5]. Belirli bir değişken için Schoenfeld artıkları ile bireylerinyaşam sürelerinin rankı (yaşam süreleri) arasındaki korelasyon kullanılarakorantılı tehlike varsayımı incelenmiştir. Bu teste göre, orantılı tehlikevarsayımının sağlanması için korelasyonun sıfıra yakın olması beklenmektedir.Yokluk hipotezi “orantılı tehlike varsayımı sağlanmaktadır” biçimindedir.Yokluk hipotezi hiçbir zaman tam anlamıyla kanıtlanamamaktadır. Ancakyokluk hipotezini reddedecek yeterli kanıtın olmadığı söylenebilir [15].Bu test istatisiği, orantılı tehlike varsayımının incelenmesi için kullanılangrafiksel yöntemlere göre daha nesnel bir kriter sağlamaktadır. Grafikselyöntemler ise daha özneldir. İlgilenilen olayla erken bir zamanda karşılaşanbireyler için artıklar pozitif olma eğilimi gösterirse ve olayla geç bir zamandakarşılaşan bireyler için artıklar negatif olma eğilimi gösterirse, tehlike oranızaman ekseni boyunca sabit olmaz, bu durumda orantılı tehlike varsayımısağlanmaz [15].

IV. UYGULAMA69Çalışmada, 236 akciğer kanseri hastasına ait veriler kullanılmıştır. Hastalar,ameliyat olduktan sonra hastalıklarının ilk nüks etmesine kadar geçen süreboyunca izlenmiştir. Uygulama aşamasında, orantılı tehlike varsayımınınsağlanıp sağlanmadığı Schoenfeld artıkları ile yaşam sürelerinin rankı arasındakikorelasyon testi, Arjas grafikleri, log(-log) yaşam eğrileri, beklenen vegözlenen yaşam eğrileri ve zamana bağlı değişkenlerin modele eklenmesiyöntemleri kullanılarak incelenmiştir.Çalışmada, hastaların ameliyat olduğu tarihten hastalığın ilk nüksetmesine kadargeçen süre (ay olarak) yaşam süresi olarak alınmıştır. Hastalığın nüksetmesibaşarısızlık olarak ifade edilmiştir. Hastalığı nüksetmeyen hastalar durdurulmuşolarak tanımlanmıştır. Hastaların izlenme süresi sona erdiğinde 236 hastadan94’ünde (%39.8) başarısızlık ve 142’sinde (%60.2) durdurma gözlenmiştir.Uygulamada yaş (YŞ), sigara tüketimi (ST), genişletilmiş rezeksiyon (extendedresection, ER), tümörün boyutu (BY), invazyon (İV) ve patalojik evre (PE)değişkenleri gruplandırılarak çözümlemeye katılmıştır. Bu değişkenler vedeğişkenlerin düzeyleri Çizelge 1’de verilmiştir.

70Çizelge 1. Kullanılan değişkenler ve düzeyleri.DeğişkenDeğişkenDüzeyleriYaş 1. =70SigaraTüketimi1. =61Genişletilmiş 0. YokRezeksiyon 1. VarBoyut 1. =50İnvazyonPatolojikEvre0. Yok1. Var1.Evre I2.Evre II3.Evre III4.Evre IVToplam OlaySayısı (n)13387681281662123351904673464176136100102616013%5.516.132.234.311.96.826.352.114.880.519.530.919.517.432.257.642.443.225.825.45.5BaşarısızOlaySayısı5123332124234819712325121839504428243012Durdurulmuş OlaySayısı82643491612397516119234834233786567437301IV.I Orantılı Tehlike Varsayımının İncelenmesiSchoenfeld Artıkları İle Yaşam Süresinin Rankı Arasındaki Korelasyon TestiBelirli bir değişken için Schoenfeld artıkları ile bireylerin yaşam sürelerininrankı arasındaki korelasyon kullanılarak orantılı tehlike varsayımıincelenmektedir. Uygulamada Schoenfeld artıkları SAS’ın PROC PHREG veyaşam sürelerinin rankı ise PROC RANKED modülü kullanılarak eldeedilmiştir. Bu korelasyonu test etmek için p değeri ise PROC CORR modülükullanılarak elde edilmiştir. Bu test istatistiği için yokluk hipotezi “orantılıtehlike varsayımı sağlanmaktadır” biçiminde kurulmuştur.Çizelge 2’ye bakıldığında ER değişkenine ait p değeri 0.0041 olarakbulunmuştur ve sadece bu değişken için %95 güven düzeyinde orantılı tehlikevarsayımının sağlanmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Diğer tüm değişkenler için p

