Atipik Hemolitik Üremik Sendrom - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ...

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2006; 49: 322-332DerlemeAtipik Hemolitik Üremik Sendrom:Patogenez ve Tedavi ile İlgili Son GelişmelerA. İzzet BerkelEmekli Pediatri Profesörü, Türkiye Bilimler Akademisi Onur ÜyesiSUMMARY: Berkel AI. (Ankara, Turkey). Recent advances in the pathogenesisand treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. Çocuk Sağlığı veHastalıkları Dergisi 2006; 49: 322-332.Hemolytic uremic syndrome (HUS) consists of a triad of microangiopathichemolytic anemia, thrombocytopenia and renal failure. Atypical hemolyticuremic syndrome (aHUS) is characterized by the absence of antecedentdiarrhea, the tendency to relapse, a positive family history and a poor outcome.Autosomal recessive and dominant inheritance have been reported. Precipitatingevents such as pregnancy, virus-like disease or sepsis are observed in someinstances. Intrinsic abnomalities of the complement system have been detectedin families with aHUS, like the mutations in complement factor H (FH),membrane cofactor protein (MCP), complement factor I, deficiency in vonWillebrand factor cleaving protease (vwf-cp) activity, presence of antifactor-H antibodies, or combinations of mutations for FH and MCP. Hemodialysis,fresh frozen plasma administration or exchange and renal transplantation areused in the treatment. In future, gene therapy may be considered. In thisreview, the reports from various centers were analyzed.Key words: hemolytic uremic syndrome, pathogenesis, complement, treatment.ÖZET: Hemolitik üremik sendrom (HÜS), mikroanjiopatik hemolitik anemi,trombositopeni ve böbrek yetmezliği ile tanımlanan bir klinik tablodur. Atipikhemolitik üremik sendrom (aHUS), ishal hikayesi bulunmayan, tekrarlamayaeğilimli, aile hikayesi olan ve kötü bir renal prognoz gösteren şeklidir. Otozomalresesif veya otozomal dominant geçiş gösterir. Bazı vakalarda gebelik, virusbenzeri hastalıklar veya sepsis tetikleyici faktörlerdir. aHÜS olan ailelerde,kompleman sisteminin intrinsik anormallikleri gözlenmektedir. Bunlar,kompleman faktor H’nın anti-faktör (FH) mutasyonları, membran kofaktörprotein’de (MCP) mutasyonlar, her ikisindeki mutasyonun kombinasyonu,kompleman faktor I’de (FI) mutasyonlar, von Willebrand faktorun parçalayıcıproteazı (vwf-cp) aktivitesindeki yetmezlik, anti-faktör H antikorlarınınbulunuşu olarak bildirilmektedir. Tedavide, hemodiyaliz, taze donmuş plazmaverilişi veya değişimi, renal transplantasyon uygulanmaktadır. İleride gentedavisi düşünülebilir. Bu derlemede, değişik merkezlerden yayınlanan bildirilerincelenmektedir.Anahtar kelimeler: hemolitik üremik sendrom, patogenez, kompleman, tedavi.Hemolitik üremik sendrom (HÜS), mikroanjiopatikhemolitik anemi, trombositopenive böbrek yetmezliği ile tanımlanan bir kliniktablodur 1 . Genellikle ishal ile birlikteki şekli(D+HUS), shiga benzeri bir toksin yapanEscherichia coli 0157 tarafından oluşturulurve çok defa iyi bir prognoz gösterir 2 . İshalile birlikte olmayan, daha az sıklıkla görülenHÜS şekli (D-HUS) veya atipik HÜS(aHÜS), tekrarlamalar gösterebilir ve kötübir renal prognoz taşır 3,4 aHÜS sporadikveya ailevi olabilir. Otozomal dominant veyaotozomal resesif geçiş gösterir 5 . Literatürdekiilk yayınlarda aHÜS’lü hastalarda serumkompleman faktör H (FH) düzeylerinin düşükolduğu bildirilmiştir 6-12 . Daha sonra aHÜSolan ailelerde kompleman sisteminin intrensikanormallikleri, kompleman FH’nin mutasyonları

Cilt 49 • Sayı 4 Atipik Hemolitik Üremik Sendromu 323tanımlanmıştır 11,13 . İleri çalışmalarda, aHÜSnedenleri arasında, membran kofaktör protein(MCP=CD46) mutasyonu 14-16 , vonWillebrandfaktor parçalayıcı proteaz (vwf-cp) veya ADAMTS13 aktivitesi yetmezliği 17,18 , komplemanfaktor I (FI) yetmezliği 19,20 ve FH’ya karşıotoantikorların bulunduğu bildirilmiştir 21,22 .Bu yazıda, aHÜS patogenezindeki komplemanFH, onun değişik mutasyonları ve diğerfaktorlerin rolü ve tedavideki gelişmeler gözdengeçirilecektir.Kompleman Faktör H'nın yapısı ve işlevleriKompleman sistemi üç farklı yol tarafındanaktive edilir: klasik yol, lektin yol ve alternatifyol. FH, alternatif yolun regülatör bir proteinidirve FH geni kromozom 1q32’deki, komplemanaktivasyon regülatörleri kümesinde (cluster)(CRA) lokalizedir. Bu gen kümesindeki diğerproteinler arasında DAF (decay acceleratingfactor), CR1,CR2 (kompleman reseptör 1ve 2), MCP (membran kofaktör protein),C4bp (C4 bağlayıcı protein), ADAMTS 13(pıhtılaşma faktör XIII b) veya vwf-cp, FHve FH ile ilgili protein genleri (FHR1, FHR2,FHR3 ve FHR4) bulunur 23 . Bunlar solublolan ve membranda bulunan proteinlerdir.Host (vücut) hücrelerine kompleman yoluylaolacak zedelenmeyi önlemek için, alternatifyolun konvertaz (C3bBb, C3bBbP) aktiviteleriniregüle ederler. Bu genlerin her biri, komplemankontrol proteinleri (CCP) veya kısa konsensustekrarları (SCRs) denilen, multipl homologmodüllerden oluşan proteinleri kodlar. Her SCR,60 kadar amino asit boyunda olup, iki disülfidköprüsü oluşturan dört sistein rezidüsündenoluşur: cys1-cys3 ve cys2-cys4 24 .İnsan FH proteininde 20 SCR ünitesi vardır(Şekil 1a). FH’de iki mRNA transkripti bulunur.Birindeki 4.3 kb olan 1-20 SCR üniteleri150 kDa’lık proteini oluşturur. Diğerindeki1.8 kb’lık kısa bir transkript, 1-7 SCRüniteleriyle FHL-1 yani FH like proteini yapar.Bu, 43 kDa’lık bir proteindir (Şekil 1b) 25 .Şekil 1b. Faktör H-benzer protein (FHL1): FHL1, SCR1-7 den oluşur. SCR 1-4 C3b bağlama yeridir.*FI kofaktör aktivitesi ve C3 bağlama yerini, SCR7'desialik asit (Sa) ve Streptokok M proteini(M) bağlanma yerini göstermektedir.Her iki mRNA türü karaciğerde bulunur ve plazmaFH’nın başlıca kaynağıdır 25 . FH mRNA’nın heriki izoformu, insan monositleri, UVEC (umbilikalven endotel hücreleri), ve fibroblastların primerkültürlerinde eksprese edilir 25 . İnsan böbreğindeFH mRNA’sı çok az olarak eksprese edilir,mezangial hücre kültürlerinde FH mesaj veproteini yapılmaktadır 26 .Faktör H, kompleman sistemi aktivasyonunu,sıvı fazında ve hücresel yüzeylerde kontroleder. FH, C3b’ye bağlanarak alternatif yolC3 konvertazları C3Bb ve properdin stabilizekonvertaz’ın (C3bBbP) yıkımını hızlandırırve C3b’nin faktör I (FI) ile oluşturulanproteolitik aktivasyonunda bir kofaktör gibi roloynar 27 . Bazı hücre yüzeylerinde sialik asit veglikozamineglikanlar gibi poliyonik moleküller ilede etkileşerek, onlara alternatif yol aktivasyonusonucu oluşacak zedelenmeye karşı direncisağlar 28 . FH yokluğunda alternatif yolun spontanaktivasyonu, kompleman komponentlerinden C3ve faktör B’nin harcanmasına neden olur.Şekil 1a. Faktör H: 20 SCR’den oluşan FH molekülünde C3 bağlama bölgeleri: SCR 1-4, SCR 6-10, SCR 16-20.Heparin (polianyon) bağlama bölgeleri: SCR 6-7, SCR 13-14, SCR 16-20.

