Farmaceutska hemija 2 - www.farmacija.ac.me

LOKALNI ANTIINFEKTIVI:
ANTISEPTICI i DEZINFICIJENSI
KONZERVANSI
UROANTISEPTICI
ANTIMIKOTICI
PRINCIPI ANTIMIKROBNOG DELOVANJA LEKOVA
• HEMOTERAPEUTICI ILI ANTIMIKROBNI LEKOVI - SUPSTANCE KOJE
SPREČAVAJU RAZVOJ PATOGENIH BAKTERIJA I DRUGIH MIKROORGANIZAMA
U ORGANIZMU ČOVEKA A DA PRI TOM NE OŠTEĆUJU SAM ORGANIZAM
• PRINCIP SELEKTIVNE TOKSIČNOSTI
• TOKSIČNOST KOJA JE PODNOŠLJIVA ZA DOMAĆINA (BOLESNIKA)
• SELEKTIVNO TOKSIČNO DELOVANJE HEMOTERAPEUTSKIH LEKOVA NA
MIKROORGANIZME OMOGUĆENO JE IZVESNIM RAZLIKAMA U BIOHEMIJSKIM I
METABOLIČKIM PROCESIMA IZMEðU MIKROORGANIZAMA I ČOVEKA
• U IDEALNOM SLUČAJU OD LEKA SE OČEKUJE DA DELUJE SAMO NA
PROUZROKOVAČE INFEKCIJE, A DA PRITOM NE OŠTEĆUJE ĆELIJE BOLESNOG
ORGANIZMA – DALEKO OD STVARNOSTI
• SVAKI HEMOTERAPIJSKI LEK DELUJE NA ODREðENU VRSTU PROUZROKOVAČA I
STOGA IMA KARAKTERISTIČAN “SPEKTAR” ANTIMIKROBNOG DEJSTVA
1

PODELA I KLASIFIKACIJA
U ZAVISNOSTI OD VRSTE ORGANIZAMA KOJI PROUZROKUJU
INFEKCIJU, ANTIINFEKTIVNI LEKOVI SE DELE NA:
ANTIBAKTERIJSKE,
ANTIVIRUSNE,
ANTIGLJIVIČNE,
ANTIPROTOZOALNE,
ANTIHELMINTIKE I DR.
U POGLEDU OSNOVNOG NAČINA DEJSTVA NA BAKTERIJE,
ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI SE MOGU PODELITI NA:
BAKTERIOSTATIKE
(INHIBIRAJU RAST I RAZMNOŽAVANJE BAKTERIJA) I
BAKTERICIDE
(UBIJAJU BAKTERIJE)
• ANTISEPTIK – SUPSTANCA KOJA SE PRIMENJUJE NA
ŽIVO TKIVO - UBIJA BAKTERIJE ILI SPREČAVA
NJIHOVO RAZMNOŽAVANJE
• DEZINFICIJENS – SUPSTANCA KOJA SE PRIMENJUJE
NA PREDMETE ILI BOLESNIČKE IZLUČEVINE
- UBIJA BAKTERIJE
• GERMICID – SVAKA SUPSTANCA KOJA UBIJA
MIKROORGANIZME
BAKTERICID, FUNGICID, AMEBICID, VIRUCID
2

OSOBINE IDEALNOG ANTISEPTIKA:
• ŠIROK ANTIMIKROBNI SPEKTAR
• BRZO, EFIKASNO, DUGOTRAJNO DELOVANJE
• DEJSTVO U PRISUSTVU TELESNIH TEČNOSTI
(NE SME SE INAKTIVIRATI U KONTAKTU SA PLJUVAČKOM,
KRVLJU, GNOJEM, FECESOM)
• NE DOVODI DO IRITACIJE TKIVA NA MESTU APLIKACIJE
• NEMA ALERGENIH OSOBINA
• NE POSEDUJE SISTEMSKU TOKSIČNOST
• POGODNA HEMIJSKA STABILNOST I RASTVORLJIVOST
• POGODAN ZA APLIKACIJU
• NE RESORBUJE SE NA MESTU APLIKACIJE
• NE BOJI KOŽU I TEKSTIL,
• NEMA NEUGODAN MIRIS
• JEFTIN I PRISTUPAČAN
MEHANIZMI DELOVANJA GERMICIDA
• KOAGULACIJA PROTEINA
• INHIBICIJA AKTIVNOSTI RAZNIH ENZIMA
• POVRŠINSKA AKTIVNOST
• REAKCIJA S NUKLEINSKIM KISELINAMA
ČINIOCI OD KOJIH ZAVISI BRZINA GERMICIDNOG DELOVANJA:
● KONCENTRACIJA LEKA,
● TEMPERATURA SREDINE,
● pH,
● RASTVARAČ U KOME JE RASTVORENA AKTIVNA SUPSTANCA
3