değeri 0.05 değerinden büyüktür ve bu test istatistiğine göre orantılı tehlikevarsayımı %95 güven düzeyinde sağlanmaktadır.71Çizelge 2. Shoenfeld artıkları ile yaşam süresinin rankı arasındaki korelasyonçözümlemesi sonuçları.Yaşamsüresinin rankıYaşamsüresinin rankıYaşamsüresinin rankıPearson Korelasyon Katsayısıp değeriYŞ(2) YŞ(3) YŞ(4) YŞ(5) ST(2) ST(3)0.2084 0.3626 0.8916 0.6435 0.4692 0.8000ST(4) BY(2) BY(3) BY(4) PE(2) PE(3)0.4830 0.2134 0.9015 0.4098 0.0635 0.6910PE(4) İV ER0.3271 0.4977 0.0041Grafiksel YöntemlerArjas GrafikleriOrantılı tehlike modeli veriye uygunsa grafiğin bire yakın eğime sahip veyaklaşık olarak doğrusal olması beklenmektedir. Korelasyon testi kullanılarakveri kümesi için orantısız tehlikenin varlığına neden olan değişken genişletilmişrezeksiyon olduğundan bu değişkene ait Arjas grafiği Şekil 1’de verilmiştir.

1322293341495257636972Birikimli Hazard Tahmini0,450,40,350,30,250,20,150,10,050ER:varER:yok16Birikimli Basarisizlik SayisiŞekil 1. Genişletilmiş rezeksiyon değişkeni için Arjas grafiği.Şekil 1 incelendiğinde ER değişkeninin iki düzeyi için de grafiğin eğimininbirden farklı olduğu görülmektedir. Buna göre bu değişken için orantılı tehlikevarsayımının sağlanmadığı sonucuna ulaşılmıştır.Log(-Log) Yaşam EğrileriLog(-log) yaşam eğrilerinin paralelliği orantılı tehlike varsayımının incelenmesiiçin grafiksel bir yaklaşım sağlamıştır. Veri kümesi için orantılı tehlike modeliuygunsa log(-log) eğrilerinin paralel olması beklenmektedir. Orantılı tehlikevarsayımını sağlamadığı düşünülen ER değişkeni için log(-log) yaşam eğrisiŞekil 2’de verilmiştir:

730-1-2-3-4log(-logS(t,X))-5-60102030405060ER: varER: yokYaşam Süresi (ay)Şekil 2. Genişletilmiş rezeksiyon değişkeni için log(-log) yaşam eğrileri.Şekil 2 incelendiğinde ER değişkeni için log(-log) yaşam eğrisinin paralelolmadığı ve kesiştiği görülmektedir. Bu durumda bu değişken için orantılıtehlike varsayımının sağlanmadığı söylenebilmektedir.Gözlenen ve Beklenen Yaşam EğrileriER değişkeni için gözlenen yaşam eğrileri Kaplan-Meier eğrilerinden elde edilençizimlerdir. Beklenen yaşam eğrileri ise Cox regresyon modeli kullanılarak eldeedilmiştir. Orantısızlığa neden olan ER değişkeni için gözlenen ve beklenenyaşam eğrileri Şekil 3 ve Şekil 4’de verilmiştir. Gözlenen ve beklenen yaşameğrileri birbirine yakın olmadığından ER değişkeni için orantılı tehlikevarsayımının sağlanmadığı sonucuna varılmaktadır.