324 Berkel ve ark. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi • Ekim - Aralık 2006Faktör H’nın C3b için SCR 1-4, SCR 6-10 dave SCR 16-20 de üç bağlayıcı bölgesi vardır.Bunlardan birinin delesyonu, hücre yüzeylerindebiriken C3b ye FH bağlanmasını 6-8 kat azaltır 29 .Heparin ve sialik asit bağlama bölgeleri SCR7,SCR13 ve SCR16-20’de bulunur 30 .Faktör H, vücut hücreleri üzerindeki ve dokulardakipolianyonik “marker”ları (sialik asit ve heparin)tanıyarak, kompleman alternatif yolun vücudunkendisi ve potansiyel patojenler arasındaki farkıayırt edebilme yeteneğini sağlar 31 .Faktör H’nın tam eksikliğinde, hipokomplementemigelişir. Bu da patojenlerleolan enfeksiyon riskini arttırır. Piyojenikmikroorganizmalarla tekrarlayan enfeksiyonlaroluşur. Ayrıca FH eksikliği, sistemik lupuseritematozus (SLE), tip II membranoproliferatifglomerülonefrit, kollajen tip III glomerülopative ailevi HÜS’a götürür 32 .Faktör H mutasyonları ve disfonksiyonuLiteratürde ilk rapor edilen aHÜS vakalarındaserum FH ve C3 düzeyleri düşüktü ve bu ailelerdeotozomal resesif bir geçiş gözlenmekteydi 6-10 .Faktör B düzeylerinde de düşme vardı 8,9 .İlk defa 1998’de Warwicker ve arkadaşları 11 , üçailevi ve bir sporadik aHÜS vakasında mutasyonçalışması yaptılar. Sporadik ve tekrarlamalargösteren vakada bir delesyon vardı; bu “frameshift” ve bunu izleyen serum FH düzeyini %50’yeindiren prematüre terminasyon kodonuna nedenolmaktaydı. Üç aileden birindeki SCR20’dekinokta mutasyonunu arjinin glisin değişimiyle(R1215 G) sonuçlanmaktaydı. Bu değişim,FH’ın yapı ve fonksiyonunu etkilemekteydi 11 .Ying ve arkadaşları 33 , daha önce Ohali vearkadaşlarının 9 yayınladığı otozomal resesifbir geçiş gösteren aHÜS olan bir Bedeviailesinde bir nokta mutasyonu tanımladılar. Bu,SCR20’de kodon 3645’de bir C→T tranzisyonusonucunda, serine→lysine değişimini (S1191L)gösteriyordu. Bu nokta mutasyonununhomozigot olduğu bütün aile üyelerinde serumFH düzeyi düşüktü. Serum C3 ve FH düzeyleriarasında bir korelasyon vardı 33 .Perez-Caballero ve arkadaşları 34 , yalnız birindeaile hikayesi bulunan, serum C3 ve FHdüzeyleri normal olan 13 aHÜS’lü hastadandördünde beş yeni FH mutasyonu saptadılar.Dördü SCR 16-20 olup, missense mutasyondu.Bunlar arasında sırasıyla, birinci hastadaekzon 23’de c3621 nükleotid pozisyonu içinG→T substitüsyonu heterozigot olarak vardı.Bu mutasyon triptofan → lösin değişimi ile(W1183L) sonuçlanmaktaydı. İkinci hastadaekzon 23’de c 3663 nükleotid pozisyonundaT →G s u b s t i t ü s y o n u b u l u n u y o r d u v ehomozigottu. SCR20’de valine→alanin değişimi(V1197A) gösteriyordu. Bu hastanın diğerkromozomunda FH’nın parsiyel delesyonusaptandı. Üçüncü hasta ekzon 23’de c3639nükleotid pozisyonunda T→G substitüsyonuiçin heterozigottu. Bu mutasyon SCR20’de lösin→arjinin değişimi (L1189 R)ile sonuçlanıyordu. Dördüncü hasta ekzon19’da c2940 nükleotid pozisyonunda C→Tsubstitüsyonu için heterozigot idi. Bu, SCR16’da treonin → metionin değişimi (T956 M)ile sonuçlanmaktaydı. Anne de bu mutasyoniçin heterozigot idi.Richards ve arkadaşları 25 , 19 ailevi ve 31sporadik aHÜS vakasında FH mutasyonlarınıaraştırdılar. Beş hastada mutasyon ve birindeFH geninde polimorfizm buldular. Beşinci hastasporadik bir aHÜS idi ve iki değişiklik bulundu.Birincisi ekzon 18’de C→G tranzisyonu idi veglutaminin yerine glutamik asit geçmekteydi.İkinci değişiklik, ekzon 19’da heterozigot birtek baz çifti delesyonu (delA3559) idi ve SCR19’un terminal üç amino asitini değiştirenbir “frame-shift”e neden oluyordu. Bu da birlizin→asparagin değişimine (K1162N), birsistein→alanin değişimine (C1163A) vebir lösin→tirozin değişimine (L1164Y) yolaçmaktaydı. İkinci hasta normal C3 ve FHdüzeyi olan kardeşlerden biri idi. Ekzon 19’daaspartik asitin (D) glisine (G) değişimine(D1119G) yol açan heterozigot bir baz çiftisubstitüsyonu vardı. Sporadik bir vaka olanüçüncü hastada, serum C3 ve FH düzeylerinormaldi ve ekzon 20’de arjinin → glisindeğişimi (R1215G) mutasyonu saptandı.Bu mutasyon, sağlıklı babadan geliyordu.Dördüncü hasta da sporadik olup, ekzon20’deki treoninden (T) arjinine geçişe (T1184R)bir heterozigot tek baz çifti substitusyonunaneden olmaktaydı. Serum C3 düzeyi düşük,FH düzeyi normaldi. Sağlıklı anne de aynıdeğişikliği gösteriyordu.Ailevi bir HÜS vakası olan beşinci hastanınannesi aHÜS nedeniyle kaybedilmişti. SCR20ve FH1 SCR5’de, aralarında iki amino asit farkıolan benzer iki değişiklik serin → lizin (S1191L)ve valin→alanin (V1197A) görüldü.