PODELA
NEORGANSKA JEDINJENJA
• OKSIDANSI
• HALOGENI
• JEDINJENJA TEŠKIH METALA
ORGANSKA JEDINJENJA
• ALDEHIDI (IZBAČENI IZ UPOTREBE ZBOG TOKSIČNOSTI)
• ALKOHOLI
• FENOLI
• HETEROCIKLIČNA JEDINJENJA SA AZOTOM
• KVARTERNERNA AMONIJUMOVA JEDINJENJA
(INVERTNI SAPUNI)
PODELA PREMA STRUKTURI I
FUNKCIONALNIM GRUPAMA
1. ALKOHOLI, ALDEHIDI, EPOKSIDI, FENOLI,
OKSIDACIONA SREDSTVA
2. ORGANSKA JEDINJENJA HALOGENA, SREBRA, ŽIVE,
ARSENA I DRUGIH TEŠKIH METALA
3. POVRŠINSKI AKTIVNE SUPSTANCE
(ANJONSKI, KATJONSKI, AMFOLITNI I NEJONSKI TENZIDI)
4. BOJE
5. AMIDINI I BIGVANIDINI
6. DERIVATI 5-NITROFURANA I DRUGA HETROCIKLIČNA JED.
4

NEORGANSKI - OKSIDANSI
SAMO SUPSTANCE KOJE OSLOBAðAJU ATOMSKI KISEONIK MOGU BITI
DEZINFICIJENSI (MOLEKULSKI KISEONIK JE SLABO REAKTIVAN)
OZON – VEOMA EFIKASAN, ALI SE RETKO KORISTI ZBOG TOKSIČNOSTI
I SKUPOĆE
VODONIK-PEROKSID – H 2 O 2 – REDUKUJE SE DO VODE UZ POMOĆ KATALAZE
– DEZINFICIJENS
– BEZ MIRISA
– SUPSTANCA ZA IZBELJIVANJE
- 3%-TNI RASTVOR ZA ISPIRANJE RANA
KALIJUM PERMANGANAT – KMnO 4
– REDUKUJE SE U DODIRU S TKIVOM NASTAJU KISEONIK I MnO 2 , KOJI
IMA BLAGO ADSTRINGENTNO DELOVANJE (POGODNOST KOD
UPALJENOG TKIVA)
• UPOTREBA ZA ISPIRANJE RANA I SLUZNICA
• DEZINFICIJENS U RAZREðENJU 1:1000 I 1:5000, U VEĆOJ KONC. NE
SME SE KORISTITI JER JE KAUSTIK (ZA MUKOZU)
HLOR, Cl 2
– zajedno s hipohloritima se najčešće koriste za dezinfekciju vode
– hlor je aktivan u konc. 2x10 -6 mol/L
HIPOHLORITI, NaOCl ILI CaOCl 2
– važni i jeftini dezinficijensi za vodu, feces, pljuvačku…
HLORAMIN – Tozilhloramin-Na
HALOGENI
– klinički dezinficijens koji oslobaña hipohlorastu kiselinu ili hlor
– dovoljno aktivan, a manje iritira kožu i sluznice od neorganskih
hipohlorita
5

JOD I JEDINJENJA SA JODOM
JOD, I 2
JEDAN OD NAJVAŽNIJIH DEZINFICIJENSA
– BRZO I POUZDANO DELOVANJE
BAKTERICIDNO, FUNGICIDNO, VIRUSTATSKO,
DELUJE NA SPORE
– MANJA IRITACIJA KOŽE
POLIVINILPIROLIDON, PVP
– KOMPLEKS JODA S AMFOLITSKIM POLIMERIMA
(JODOFORIMA)
ALKOHOLI, EPOKSIDI I ALDEHIDI
• ETANOL (alkohol, spiritus vini rectificatus); 70 %
• IZOPROPANOL* (2-propanol) 40 %
• n-PROPANOL, CH 3 CH 2 CH 2 OH
• ETILENOKSID*(C 2 H 4 O), germicid
O
+ R-XH R-X-CH 2-CH 2OH (X = O, S)
MEHANIZAM ALKILOVANJA (MEHANIZAM DEJSTVA)
6