741,0,9,8Birikimli Yaşam Fonksiyonu,7,6,5,4020406080100ER: vardurdurulmusER: yokdurdurulmusYaşam Süresi (ay)Şekil 3. Genişletilmiş rezeksiyon değişkeni için beklenen yaşam eğrisi.1,0,9,8Birikimli Yaşam Fonksiyonu,7,6,5,4-100102030405060ER: varER: yokYaşam Süresi (ay)Şekil 4. Genişletilmiş rezeksiyon değişkeni için gözlenen yaşam eğrisi.

Zamana Bağlı Değişkenler Kullanılarak Orantılı Tehlike Varsayımınınİncelenmesi(a) Zamana bağlı fonksiyon olarak en çok tercih edilen g(t)=logt fonksiyonukullanılarak orantılı tehlike varsayımı test edilebilir. Orantılı tehlike varsayımınısağlamadığı düşünülen ER değişkeninin zamandan bağımsız olup olmadığınıanlamak için Cox regresyon çözümlemesi kullanılmıştır. Bunun için önceliklesadece ER değişkenini içeren Cox regresyon çözümlemesi yapılmış ve sonuçlarÇizelge 3’de verilmiştir.75Çizelge 3. ER değişkeni için Cox regresyon çözümlemesinin sonuçları.Değişken β Std. Hata p-değeri exp(β) Güven Aralığı(%95)ER 0,41885 0,24004 0,0810 1,5202 0.9497 - 2.4335Daha sonra ise ER değişkenini ve zamana bağlı bir fonksiyon olarak tanımlananERxlogt değişkenini içeren Cox regresyon çözümlemesi yapılmış ve sonuçlarÇizelge 4’de verilmiştir.Çizelge 4. ER ve ERxlogt değişkeni için Cox regresyon çözümlemesininsonuçları.Değişken β Std. Hata p-değeri exp(β ) Güven Aralığı(%95)ER 2.85612 0.89030 0.0013 17.394 3.038 - 99.91ERxlogt -0.90607 0.32846 0.0058 0.404 0.212 - 0.769Çizelge 4’deki sonuçlardan elde edilen Cox regresyon modeli[ βER+ δ(ERlog t) ]h(t,X)= h 0 (t)exp×[ 2.85612(ER) − 0.90607(ER log t) ]= h 0 (t)exp×biçiminde yazılmaktadır. Test istatistiği kullanılarak orantılı tehlike varsayımıincelenmek istendiğinde yokluk hipotezi H 0 : δ = 0 biçimindedir. Testistatistiği, Cox regresyon modeli ile genişletilmiş Cox regresyon modeliarasındaki log-olabilirlik oranı istatistiğinin farkına dayanmaktadır. Test

76istatistiği yokluk hipotezi altında 1 serbestlik dereceli ki-kare dağılımına sahiptir.Yokluk hipotezi kabul edilemez ise ER değişkeninin orantılı tehlike varsayımınısağlamadığı düşünülmektedir. Buna göre test istatistiği,LR = −2 ln LˆCox RegresyonModeli− ( −2 ln LˆGenisletilmis Cox Regresyon Modeli)= 944,560− 936.209 = 8. 351biçiminde elde edilmiştir. Olabilirlik oranı test istatiği 8.351 olarak bulunmuştur2ve χ 1 = 3, 86 olduğundan yokluk hipotezi %95 güven düzeyinde kabuledilemez. Bu durumda ER değişkeni için orantılı tehlike varsayımınınsağlanmadığı sonucuna ulaşılmıştır.(b) Modelde tüm değişkenler varken ER değişkeni için orantılı tehlike varsayımıincelenebilir. Zamana bağlı fonksiyon olarak en çok tercih edilen g(t)=logtfonksiyonu kullanılarak orantılı tehlike varsayımı test edilebilir. Öncelikle tümdeğişkenleri içeren Cox regresyon çözümlemesi sonuçlarının elde edilmesigerekmektedir. Bu sonuçlar Çizelge 5’de verilmiştir. Çalışmada, tümdeğişkenleri ve zamana bağlı bir fonksiyon olarak tanımlanan ERxlogtdeğişkenini içeren Cox regresyon çözümlemesinin sonuçları ise Çizelge 6’daverilmiştir.