Cilt 49 • Sayı 4 Atipik Hemolitik Üremik Sendromu 325Bu çalışmada aHÜS tanısında serum C3 veFH düzeylerinin güvenilir olmadığı görüldü.Bu araştırmada kullanılan yöntemler herne kadar büyük delesyonlar ve genomikrearanjmanları saptamıyorsa da duyarlıyöntemlerdi. Ancak vakaların bir kısmındamutasyon gösterilebilmesi, aHÜS’nin heterojenbir durum olduğunu, başka genlerin de rolüolabileceğini düşündürmüştür. Burada tamolmayan bir penetrans akla gelmektedir.Caprioli ve arkadaşları 36 , tekrarlayan veailevi HÜS/TTP (hemolitik üremik sendrom/t r o m b o t i k t r o m b o s i t o p e n i k p u r p u r a )İtalyan Kayıt Sisteminden seçtikleri, süreklihipokomplementemi gösteren dört aile veiki sporadik aHÜS vakasındaki mutasyonlarıincelediler. Dört aileden üçünde HÜS birkaçhaftalıkken, birinde de ergin yaşta çıkmıştı.Birinci sporadik vaka, takılan böbreğinatıldığı, tekrarlayan bir HÜS vakası olup,kronik peritoneal diyalizle tedavi edilmekteydi.Hastanın iki sağlıklı kardeşinde ve babadaüçüncü ailedekine benzer heterozigot birmutasyon bulundu. Arjinin→sistein değişimi(R1210C) vardı. Mutasyon taşıyanlardaWesternblot’da FH’da yüksek molekülde birilave bant vardı. İkinci sporadik vaka erkenbelirti (altı ayda) veren, düşük serum C3 veFH düzeyi olan bir vaka idi ve FH mutasyonuSCR 20’de bulunuyordu. Heterozigot birT3663C transversiyonu, valin→alanin V1197Adeğişimine neden olmuştu. Birinci ailedebir heterozigot arjinin→glutamin amino asitdeğişimi (R1215Q) saptandı. Bu mutasyon,hastalar dışında, sağlıklı baba ve dedede devardı. FH düzeyleri normaldi. İkinci ailede,bir sağlıklı kardeşte ve iki hastada 1494-1496pozisyonlarında üç adeninden birini tutanbir heterozigot baz çifti delesyonu vardı. Bumutasyon, bir “frame shift” yapmakta ve buda SCR 8’de bir prematüre stop kodonlasonuçlanmaktaydı. Bu mutasyonu taşıyanlardaFH düzeyleri normaldi. Üçüncü ailedeki ikihastada ve sağlıklı babada, bir heterozigotC→T transmisyonu sonucu, arjinine→sisteinedeğişimi (R1210C) saptandı. Mutasyon babadangelmekte olup, FH düzeyleri normaldi. Bumutasyonu taşıyanlarda Western blot’damuhtemelen FH dimeri olabileceği düşünülenilave bir band gözlendi. Dördüncü ailede,afetzede aile fertlerinde 24 baz çiftlik (bp) birdelesyon ile bir A→T transversiyonu homozigotşekilde bulunmaktaydı. Diğer aile fertlerinde bumutasyon heterozigot olarak vardı. DelesyonSCR 20’de bir stop kodona ve C terminalindedört amino asit kaybına neden olmaktaydı; FHdüzeyleri düşüktü.Caprioli ve arkadaşları 13 , International Registryof Recurrent Familial HUS/TTP’de kayıtlıhastalardan 101 aHÜS vakası ve 106 kontrolda,FH mutasyonlarını ve genetik polimorfizmiaraştırdı 13 . Bu çalışmada mutasyon taşıyanlarve taşımayanlarda prognoz ve aHÜS’ayatkınlıkta FH’daki polimorfizmin rolü deincelendi. Otuzüç aHÜS vakasında saptanan17 FH mutasyonundan biri homozigot, 16’sıheterozigot idi. Mutasyonların 13’ü SCR 19(ekzon XXII) ve SCR 20 (ekzon XXIII) de,ikisi ekzon XIX (SCR 16) da lokalize idi.SCR1 (ekzon II) de arjinin→glisin R60G,SCR 8’de prematüre stop kodon, SCR’16 daglisin→histidin G950H, SCR 16’da tirozin→histidin Y951H idi. SCR 19 sistein→triptofanC1163 W idi. SCR 20 deki 12 mutasyonglutamin Q 1172 stop, glutamin 1172stop, triptofan→arjinin W1183R, glisin→asparagin G1194N, valin→alanin V 1197A, valin→alanin V1197A, glutamin→alanin Q1198A, arjinin→sistein R1210C,arjinin→sistein R1210C, arjinin→sisteinR1210C, arjinine→glisin R1215G ve birprematür sistein stop kodon idi. Hastalık,mutasyon taşıyanlarda taşımayanlaragöre daha erken belirti vermekteydi.Mutaston bulunanlarda yapılan böbrektransplantasyonlarının hepsinde tekrarlamagörülürken, mutasyon olmayanlarda graftlerinyarısı bir yıl sonunda fonksiyon yapmaktaydı.Polimorfik varyantlardan C-257T promotorbölgesinde, 2089G ekzon XIV’de idi vesessizdi. G2881T SCR 16’da, 963 Asp’de idi.Polimorfizm bulunuşu, mutasyon olmayanlardadaha sıktı. İki veya üç polimorfizm bulunanlardaaHÜS riski, tek varyant olanlardan dahayüksekti. Mutasyon olan hastaların ailelerindepenetransın %50 olduğu saptandı. Dokuzaileden beşinde hastalar, mutasyonu annebabanınbirinden, hastalıkla asosiye iki varyantıda diğerinden almaktaydı. Hastalık olmayanmutasyon taşıyıcılarında koruyucu varyantlarvardı. FH genetik varyantları, FH mutasyonuolmayan hastalarda da aHÜS’ya yatkınlıktarol oynamaktadır. Bu genetik varyantlardanhiçbirinin serum FH düzeylerini etkilemediğisaptandı. Polimorfik varyantlardan ikisininen az bir allelde bulunuşu, tek polimorfizm

326 Berkel ve ark. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi • Ekim - Aralık 2006bulunuşuna göre aHÜS ile daha kuvvetleasosiye idi. FH mutasyonu bulunan hastalarda,hastalıkla asosiye olan polimorfik varyantlarınallel sıklığı kontrollere göre anlamlı şekildeyüksekti.Dragon-Durey ve arkadaşları 37 , 16 FHyetmezliği olan hastadan altısında homozigoteksiklik saptadılar. Bunların dördündemesangioproliferatif glomerülonefrit, ikisindeaHÜS buldular. Heterozigot 10 hastadaaHÜS vardı. Homozigot iki hasta kuzen idilerve birinde başarılı bir plazma tedavisi verenal transplantasyon yapılmıştı. Mutasyonçalışmasında her ikisinde Tyr 899 stop kodon(Tyr899stp) saptandı. Heterozigotlardanilk hastada altı yaşında yapılan renaltransplantasyondan sonra HÜS’de tekrarlamaolmadı. Bu hastadaki bir nükleotid substitüsyonuSCR 15’de pozisyon 899 ve 924’de bir stopkodonla sonuçlanıyordu (Gln924stp). İkincihastada renal transplantasyon dört yıllık izlemdebaşarılı idi. SCR 13’de 2303 pozisyonundatek bir nükleotid+A inversiyonu 767-773amino asitlerde bir değişikliğe ve pozisyon774’de bir stop kodona neden olmaktaydı(+A2303/174 stp). Üçüncü hastada SCR2’de 371 ile 397 arasındaki nükleotidlerdeki25 bp (baz çiftlik) bir delesyon, 124-135’dekiamino asitlerde bir değişikliğe ve SCR 3’de136 pozisyonundaki bir stop kodon oluşmasınaneden olmuştu (del124/132stp). Dördüncü vebeşinci hastalarda SCR 11 ve SCR 15’de birsistenin diğer bir amino asitin yerine geçmesineyol açan bir nükleotid substitüsyonu vardı (cys673Tyr, cys 915 Ser). Dördüncü hasta, haftalıkdonmuş taze plazma (DTP) tedavisi alıyordu.Beşincide, yapılan renal transplantasyondansonra tekrarlama görülmüştü. Altıncı hastaher hafta DTP almaktaydı. Yedinci hastadarenal transplantasyondan sonra tekrarlamaoldu. Bunlardan bir nükleotid substitüsyonu,SCR 15’de lokalize bir amino asit değişimiile sonuçlanmaktaydı (His893Arg). Son üçhastada benzer durum SCR7, SCR20’deGln400Lys, Phe6199Ser ve