FORMALDEHID I ANALOZI ALDEHIDA
FORMALDEHID (FORMALIN; FORMOL)
H
C
O
H
OHC CHO
GLUTARALDEHID*
1,5-pentandial
N
N N
N
METENAMIN
heksametilentetramin
1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekan
1,3,5,7-tetraazaadamantan
FENOL, DERIVATI I ANALOZI
FENOL (KARBOLNA KISELINA; ACIDUM CARBOLICUM) /pKa 9,9/
prvi uvedeni antiseptik /Lister, 1867/
OH
protoplazmatični otrov
- denaturiše bakterijske proteine
SAR
● Alkilovanjem i halogenovanjem fenola višestruko se povećava
antiseptična aktivnost
● Račvanjem alkil supstituenata smanjuje se Fk
● Uvoñenjem dodatne fenolne grupe smanjuje se antiseptična aktivnost
(rezorcinol Fk 0,4)
7

FENOLSKI KOEFICIJENT *
F k =
Razblaženje ispitivane supstance
Standardni mikroorganizmi: Salmonella typhi, ATCC No. 6539,
Staphylococcus aureus ili Pseudomonas aeruginosa
JEDINJENJE
FENOL
m-KREZOL
p-HLOR-m-KREZOL
TIMOL
HLORKSILENOL
HLORTIMOL
PENTAHLORFENOL
Razblaženje fenola
FENOLSKI KOEFICIJENT [F K ]
1
2,5
12,5
30
70
75
100
KREZOL - smeša položajnih izomera (o-, m- i p-) metilfenola
Cl
H 3C
OH
Cl
OH
Cl
Cl
2,4,5-TRIHLOROFENOL
DERIVATI FENOLA MONOFENOLI
CH 3
HLOROKSILENOL *
OH
CH 3
m-KREZOL *
OH
CH 3
H 3C CH 3
TIMOL *
o-FENILFENOL *
OH
5-metil-2-(1-metiletil)fenol *
5-metil-2-izopropil-1-fenol
1,1`-bifenil-2-ol
8

ANALOZI FENOLA MONO- i DIFENOLI *
AMILMETAKREZOL
Cl
Cl OH
O
Cl Cl
TRIKLOSAN *
5-hloro-2-(2,4-dihlorofenoksi)fenol
Cl
6
OH
HO 3 S
Cl
HO CH3 REZORCINOL I ANALOZI
OH
OH
REZORCINOL *
Cl
O
OH
N
H
OH
Cl
CH 3
SO 3 H
Cl
Cl
OH
n
OH
HLOROFEN HEKSAHLOROFEN *
Cl
Cl
Cl
POLIKREZULEN
CH 3
SO 3 H
Cl
2,2`-metilenbis[3,4,6-trihlorofenol]
OH
HO CH 3
OH
4-HEKSILREZORCINOL *
Fk ~ 98
baktericid, antiseptik, antimikotik, anthelmintik i lokalni anestetik
TETRAHLORSALICILANILID
3,3’,4',5-Tetrahlorsalicilanilid
3,5-dihlor-N-(3,4-dihlorfenil)-2-hidroksibenzamid
9

REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE
/DETOKSIKACIJE/ FENOLA
OSO 3H
OH
OH
OH
konjugati
HOOC
HO
HO
PARABENI I DRUGI KONZERVANSI *
pomoćne supstance - očuvanje mikrobiološke ispravnosti doziranih oblika
1. BENZIL ALKOHOL *, BENZOEVA KISELINA, Na-BENZOAT,
NATRIJUM-PROPIONAT I FENETANOL *
HO
4. BUTILPARABEN
OH
OH
O
COOR
OH
2. ESTRI p-HIDROKSIBENZOEVE KISELINE
GENERIČKI NAZIV
1. METILPARABEN
2. ETILPARABEN
3. PROPILPARABEN
R
-CH 3 *
- (CH 2 ) 3 CH 3 *
O
-CH2CH3 -CH2CH2CH3 *
Aktivnost konzervansa prema gljivicama raste povećanjem lipofilnosti.
Povećanje rastvorljivosti * - grаñеnje soli npr: Na, Mg, Ca.
10