77Çizelge 5. Tüm değişkenler için Cox regresyon çözümlemesinin sonuçları.Değişken β Std.HataYaşYŞ(2) -0.3893 0.5489YŞ(3)0.1572 0.4970YŞ(4) -0.0975 0.5081YŞ(5)0.0635 0.5676Sigara TüketimiST(2)ST(3)ST(4)BoyutBY(2)BY(3)BY(4)Patalojik EvrePE(2)PE(3)PE(4)0.57730.42001.2452-0.41850.48760.76780.21170.74961.84740.57020.59010.57620.36600.34600.29620.33720.30170.3632p-değeri exp(β )0.63270.47810.75170.84780.91090.01970.31130.44520.03070.00450.25280.15880.00950.00000.53010.01300.67751.17020.90711.06561.78131.52193.47370.65801.62852.15511.23582.11626.3431Güven Aralığı(%95)0.2311 – 1.98670.4418 – 3.09940.3351 – 2.45560.3503 – 3.24110.5826 – 5.44580.5178 – 4.47291.1228 – 10.74670.3212 – 1.34820.8265 – 3.20871.2059 – 3.85120.6382 – 2.39331.1715 – 3.82283.1128 – 12.92580.0000ER 0.1039 0.2925 0.7223 1.1095 0.6254 – 1.9683İnvazyon 0.2622 0.2699 0.3314 1.2998 0.7658 – 2.2060Çizelge 6. Tüm değişkenler ve ERxlogt değişkeni için Cox regresyonçözümlemesinin sonuçları.Değişken β Std.HataYaşYŞ(2)-0.38758 0.55083YŞ(3)0.16755 0.49864YŞ(4)-0.13102 0.50925YŞ(5)0.06056 0.56903Sigara TüketimiST(2)ST(3)ST(4)BoyutBY(2)BY(3)BY(4)Patalojik EvrePE(2)PE(3)PE(4)0.595700.418181.30903-0.395980.473180.801280.235280.822611.920170.573550.552750.580180.363900.348060.296910.339650.303630.36612p-değeri exp(β ) Güven Aralığı(%95)0.48170.73690.79700.91520.29900.44930.02410.27650.17400.00700.48850.00670.00010.6791.1820.8771.0621.8141.5193.7030.6731.6052.2281.2652.2766.8220.231 - 1.9980.445 - 3.1420.323 - 2.3800.348 - 3.2410.590 - 5.5840.514 - 4.4891.188 - 11.5440.330 - 1.3730.811 - 3.1751.245 - 3.9880.650 - 2.4621.255 - 4.1283.329 - 13.982İnvazyon 0.24625 0.27299 0.3670 1.279 0.749 - 2.184ER 2.81917 0.90804 0.0019 16.763 2.828 - 99.374ERxlogt -1.01051 0.33079 0.0023 0.364 0.190 - 0.696

78Test istatistiği yokluk hipotezi “ H 0 : δ = 0 ” altında 1 serbestlik dereceli kikaredağılımına sahiptir. Buna göre test istatistiği,LR = −2 ln LˆCox RegresyonModeli− ( −2 ln LˆGenisletilmis Cox Regresyon Modeli)= 896.710− 886.438 = 10. 272biçimindedir. Olabilirlik oranı test istatiği 10.272 olarak bulunmuştur ve21 =χ 3,86 olduğundan yokluk hipotezi %95 güven düzeyinde kabul edilemez.Bu durumda ER değişkeninin orantılı tehlike varsayımını sağlamadığısöylenebilir.V. SONUÇLARYaşam çözümlemesinde yaygın olarak kullanılan yarı parametrik bir yöntemolan Cox regresyon çözümlemesinin kullanılabilmesi için orantılı tehlikevarsayımının incelenmesi gerekmektedir. Ancak uygulamalarda bu varsayımincelenmeden varsayımın doğru olduğu kabul edilerek çözümlemeleryapılmaktadır. Klasik istatistiksel yöntemlerde model varsayımları incelenmekteve varsayımlar sağlanmaz ise farklı yöntemler kullanılarak çözümlemeleryapılmaktadır. Yaşam çözümlemesinde ise tehlikelerin orantılı olmamasıdurumunda tabakalandırılmış Cox regresyon modeli ve genişletilmiş Coxregresyon modeli kullanılmaktadır.Yaşam çözümlemesinde, yaşam süresi üzerinde önemli olan faktörleri belirlemekiçin orantılı tehlike modelini doğrudan kullanmadan önce orantılılıkvarsayımının sağlanıp sağlanmadığı incelenmelidir. Bu çalışmada, orantılıtehlike varsayımının incelenmesinde kullanılan grafiksel yöntemlerden log(-log)yaşam eğrileri, gözlenen ve beklenen yaşam eğrileri ve Arjas grafikleri, zamanabağlı açıklayıcı değişkenlerin kullanılması yöntemi ve Schoenfeld artıkları ileyaşam süresinin rankının korelasyon testi yöntemi hakkında bilgi verilmiştir.