Trp 1183 Leuolarak saptandı.Bu serideki hastalardan biri hariç hepsindeplazma C3 ve faktör B düzeyleri düşüktü. FHdüşüklüğü gözlenen bu hastaların akrabalarındaC3 ve faktör B düzeyleri normaldi. Bu durumda,normal C3 ve faktör B düzeyleri heterozigotFH eksikliği tanısını ayırt etmemektedir.Buradaki moleküler mekanizmalar arasında,bir amino asit substitüsyonu veya bir stopkodona götüren ve SCR 2, 7, 11, 13, 15 ve20’de lokalize olan nükleotid substitüsyonları,insersiyon veya delesyon bulunmaktadır. Buçalışmada saptanan genetik anormalliklerdenbeşi “nonsense” mutasyon oluşumu idi. Dördüde sisteini kapsamaktaydı 37 . Bu çalışmadançıkan bir sonuç da FH eksikliğindeki moleküleranormalliklerin polimorf olup, proteinin sadeceC terminal kısımlarına sınırlı olmayışıdır 37 .Licht ve arkadaşları 38 , sekiz aylıkken aHÜSgelişen bir hastada SCR 15’de lokalizehomozigot yeni bir FH mutasyonu bildirdiler.Bu, T2770A, Y889stp idi ve muhtemelendefektif bir protein salgılanmasına nedenoluyordu. Çalışmalarda FH yarı ömrü altı günolarak bulunduğundan, iki haftalık aralıklarlaplazma infüzyonları verildi 38 .Membran kofaktör protein’deki mutasyonlaraHÜS’lü hastaların ancak bir kısmında (%13-30) FH’da mutasyon saptanması, patogenezdebaşka faktörlerin de olabileceğini aklagetirmekteydi. FH’ın lokalize olduğu kromozom1q32’de bulunan diğer regulatör komplemanproteinleri kümesindeki faktörler, aHÜS’lühastaların araştırılmasında protokollereilave edilmiştir. Bu konudaki ilk çalışmadaRichards ve arkadaşları 14 , aHÜS olan 30 aileyiinceleyerek, üç ailede membran kofaktör protein(MCP veya CD46) mutasyonları bulunduğunugösterdiler 14 .Belçikalı olan birinci ailede 27, 31, 35yaşlarındaki aHÜS’lü erkek kardeşlerde serumC3 düzeyleri normaldi. Her üçünde renaltransplantasyon sonrası tekrarlama olmadı.Bir kardeş hepatik yetmezlikten eksitus oldu.Diğerine Waldenstrom makroglobilinemisigelişti. Üçüncü kardeşte yapılan çalışma,MCP’de bir heterozigot 6 bp (baz çifti)delesyon (GACAGT) gösterdi. Baba kanserdeneksitus olmuştu. Annede ve 120 kontroldabenzer mutasyon saptanmadı. MCP flöresansçalışmalarında mutant proteinin hücre zarındaeksprese edilmediği ve kontrollere göre proteindüzeyinin %50 civarında olduğu gözlendi. Hücrelizatlarıyla yapılan C3b bağlanma çalışmalarında,wild tip (WT) MCP’ye kıyasla %50 azalmagörülmesi, bir normal ve bir mutant allel ilegeçiş olduğunu düşündürdü. Bir Alman ailesiolan ikinci ailedeki aHÜS iki kardeşten birindesekiz yaş, diğerinde 15 yaşındayken görüldü.Serum C3 düzeyleri normaldi. İkinci kardeşte

Cilt 49 • Sayı 4 Atipik Hemolitik Üremik Sendromu 327hemodiyaliz ve plazma infüzyonları yapıldı.Bir Türk ailesi olan üçüncüde, anne ve babaakraba olup, dokuz ve 17 yaşındaki iki kardeşteaHÜS gelişmişti. Serum C3 düzeyi ilk kardeştedüşük, ikincide normaldi. Peritoneal diyalizve plazma infüzyonları yapıldı. Birincide birdefa tekrarlama görüldü. İkinci ve üçüncüailelerde yapılan mutasyon çalışmalarında,her ikisinde de bir T822C tranzisyonu vardıve bu, serin→prolin değişikliği S 206 Pile sonuçlanmaktaydı. Bu değişiklik, 62’siailenin yaşadığı İzmir bölgesinden olanlarailave kişilerle toplam 112 kontrolde yoktu.İkinci ailede mutasyon sağlıklı ve heterozigotolan anneden gelmekteydi. Üçüncü ailedekikardeşlerde mutasyon homozigot olup, flöresançalışmalarda mutant proteinin ekspresyonunormaldi C3b bağlanması saptanamadı. İkinciailedeki hastalarda C3b bağlanmasında %50azalma vardı.Atipik aHÜS’de MCP mutasyonu bulunduğunubildiren ikinci rapor İtalyan RegistryGrubundandı 15 . Noris ve arkadaşları 15 , FHmutasyonu bulunmayan 25 aHÜS (12 ailevi,altı tekrarlayıcı ve yedi sporadik) vakası, 100sağlıklı kan donörü, altı sağlıklı kadın kontrolve üç üremik kadın kontrolda yapılan FHR5,CR1 ve MCP’yi kapsayan çalışmada, iki aHÜS’lühastada MCP mutasyonu saptadılar 15 . Biri 21yaşında tekrarlayan aHÜS’lü bir hasta ve diğerihasta olan kardeşiydi. Hastada ilk şikayetler 16aylıkken görüldü ve altı defa tekrarlama sonundarenal fonksiyonlar bozuldu. Plazma infüzyon vedeğişimi yapıldı ve 20 yaşındaki tekrarlamadansonra kronik hemodiyaliz programına alındı.Hastanın kardeşinde iki aHÜS atağı dokuzyaşındayken oldu ve renal sekel bırakmadı.Sağlıklı olan anne ve babada renal hastalıkhikayesi yoktu. Hastada serum C3 düzeyidüşük, kardeşinde ve anne-babasında normaldi.Serum FH düzeyi hasta ve annesinde normal,kardeşi ve babasında normalden yüksekti.Faktör B ve I düzeyleri normaldi. Hasta, kardeşive anne-babasında ADAMTS 13 aktivitesinormal bulundu. Hasta ve kardeşinde FHR5 içinyapılan incelemede 1160 G→A polimorfizmiheterozigot olarak bulundu. CR1’de 5507C→G polimorfizminin C varyantı homozigot idive yüksek ekspresyon (H) alleli ile birlikteydi.MCP çalışmasında ekzon 6’da sekanslama ilepozisyon 233-35’de üç aminoasitte değişmeyeneden olan heterozigot iki bp (baz çifti)delesyonu (del A 843-C 844) saptandı vepozisyon 236’da bir prematür stop kodonuninsersiyonu, proteinin C terminalinin kaybıile sonuçlanmaktaydı (Şekil 2). Bu mutasyonhastanın kardeşi ve babasında da vardı. Annedeve 100 sağlıklı kontrolde gösterilemedi. Periferikkan mononükleer hücrelerinde (PBMC) yapılanekspresyon çalışmaları (FACS analizin) daMCP flöresans intensitesinin, anne, sağlıklıve üremik kontrollere göre %50 azaldığısaptandı. Bu bulgu, mutasyonun MCP proteinkonsantrasyonlarını etkilediğini göstermektedir.Bu çalışmayla, aHÜS’de MCP heterozigotmutasyonunun bulunduğu gösterildi.MCP kompleman aktivasyonunu ayarlayan veyaygın şekilde eksprese olan bir transmembrang l i k o p r o t e i n i d i r . H o s t h ü c r e l e r i n d eyığıldıklarında C3b ve C4b’yi parçalamadafaktör I için bir kofaktör olarak görevyapar. MCP moleküllerindeki dört devamlıekstrasellüler modül, molekülün inhibitöraktivitesi için önemlidir. Bu modüllere bitişikbir serin-treonin-prolin’den zengin kısım, birtransmembran kısım ve bir sitoplazmik kısımbulunmaktadır (Şekil 2).Şekil 2. Membran kofaktör protein (MCP)molekülünün yapısı.Çalışılan ailede saptanan delA 843-C 844mutasyonu, MCP C terminusunun kaybolmasınave bu domenlerin bütün parçalarını kapsamasınayol açmaktadır. Bu durumda plazma membranınamutant proteinin girmesinin yaptığı inhibisyonile, hücre yüzeyindeki MCP ekspresyonuetkilenmekteydi.Rapor edilen bu ailede babada, hastalıklı ikiçocuğundaki mutasyonu taşımasına rağmenklinik belirtilerin olmayışı, aynı FH mutasyonutaşıyıcılarındaki gibi, azalmış penetranslıotozomal dominant bir geçişle uyumludur.