KONJUGACIJA BENZOJEVE KISELINE
BENZIL ALKOHOL I BENZOJEVA KISELINA SE BIOTRANSFORMIŠU
DO HIPURNE KISELINE KONJUGACIJOM SA GLICINOM*.
KONJUGAT JE HIDROFILAN I ELIMINIŠE SE RENALNO
OKSIDACIJA BENZIL ALKOHOLA DO BENZOJEVE KISELINE I
KONJUGACIJA SA GLICINOM MOŽE SE PREDSTAVITI NA SLEDEĆI NAČIN:
O
OH
Benzoeva
kiselina
O
HN
+
N
HO O
H 2N H
H
Glicin
H
N
H
N
H
N
H
O N COOH
Hipurna kiselina
HO OH
O
O O
IMIDOUREA
H
N
O
N
NH
N,N”-metilenbis[N’-[3-(hidroksimetil)-2,5-diokso-4-imidazolidinil]urea]
H 3C C
CH 3
CCl 3
OH
HLORBUTANOL*
1,1,1-trihlor-2-metil-2-propanol
O
11

ANTIOKSIDANSI I STABILIZATORI:
TERC. BUTIL DERIVATI 4-HIDROKISITOLUENA I 4-HIDROKSI ANIZOLA*
(H 3C) 3C
OH
CH 3
C(CH 3) 3
BUTILOVANI HIDROKSITOLUEN
(BHT)
2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol
antioksidans
slaba antimikrobna aktivnost
OH
OCH 3
C(CH 3) 3
BUTILOVANI HIDROKSIANIZOL
(BHA)
(1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol
ORGANSKA HALOGENA JEDINJENJA
MEHANIZAM GERMICIDNE AKTIVNOSTI*
- HALOGENOVANJE METABOLITA (aminokiselina i proteina)
R C
O HN CH2 R' HClO R C
HO CH 2 C
H
H
H
N
O
O
N CH 2 R'
Cl
H 2O
NH R' I2 HO CH2 C
- OKSIDACIONE OSOBINE (oksidacija sulfhidrilnih grupa)
C
C
N
O
CH 2
C O
C
R
H
SH
I 2
H
H
H
N
C
C
N
O
CH 2
C O
C
R
H
S
I
O
O
C
S CH2 C
O
H
N
C
NH R'
H
H
C H N
R
12

ORGANSKA JEDINJENJA HLORA
HLOR I JEDINJENJA HLORA - dezinfekcija vode
HIPOHLORASTA KISELINA (HClO) je jedan od najaktivnijih germicida.
SOLI HIPOHLORASTE KISELINE, NaOCl, Ca(OCl) 2
N-HLOR SUPSTITUISANA ORGANSKA JEDINJENJA HLORA
O
R C
O
R C
O
R C
N H
R 1
N H
N
Cl
H
Cl
O
- HOH
+ H ClO R C
H OH
H + , H 2O
-HCl
O
R C
R C
NH 2 + H ClO
Cl
N
R1
SINTEZA I HIDROLIZA ORGANSKIH JEDINJENJA HLORA *
H 3 C
H 3 C
Cl
SO 2 N
Na
Cl
SO 2 N
Cl
DIHLORAMIN T *
H 2N C N N C NH 2
NCl NCl
HLORAZODIN
N,N-dihlordikarbonamidin
teško rastvorljiv, fotosenzitivan, termolabilan
O
NH 2
O
HLORAMIN T *
(tozilhloramid-natrijum)
derivat p-toluensulfonske kis.
H OOC SO 2
Cl
N
Cl
HALAZON *
4-[dihloroamino)sulfonil]benzojeva kiselina
p-dihlorsulfamoilbenzojeva kiselina
CH 3(CH 2) 12CH 2 SO3Na HClO
*
OKSIHLOROSEN
13

N
CH
O O N
CH 2
CH
+ I 2
POLIVINILPIROLIDON
H 3C
JODOFORI
N
CH
I 3 -
+
O H O N
CH 2
CH
POVIDON JOD *
JODOFORM (CHI 3 ) LIPOFILNI JODOFOR
Hg
S
H g OBO 2 H 2
H g ONO 2
COO
S
Na
Hg CH 3
SO 3
Na
FENILŽIVA(II)BORAT
FENILŽIVA(II)NITRAT
TIOMEROSAL *
NATRIJUM-TIMERFONAT
ORGANSKA JEDINJENJA ŽIVE*
14