79Uygulama bölümünde ise 236 akciğer kanseri hastalarına ait veriler kullanılarakincelenen yöntemlerin uygulaması yapılmıştır. Bu yöntemlerin benzer sonuçlarverdiği gözlenmiştir. Analiz sonucunda, yaş, sigara tüketimi, genişletilmişrezeksiyon, tümör boyutu, invazyon ve patolojik evre değişkenlerindengenişletilmiş rezeksiyon değişkeninin orantılı tehlike varsayımını sağlamadığıgörülmüştür. Bu durumda, genişletilmiş rezeksiyon değişkeni için tehlikeoranlarının zamana karşı sabit olmadığı ifade edilebilmektedir.Orantılı tehlike varsayımının sağlanmaması durumunda kullanılması uygun olantabakalandırılmış Cox regresyon modelinin ve genişletilmiş Cox regresyonmodelinin incelenmesi bundan sonraki çalışmalar için önerilebilmektedir.KAYNAKLAR[1] J.D. Kalbfleisch ve R.L. Prentice, “The Statistical Analysis of Failure TimeData”, Wiley, New York, 1980.[2] D.G. Kleinbaum, D.G., “Survival Analysis: A Self-Learning Text”, Springer,New York, 1996.[3] E. Arjas, “A graphical method for assessing goodness of fit in Cox’sproportional hazards model”, Journal of the American StatisticalAssociation, Vol.83, pp.204-212, 1988.[4] D. Schoenfeld, “Partial residuals for the proportional hazards model”,Biometrika, Vol.69, pp.551-55, 1982.[5] P.M. Grambsch ve T.M. Therneau, “Proportional hazards tests anddiagnostics based on weighted residuals”, Biometrika, Vol.81, pp. 515-526,1994.[6] D. Sertkaya, D., Değişim Noktalı Sabit Hazard Modeli, Bilim UzmanlığıTezi, H.Ü. Fen Bil. Enstitüsü, 1996.

80[7] D.Collett, “Modelling Survival Data in Medical Research”, Chapman&Hall,London, 1994.[8] D.R. Cox, “Regression models and life-tables”, Journal of the RoyalStatistical Society, Series B, Vol.34, pp.187-220, 1972.[9] J.R. Lawless, “Statistical Methods and Model for Lifetime Data”,Wiley&Sons, New York, 1982.[10] D.R. Cox ve D. Oakes, “Analysis of Survival Data”, Chapman and Hall,New York, 1984.[11] T.M. Therneau ve P.M. Grambsch, “Modelling Survival Data: Extendingthe Cox Model”, Springer, New York, 2000.[12] J.P. Klein ve M.L. Moeschberger, “Survival Analysis Techniques forCensored and Truncated Data”, Springer, New York, 1997.[13] I. Persson, “Essays on the Assumption of Proportional Hazards in CoxRegression”, http://www.diva-portal.org, 2002.[14] D.W. Hosmer ve S. Lemeshow, “Applied Survival Analysis: RegressionModelling of Time to Event Data”, Wiley&Sons, New York, 1999.[15] D.G. Kleinbaum, Yazılı Görüşme, Emory University, Department ofBiostatistics, Atlanta, Georgia, dkleinb@sph.emory.edu, 2004.