328 Berkel ve ark. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi • Ekim - Aralık 2006Böylece, aHÜS nin çevresel faktörler ve multipldeğiştirici lokuslarla (modifier loci) tam belirtiveren karmaşık (kompleks) bir durum olduğusöylenebilir. MCP mutasyonu bulunanlardakidefektif kofaktör aktivitesini kompanse etmekiçin FH düzeyleri normalin üstündedir.Fremeaux-Bacchi ve arkadaşları 16 , resesif geçişgösteren beş ailevi aHÜS’lü hasta ve ailehikayesi olmayan ve tekrarlama gösteren yediaHÜS’lü hastada CD46 (MCP) yetmezliğinirapor ettiler. Hastalık doğumdan sonra veyaorta ergin yaşlarda belirti vermekte olup, renalhastalıktaki ilerleme değişmeler göstermekteydi.CD46 yetmezliği, ekzon spesifik sekanslamaile belirlendi. Beş ailede bir SCR domenindelokalize bir nükleotid substitüsyonu, bir aminoasit substitüsyonu veya bir stop kodon ilesonuçlanıyordu. Diğer üç ailede, iki yeni splicesite mutasyonu saptandı. Gene bu çalışmadaliteratürdeki ilk homozigot CD 46 eksikliğitanımlandı. İki ailede, mikrosatellit analiziyleheterozigotluk kaybı gösterildi. Bu, aHÜS’deCD46 yetmezliği için daha önce tanımlanmamışbir mekanizmanın sorumlu olabileceğinidüşündürdü. Defektif “splicing”, prematürterminasyon veya hatalı protein katlanması(misfolding) ile sonuçlanan mutasyonluhastaların PBMC’leri üzerinde, aile bireyleri veaynı yaştan sağlıklı kontrollere kıyasla azalmışCD46 ekspresyonu gözlenmekteydi. Ekspresyonve fonksiyonu incelemede mutant CD46 iletransfekte hücre dizileri kullanıldı. Çalışmadasaptanan fonksiyonel bulgular komplemanınalternatif veya klasik yol disregulasyonununaHÜS’e yatkınlığa yol açtığını gösterdi.Von Willebrand faktörü parçalayan profaz(VWF-CP veya ADAMTS 13) eksikliğiADAMTS 13 aktivitesindeki yetmezliğinin deaHÜS ile birlikte olduğu bildirilmiştir 17,18 .Remuzzi ve arkadaşları 17 , İtalyan Registry’sindekayıtlı olan, tekrarlayan veya ailevî TTP veyaaHÜS’lü 49 hastada (bunların 29’unda aHÜSvardı) ve 30 sağlıklı kontrolda ADAMTS13 aktivitesini incelediler. aHÜS’lü dokuzhastanın beşinde akut devrede ve beş hastadada remisyonda tam ADAMTS eksikliği bulundu.Bunlarda akut dönemde ve remisyonda plazmadaADAMTS 13 inhibitörü bulunmuyordu.ADAMTS 13 eksikliği olan aHÜS’lü hastalar,normal ADAMTS 13 aktivitesi olanlardanklinik olarak ayırt edilemiyordu. ADAMTS13 aktivitesinin, asemptomatik anne-babadanormalin %50’si düzeyinde oluşu, heterozigottaşıyıcılıkla uyumluydu 17 .Veyrasdier ve arkadaşların 18 , 23 aHÜS’lü hastave 20 sağlıklı kontrolda yapılan incelemede6 vakada ADAMTS 13 aktivitesinin düşükolduğu ve inhibitör bulunmadağı saptandı. Ekolarak üç hastada TTP’dekine benzer merkezisinir sistemi (MSS) tutulumu da vardı. DTPtedavisinden fayda gördüler. Bu altı ailedeanne-babada ve sağlıklı kardeşlerde VWF-cp(ADAMTS 13) aktivitesi %50’nin üzerindeydi.Bu ailelerdeki beş hasta çocuk daha önce eksitusolduklarından, bunlarda VWF-cp aktivitesinebakılamadı. Bu çalışmada 54 D+HÜS’lüçocuktan altısında düşük bulunan ADAMTS 13aktivitesinin, remisyondan üç ay sonra normaledöndüğünün gözlenmesi, bu hastalardakiyetmezliğin geçici olduğunu düşündürmektedir.Bu altı VWF-cp yetmezlikli hastanın ailehikayesinden VWF-cp yetmezliğinin otozomalresesif geçtiği düşünüldü. İki ailede kanakrabalığı vardı. ADAMTS 13’ü kodlayan geninkromozom 9 üzerinde olduğu bildirildi 18 . Her 2-4 haftada bir, plazma infüzyonlarının koruyucuolarak verilmesi önerilmektedir.Kompleman faktör I eksikliğiA tipik HÜS’ün patogenezinde komplemanfaktör I (FI) eksikliğinin de rol oynadığıbildirilmiştir 19 . Fremeaux-Bacchi ve arkadaşları,iki sporadik aHÜS vakasında heterozigot FIeksikliğini yayınladılar 19 . Plazma FH düzeylerinormal sınırlarda, FI düzeyleri azalmıştı veparsiyel FI eksikliğine uymaktaydı. Molekülerçalışmalarda, bir aileden iki bireyde heterozigotFI eksikliği saptandı. Baba asemptomatikti,kızında aHÜS gelişmişti. Her ikisi de cDNA’danükleotid 1420’de C-T transversiyonu içinheterozigot olup, Arg 474’ün yerini bir stopkodon almaktaydı. İkinci ailedeki hastanıngenomik DNA’sında FI cDNA sekansındakodon 546’nın ikinci nükleotidinde heterozigotbir G→A transversiyonu vardı. Bu, bir triptofan(TGG) yerine bir stop kodon (TAG) ilesonuçlanıyordu.Aynı araştırıcı grubu, yukarıdaki iki vakayıda kapsayan total beş hastadan birindehomozigot, dördünde heterozigot FI mutasyonutanımladılar 20 . FI mutasyonları biri dışında,serin proteaz kısmındaydı. Bu mutasyonlarınaHÜS’ü hangi mekanizmayla oluşturduğu henüz

Cilt 49 • Sayı 4 Atipik Hemolitik Üremik Sendromu 329aydınlatılamadı. FI cDNA, klonlanıp insanembriyonik kidney 293 hücrelerini transfekteetmede kullanıldı. Böylece fonksiyonel fakatkısmen işlenmiş bir protein oluşturuldu.Hastalarda saptanan bu beş mutasyon, FI yapımve fonksiyonundaki sonuçlarını araştırmakiçin “site-directed mutagenesis”e sunuldu.Bunlardan üçü 293 hücrelerince azalmış veyakalkmış FI sekresyonuna neden oldu. Bu,normal FI düzeyinin %20-70 arasına uyandüşük FI düzeyleriyle uyarlıydı.Anti-faktör H antikorları oluşmasıA tipi HÜS’ün otoimmün bir hastalık olarak,kazanılmış bir FH yetmezliğine götüren anti-FH antikorlarının oluşması sonucunda dageliştiği bildirilmiştir 21 . Değişik üniversitehastanelerinde görülen 48 aHÜS’lü hastadan,tekrarlayan aHÜS gösteren üçünün plazmasındaELISA yöntemiyle anti-FH IgG antikorlarısaptandı. Anti-FH özgüllüğü (spesifitesi) Fab’2fraksiyonundaydı. Plazma FH düzeyi azalmış,plazma FH antijenik düzeyi ve FH gen analizinormaldi. Bu çalışma ile ilk defa a HÜS’ün anti-FH antikorlarına bağlı olarak gelişen kazanılmışbir FH yetmezliği sonucu gelişebileceğibildirildi. Bu yeni mekanizma, tedavide plazmadeğişimi yanında immünosüpresif ilaçların dakullanılmasını düşündürmektedir.Daha sonraki bir yayında 22 , aynı araştırıcı grubuanti-FH antikorlarına bağlı olarak geliştiğiniyayınladıkları 10 yaşındaki bir kız ve üç iledokuz yaşındaki erkek aHÜS’lü hastalara 21ilaveten 11 yaşındaki bir kızda da anti-FH IgGantikorlarını tanımladılar. Her dördünde plazmadeğişimi (exchange) ile remisyon olduysa da,plazmaferezin kesilmesinden 15 gün kadarsonra rölaps gelişerek immünosüpresif tedavi(glukokortikoidler ve azathioprine) başlanmasıgerekti. Anti-FH antikorları her dördünde devametti. Üçünde böbrek fonksiyonları korunmuştu.Dördüncüde anti-CD20 tedavisinden sonra Bhücre deplesyonu ve anti-FH IgG antikorlarıncadüşük düzeyde stabilizasyonu sonrası böbrektransplantasyonu uygulandı. Plazma değişimitedavisi altında transplantasyon sonrası üçüncühaftada aHÜS’de tekrarlama görülmedi 22 .Faktör H ve membran kofaktör proteinmutasyonlarının birlikteliğiYeni bir yayında, aHÜS’de FH ve MCP’ninbirlikte mutasyonları bulunduğu bildirilmiştir 39 .