TENZIDI
(POVRŠINSKI AKTIVNE SUPSTANCE)
● SAPUNI (ANJONSKI TENZIDI)
● KATJONSKI TENZIDI (deterdženti)
● AMFOLITI
● NEJONSKI
KATJONSKI TENZIDI – OPŠTE FORMULE
R 2
R 1
+
N
R 3
R 4
X -
R 1
+
R2 P R4 KVATERNERNA AMONIJUM ILI FOSFONIJUM JEDINJENJA *
KVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJA
CETRIMIDI * (SVI RADIKALI OZNAČENI SA R SU ALIFATIČNI, PRI ČEMU JE
JEDAN ZNATNO DUŽI (NPR. CETILNI RADIKAL SA C16 ATOMA U NIZU
CETRIMONIJUM-BROMID)
ZEFIROLI * (JEDAN RADIKAL SADRŽI AROMATIČNI SISTEM KOJI NIJE
NEPOSREDNO VEZAN ZA KVATERNERNI AZOT).
DRUGI RADIKAL SADRŽI OD C8 DO C18 ATOMA U NIZU.
CH 3
(CH 2)n N
C 2H 5
C2H5
C 2H 5
Cl
LAURILTRIETILAMONIJUM-HLORID
C 12 -niz
R 3
H 3C
N
CH 3
R
R = C 8H 17 to C 18H 37
X -
BENZALKONIJUM-HLORID
BENZALKONIUM-HLORID PREDSTAVLJA SMEŠU ALKILBENZILDIMETIL
KVATERNERNIH SOLI - HLORIDA.
TRI NAJZNAČAJNIJA HOMOLOGA SADRŽE C-12, C-14 I C-16 (KONZERVANS)
Cl
15

FEMEROLI* SADRŽE I KISEONIČNE MOSTOVE (ETARSKE VEZE)
U RADIKALU
(H 3C) 3C
H 3C
CH 3
O
O
CH 3
N
CH 3
BENZETONIJUM-HLORID
N,N-dimetil-N-[2-[2-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoksi]etoksi]etil]-
Cl
-benzilamonijum-hlorid
CEPAKOLI* SADRŽE KVATERNERNI AZOT U SASTAVU HETEROCIKLUSA
(PIRIDIN)
N
(CH 2) 14CH 3
CETILPIRIDINIJUM-HLORID
1-heksadecilpiridinijum-hlorid
Cl
16

BISKVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJA
H 2 N N ( C H 2 ) 1 0 N
C H 3
H 3 C
N H 2
2 C l
DEKVALINIJUM-HLORID
1,1'-(1,10-dekandiil)bis-[4-amino-
2-metilhinolinium-hlorid]
BISDEKVALINJUM-HLORID
N1,N1'–dekametilen-N4,N4'-dekametilen
bis[4-aminohinolinium-hlorid]
AMFOLITNI TENZIDI
H 25 C 12 -NH-(CH 2 ) 2 -NH-(CH 2 ) 2 -NH-CH 2 -COOH DODICIN*
H 3C
(H 3C) 3C
N-{2-[2-(dodecilamino)etilamino]etil}glicin
NEJONSKI TENZIDI
H 3C CH 3
(OCH 2CH 2) nOH
n = 9
O (CH2CH 2O) nH
n = 5 to 15
NONOKSINOL-9*
α-(4-nonilfenil)-ω-hidroksipoli(oksi-1,2-etandiil), makrogol nonilfenil etar)
OKTOKSINOL
α-[4-(1,1,3,3,-tetrametilbutil)fenil]-ω-hidroksiokta(oksi-1,2-etandiil), oktoksinol-9)
17

DIAMIDINI I BIGVANIDINI*
● Izrazito bazna jedinjenja (pka >12)
● liposolubilnih osobina,
● deluju antiseptično i antimikotično
● inhibiraju biosintezu nukleinskih kiselina
n (H 2 C)
+
NH
O C
NH 2
NH 2
C
NH
+
antiseptici, antumikotici, antiprotozoici i antiparazitici/amebicidi/
H 2N
NH
H 2N
O
OPŠTA FORMULA DIAMIDINA *
1 5
O O
PENTAMIDIN *
4,4`-(pentametilendioksi)dibenzamidin *
HN NH
STILBAMIDIN *
4,4`-stilbendikarboksamidin *
NH
NH 2
* SOLI: HIDROHLORIDI I IZETIONATI (β-HIDROKSIETILSULFONATI)
ANTISEPTICI, ANTIMIKOTICI, ANTIPROTOZOICI I ANTIPARAZITICI (AMEBICIDI)
NH 2
18