İtalyan Grubu FH mutasyonu olan 28aHÜS hastası ve bunların akrabalarında, FHmutasyonundaki düşük penetransın, kombinegenetik defektler ile birlikteki bir resesif geçişindüşük hesaplanmasından mı ileri geldiğiniaraştırdılar. İki ailede kombine heterozigotFH ve MCP mutasyonu saptandı. Birincideiki hasta kardeşteki bir C3701T substitüsyonu(Arg1210Cys) sağlıklı babadan gelmekteydi veiki MCP mutasyonu: C218T (Arg25stop) veG147A (Cys1tyr) anne ve babadan geliyordu.İkinci ailede, hastada, sağlıklı annesinde vehasta olan teyzesinde FH da bir G 3654 S(Gly 1194 Asp) mutasyonu ve MCP de bir T768 G değişimi (Phe208Cys) saptandı. Linkage(zincirleme) analizinde iki mutasyonun aynıailede olduğu bulundu. Bu sonuçlardan, FHve MCP mutasyonlarının aHÜS fenotipinibelirlemede sinerji gösterdiği söylenebilir 39 .TedaviAtipik HÜS’ün FH mutasyonu taşıyanlardakısmi bir penetrans göstermesi, aHÜS’ünkompleks bir durum olduğunu ve buradaçevresel etkenler, genetik modifiye edici lökuslarve/veya her iki faktörün kombinasyonununrolünü düşündürmektedir. Enfeksiyon, gebelik,toksinler, immün kompleksler, sitotoksikveya immünosüpresif ilaçlar HÜS’ü tetikleyenmuhtemel faktörler arasında sayılabilir.Fenotipi, polimorfizmler veya diğer genlermodifiye etmektedir 13,35 . Yapılan sonçalışmalarda FH’daki mutasyonlar (%10-20)dışında bazı vakalarda MCP mutasyonları 14-16bazılarında VWF-cp aktivitesi azalması 17,18 ,bir kısmında FI eksikliği 19,20 , bazılarındaanti-FH antikorlarına bağlı olan kazanılmışbir durum 21,22 ve bir kısmında da kombineFH ve MCP mutasyonlarının 39 rol oynadığıbildirilmiştir.Faktör H’yı kodlayan gende çeşitli mutasyonlarınolduğu rapor edildi. Bu mutasyonlar, prematürstoplar, amino asit değişimleri, tek amino asitinsersiyon veya delesyonuna neden olurlar veçoğu FH’ın C terminal kısmında bir kümelenmegösterirler 40 . Rapor edilen mutasyonların%60’ından fazlası SCR 19 veya SCR 20’delokalizedir 41 . Saptanan 12 mutasyondandokuzunun SCR 20’de bulunması, SCR 20kısmının aHÜS için bir mutasyonel sıcak nokta(hot spot) olduğunu düşündürmektedir 40 FH’nınC terminusundaki birçok fonksiyonel kısımbulunduğu için buradaki mutasyonların FH’nın

330 Berkel ve ark. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi • Ekim - Aralık 2006tanıma (recognition) foksiyonlarını etkilemesibeklenir. Saunders ve arkadaşları 40 , çeşitliFH mutasyonlarının fonksiyonel sonuçlarınıgözlemek için, deneylerin rekombinan olarakeksprese edilen SCR-8-20’deki altı mutantproteini (W1157R, W1183L, V1197A, R1210C,R1215G, P1226S) kullandılar. Bütün mutantproteinler ileri derecede azalmış heparin, C3b,C3d’e hücre bağlanması gösterdiler. Sonuçtahücre yüzeylerinde kompleman regulatuaraktivitesi azalmaktaydı 41 .Saunders ve arkadaşları 40 düzenledikleri birWeb database (http:/www.FH-HUS org) daliteratürde aHÜS ile birlikte olan 54 mutasyonsaptadılar. Yapısal analiz, fenotipik ve genetikbulgular karşılaştırıldığında, aHÜS’e yol açaniki tip bozukluk dikkati çekmiştir. Tip I’de FHsekresyonu ve katlanması etkilenmektedir. TipII de plazmada fonksiyonel olarak defektif birprotein salgılanması vardır. SCR 16’dan SCR19’a kadar olan kısımlar, SCR 20 dahil FH’nınligand bağlama aktivitesi için önemlidir 40 .aHÜS’lü hastalarda SCR 16-20 de bulunanmutasyonlar, hücresel yüzeylerin defektifkorunmasına neden olur 34 . Diğer bir deyimleaHÜS’de hücresel yüzeylerin komplemanaktivasyonundan korunmasında spesifik birdisfonksiyon vardır 35,36,42 .İnsanda rapor edilen aHÜS vakaları, nadirenhomozigot FH eksikliğiyle birliktedir 8,9,40 . Dahasıklıkla kısmi FH eksikliği gözlenmiştir 10,11,34,37 ,Homozigotlarda semptomlar hayatın ilkaylarında çıkar ve yüksek mortalite görülür.Plazma FH düzeyleri düşüktür. Heterozigotlar,hayat süresince değişik şiddette semptomlarverirler ve FH düzeyleri genellikle normaldir.Atipik HÜS özellikle çocuklarda akut böbrekyetmezliğinin en sık nedenlerinden biridir.Ailevi tekrarlayan aHÜS vakalarında da kronikböbrek yetmezliğine gidiş gözlenir. Bu hastalarıntedavisinde FH’nın düzey ve işlevini geçici olarakdüzeltecek olan plazma infüzyonu veya değişimi(exchange) uygulanmaktadır. Hastaların çoğu,son dönem (end-stage) böbrek yetmezliğinegirdiği için, plazma infüzyonlarına ek olarak,plazma replasmanına gereksinim gösterirler.aHÜS’de ilerleyici böbrek yetmezliğinintedavisinde, hemodiyaliz ve daha ileri safhalarda,böbrek transplantasyonu uygulanmaktadır 36,43 .Verilen plazma infüzyonunun dozu öncelerigünde 30-40 ml/kg olup, sonraları doz 20 ml/kg’a indirilebilir. Başlangıçta haftada iki defa,daha sonra haftada bir defa plazma verilmesiyeterli olabilir 44 Çünkü FH’nın yarı ömrüaltı gün kadardır 38 . Bazı hastalarda plazmayadirenç gelişebilir ve plazma gereksinimi 40-45mg/kg’a yükselebilir. Klinik gidişin yanında,haptoglobin düzeyine bakılarak hemolizdurumu araştırılmalıdır 44 . Plazma infüzyonları,hiperproteinemi ve kan viskozitesinde artmayaneden olmaktadır. Bu durumda plazma değişimi(exchange) önerilmektedir. Ancak plazmakaynağı olarak, viral hepatiti önleme bakımından,sınırlı sayıda (birkaç) donör kullanımı, kateterenfeksiyonu için dikkatli olunması uygun olur.Seyrek görülen anaflaktoid reaksiyonlar dagözönüne alınmalıdır 44 .P l a z m a t e d a v i s i n e c e v a p a l ı n a m a y a nh a s t a l a r d a b ö b r e k t r a n s p l a n t a s y o n ugerekebilir. Bunların birçoğunda hastalığıntekrarladığı bildirilmektedir. aHÜS’lü böbrektransplantasyonu yapılan 63 hastadan 13 (%21)hastalık tekrarlamış ve graft kaybedilmiştir 45 .FH eksikliği nedeniyle transplant yapılan11 HÜS’lü hastanın beşinde tekrarlamanedeniyle dolayısıyla graft atılmıştır 45 . FHgeninde mutasyon saptanan ve normal FHdüzeyleri gözlenen yedi HÜS’lü hastadantransplantasyondan sonra ikisinde tekrarlamaolmuştur 45 . FH eksikliği veya mutasyonuolmayıp, serum C3 düzeyi düşük bulunanüç HÜS’lü hastada graft, nuks olduğu içinkaybedilmiştir. Mekanizması bilinmeyenotozomal resesif ve otozomal dominant HÜS’lühastalarda tekrarlama riski %60 civarındadır 45 .VWF-cp eksikliğine bağlı olan bir HÜSvakasında da tekrarlama olmuştur 45 .Literatürdeki aHÜS’lü ailelerden birinde,böbrek nakli yapılan beş hastadan ikisinde 37 ,diğer bir seride beş hastanın hepsinde aHÜS’üntekrarladığı bildirilmiştir 13 . Bir hastadakombine böbrek-karaciğer transplantasyonuyapılmıştır 43 . Buradaki hipotez, plazmadakiyetersiz FH’nın başlıca karaciğerde sentezlendiğiiçin, karaciğer transplantasyonu ile normaldüzeylere erişilerek, takılan böbreği hastalığıntekrarından koruyabileceği görüşüdür 43 . Buhastada karaciğer transplantasyonu ile plazmaFH düzeyi normale yükselmiş, takılan böbrektetekrarlama olması önlenmiştir. Fakat karaciğerdehepatik trombüs oluşması ile hasta eksitusolmuştur. Karaciğer transplantasyonundakikomplikasyonlar riski nedeniyle, aHÜS’lühastalarda bir daha kombine karaciğer-böbrektransplantasyonu uygulanmamıştır.

Cilt 49 • Sayı 4 Atipik Hemolitik Üremik Sendromu 331Literatürde MCP eksikliği veya mutasyonunedeniyle böbrek nakli yapılan aHÜShastalarında, transplantasyondan sonra nuksolmadığı bildirilmektedir 14 . MCP mutasyonutaşıyanlarda FH düzeyleri normalin üzerindebulunmaktadır 14-16 . MCP böbrekte yüksekderecede eksprese edilmektedir ve glomerülerC3 aktivasyonunun ayarlanmasında önemlibir rol oynamaktadır 46 . MCP, aktivitesininazalması, kompleman sistemini aktive eden,enfeksiyon, sitotoksik ilaçlar 47 , antikorlar veyaimmün kompleksler gibi uyarıların varlığında,glomerüler endotel hücreleri üzerindekompleman depolanmasının sınırlanmasınıönleyerek, mikrovasküler hücre zedelenmesive doku zedelenmesine yolaçmaktadır 15 .Atipik HÜS’ün tedavisinde rekombinan FHverilmesi, kompleman inhibitörlerinin denenmesive gen tedavisi de düşünülmelidir 42,44 .KAYNAKLAR1. Remuzzi G, Ruggenenti P. The hemolytic uremicsyndrome. Kidney Int 1995; 47: 2-19.2. Kaplan BS, Meyers KE, Schulman SL. The pathogenesisand treatment of hemolytic uremic syndrome. J AmSoc Nephrol 1998; 4: 1126-1133.3. Proesmens W. Typical and atypical hemolytic uremicsyndrome. Kidney Blood Press Res 1996; 19: 205-208.4. Neuhaus TJ, Calander S, Leumann EP. Heterogeneityof atypical hemolytic uremic syndrome. Arch Dis Child1997; 76: 18-21.5. Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thromboticmicroangiopathy, hemolytic uremic syndrome andthrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int2001; 60: 831-846.6. Thompson RA, Winterborn MH. Hypocomplementemiadue to a genetic deficiency of b1H globulin. Clin ExpImmunol 1981; 46: 110-119.7. Roodhooft AM, McLean RH, Elst E, Van Acker KJ,Vanacker KJ. Recurrent hemolytic uremic syndrome andacquired hypomorphic variant of the third componentof complement. Pediatr Nephrol 1990; 4: 597-599.8. Pichette V, Querin S, Schurch W, Brun G, LehrernetschG, Dalage JM. Familial hemolytic-uremic syndromeand homozygous factor-H deficiency. Am J KidneyDis 1994; 24: 936-941.9. O h a l i M , S h a l e v H , S c h l e s i n g e r M , e t a l .Hypocomplementemia autosomal recessive hemolyticuremic syndrome with decreased factor H. PediatrNephrol 1998; 12: 619-624.10. Rougier N, Kazetchkine MD, Rungier JP, et al Humancomplement factor H deficiency associated withhemolytic uremic syndrome, J Am Soc Nephrol 1998;9: 2318-2326.11. Warwicker P, Goodship TH, Donne RL, et al. Geneticstudies in inherited and sporadic haemolytic uremicsyndrome. Kidney Int 1998; 53: 836-844.12. Noris M, Ruggenenti P, Perna A, et al. Hypocomplementemiadiscloses genetic predispositionto hemolytic uremic syndrome and thromboticthromboctypenic purpura: Role of factor H abnormalities.Italian Registry of Familial and Recurrent HemolyticUremic Syndrome, Thrombotic ThrombocytopenicPurpura. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 281-293.13. Caprioli J, Casteletti F, Bucchioni S, et al Complementfactor H mutations and gene polymorphism inhemolytic uremic syndrome: the C-257T, the A 2089G and the G2881 T polymorphisms are stronglyassociated with the disease. Hum Mol Genet 2003;12: 3385-3395.14. Richards A, Kemp EJ, Liszewski MK, et al. Mutationsin human complement regulator membrane cofactorprotein (CD46), predispose to development of familialhemolytic uremic syndrome. Proc Natl Acad Sci USA2003; 100: 12966-12971.15. Noris M, Bronschi S, Caprioli J, et al. Familialhaemolytic uremic syndrome and MCP mutation.Lancet 2003; 362: 1542-1547.16. Fremeaux-Bacchi V, Moulton E, Blouin J, et al. Geneticand functional analyses of CD46 mutations in atypicalhemolytic uremic syndrome (aHUS) (Abstr) MolecularImmunol 2006; 43: 129-130.17. Remuzzi G, Galbusera M, Noris M, et al. vonWillebrand factor cleaving protease (ADAMTS 13)is deficient in recurrent and familial thrombotic andthrombocytopenic purpura and hemolytic uremicsyndrome. Blood 2002; 100: 778-785.18. Veyradier A, Obert B, Haddad E, et al. Severe deficiencyof the specific von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS 13) activity in a subgroup of children withatypical hemolytic uremic syndrome. J Pediatr 2003;143: 310-317.19. Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J, etal. Complement factor I: a susceptibility gene foratypical hemolytic uremic syndrome. J Med, Genet2004; 41: e 84.20. Bienaime F, Regnier CH, Blouin J, et al. Characterizationand functional analyses of five mutations in thefactor I gene associated with atypical hemolyticuremic syndrome (Abstr). Mol Immunol 2006;43: 167-168.21. Dragon Durey MA, Loirat E, et al. Anti-factor Hantibodies associated with atypical hemolytic uremicsyndrome. J Am Soc Nepherol. 2005; 16; 555-563.22. Dragon-Durey MA, Loirat C, Davidovits M, et al.Specific treatment for HUS due to anti-factor Hantibodies (Abstr). Mol Immunol. 2006; 43: 129.23. Zipfel PF, Sherka C. Complement factor H and relatedproteins: an expanding family of complement regulatoryproteins. Immunol Today 1994; 15: 121-126.24. Schmidt BZ, Fowler NL, Hidvegi T, Perlmutter DH,Colten HR. Disruption of disulfide bonds is responsiblefor impaired secretion in human complement factorH deficiency. J Biol Chem 1998; 274: 11782-11788.25. Schweable W, Schwaiger H, Brooimans RA, et al.Human complement factor H. Tissue specificity ofthree different mRNA species. Eur J Biochem 1991;198: 399-404.

332 Berkel ve ark. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi • Ekim - Aralık 200626. Timmermann JJ, Beersma MF, Gijiwijk-Janssen DJ, vanEs LA, van der Woude FJ, Daha MR. Differential effectsof cytomegalovirus infection on complement synthesisby human mesengial cells. Clin Exp Immunol, 1997;108: 518-525.27. Weiler JM, Daha MR, Austen KF, Fearon DT. Controlof the amplification convertase of complement by theplasma protein B 1H. Proc Nat Acad Sci USA 1976;73: 3268-3272.28. Pagburn MK, Pagburn KL, Koistinen V, Meri S, SharmaAK. Molecular mechanisms of target recognition in aninnate immune system: interactions among factor H,C3b and target in the alternative pathway of humancomplement. J Immunol 2000; 164: 4742-4751.29. Sanchez-Corral P, Perez-Caballero D, Huarta O, et al.Structural and functional characterization of factor Hmutations associated with atypical hemolytic uremicsyndrome. Am J Hum Genet 2002; 71: 1285-1295.30. Blackmore TF, Sadlon TA, Ward HM, Lublin UM,Gordon DL. Identification of a heparin binding domainin the seventh short consensus repeat of complementfactor H. J Immunol. 1996; 157: 5422-5427.31. Meri S, Pangburn MK, Discrimination betweenactivators and non activators of the alternative pathwayof complement: regulation via a sialic acid/polyanionbinding site on factor H. Proc Nat Acad Sci USA 1990;87: 3892.32. Ault BH. Factor H and the pathogenesis of renaldiseases. Pediatr Nephrol 2000; 14: 1045-1053.33. Ying L, Katz Y, Schlesinger M, Haider N. Complementfactor H gene mutation associated with autosomalrecessive atypical hemolytic uremic syndrome. Am JHum Genet 1999; 65: 1538-1546.34. Perez-Caballero D, Gonzalez-Rubio C, Galtardo ME,et al. Clustering of missense mutations in the C-terminal region of factor H in atypical hemolytic uremicsyndrome. Am J Hum Genet 2001; 68: 478-484.35. Richards A, Buddles MR, Donne RL, et al. FactorH mutations in hemolytic uremic syndrome clusterin exons 18-20, a domain important for host cellrecognition. Am J Hum Genet 2001; 68: 485-490.36. Caprioli J, Bettinaglio-P, Zipfel PF, et al. The molecularbasis of familial hemolytic uremic syndrome: mutationanalysis of factor H gene reveals a hot spot in shortconsensus repeat 20. J Am Soc Nephrol 2001; 12:297-307.37. Dragon-Durey MA, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C, et al.Heterozygous and homozygous. factor H deficienciesassociated with hemolytic uremic syndrome ormembrano- proliferative glomerulonephritis: reportand genetic analysis of 16 cases. J Am Soc Nephrol2004; 15: 787-795.38. Ligth C, Weyersherg A, Heinen S, et al. Successfulplasma therapy for atypical hemolytic uremic syndromecaused by factor H deficiency owing to a novel mutationin the complement cofactor protein domain 15. Am JKidney Dis 2005; 45: 415-421.39. Castelletti F, Bucchioni S, Brioschi S, et al. Combinedmutations in factor H (CFH) and membrane cofactorprotein (MCP) in hemolytic uremic syndrome (Abstr).Mol Immunol 2006; 43: 166.40. Saunders RE, Goodship TH, Zipfel PF, Perkins SJ.An interactive web database of factor H associatedhaemolytic uraemic syndrome mutations: insightsinto the structural consequences of diseaseassociatedmutations (Abstr). Molecular Immunol2006; 43: 165.41. Sherka C, Heinen S, Jozsi M, et al. Complement factorH is highly sensitive to structural changes in SCR19and 20 caused by mutations associated with hemolyticuremic syndrome (HUS) (Abstr). Molecular Immunol2006; 43: 129.42. Bonnardeux A, Pichette V. Complement dysregulationin haemolytic uremic syndrome. Lancet 2003;363: 1514-1515.43. Remuzzi G, Ruggenenti P, Codazzi D, et al. Combinedkidney and liver transplantation for familial haemolyticuremic syndrome. Lancet 2002; 359: 1671-1672.44. Filler G, Radhakrishnan S, Strain L, Hill A, KnollG, Goodship TH. Challenges in the managementof infantile factor H associated hemolytic uremicsyndrome. Pediatr Nephrol 2004; 19: 908-911.45. Loirat C, Niaudet P. The risk of recurrence of hemolyticuremic syndrome after renal transplantation in children.Pediatr Nephrol 2003; 18: 1095-1101.46. Nakaniski I, Moutabarrik A, Harr T, et al. Identificationand characterization of membrane cofactor protein(CD46) in the human kidney. Eur J Immunol 1994;24: 1529-1535.47. Walter RB, Joerger M, Pestalozzi BC. Gemcitabineassociated hemolytic uremic syndrome (Abstr). Am JKidney Dis 2002; 40: e16.