Cl
SUPSTITUISANI BIS-BIGVANIDINI*
H
N
H
N
NH NH
antiseptici i antimikotici
H
N
(CH 2) 6
H
N
HLORHEKSIDIN*
H
N
NH NH
1,1'-heksametilenbis[5-(p-hlorofenil)bigvanidin
DERIVATI HIDRIRANIH DIAZINA
H3C N N
CH3 H 3C CH 3
H 3C NH 2
HEKSETIDIN
/HEXORAL ®/
1,3-bis(2-etilheksil)heksahidro-5-metil-5-pirimidinamin
ANTISEPTIK
H
N
Cl
19

BAZNE BOJE
1. TRIFENILMETANSKE BOJE
2. AKRIDINSKE BOJE
3. FENOTIAZINSKE BOJE
REMETE BIOSINTEZU NUKLEINSKIH KISELINA U ĆELIJAMA MIKROORGANIZAMA
OH
TRIFENILMETANSKE BOJE
H 2N C
HCl
NH 2
NH 2
NaOH
p-ROZANILIN *
H 2N C
NH 2
NH 2
+
iminohinon
LEUKO I OBOJENI OBLIK P-ROZANILINA U BAZNOJ I KISELOJ SREDINI *
PREDSTAVLJAJU OKSIDO-REDUKCIONI SISTEM
H 3C
H 3C
N
H 3C
H 3C
N
N
CH 3
CH 3
GENCIJANAVIOLET; KRISTALVIOLET
heksametil-p-rozanilin-hlorid; metilrozanilin-hlorid
BAZNI FUKSIN – METIL DERIVAT GENCIJANEVIOLET
Cl
- hromofor
ANTISEPTIK, DERMOANTISEPTIK, ANTIMIKOTIK I ANTHELMINTIK
Cl -
20

H 3C
N N
CH 3
MALAHIT ZELENO
N-[4-[[4-(dimetilamino)fenil]fenilmetilen]-2,5-cikloheksadien-1-iliden]-
N-metilmetanamonijum-hlorid
FUNGICID
AKRIDINSKE I FENOTIAZINSKE BOJE *
H 3 C
NH 2
H 3 C
N
6
N
NH 2
N
9
CH 3
OC 2 H 5
2
S
+ Cl
N
-
CH 3
CH 3
CH 3
Cl
ETAKRIDIN *
2-etoksi-6,9-akridindiamin
Etakridin-laktat 0,05 i 0,1% rastvor
dermoantiseptik
METILENSKOPLAVO *
3,7-bis(dimetilamino)-5-fenotiazinijum-hlorid
dermoantiseptik i antivirotik
- 0,1% rastvor
21

FURAZOLIDON
DERIVATI 5-NITROFURANA
žutonarandžasta, lipofilna, fotosenzitivna jedinjenja *
O2N CH N R
O
GENERIČKI NAZIV
NIFUROKSIM
NITROFURAZON
NIFUROKSAZID
H
N
C
O
R
- OH
- NHCONH 2
O
O
N
O derivat oksazolidinona
lokalni antiinfektivi s antiseptičnim, antimikotičnim i amebicidnim dejstvom *
ŠEMA SINTEZE I OKSIDO-REDUKCIONE OSOBINE
O
O2N O
C
H
5-nitrofurfural
OH
ANALOGA 5-NITROFURANA
O2N R
O
H 2N R
Nu - adicija
e -
.-
O 2
O2N O
C
H
.
O2N R
O
N R
LOKALNI ANTIINFEKTIVI (GASTROINTESTINALNI TRAKT)
UROANTISEPTICI
5-NITROFURFURAL
22

UROANTISEPTICI
• ANTIMIKROBNI LEKOVI KOJI SE KORISTE ZA LEČENJE URINARNIH
INFEKCIJA, NAJČEŠĆE IZAZVANIH G(-)MIKROORGANIZMIMA
• PRILIKOM IZLUČIVANJA KONCENTRIŠU SE U MOKRAĆI
/MORAJU POSTIĆI OPTIMALNU KONCENTRACIJU U URINU/
- EFIKASNI U LEČENJU INFEKCIJA MOKRAĆNIH PUTEVA
KAO UROANTISEPTICI KORISTE SE:
• NITROFURANTOIN I NJEGOVI DERIVATI
• METENAMIN-MANDELAT
• HINOLONI
PRIMENA ODREðENOG LEKA ZAVISI OD:
-VRSTE INFEKCIJE,
-UZROČNIKA KOJI PREVLADAVA,
-LOKALNE REZISTENCIJE
* POTREBNO JE NAPRAVITI ANTIBIOGRAM PRE BILO KAKVE TERAPIJE LEKOVIMA!
UROANTISEPTICI
N
N
N
N
METENAMIN
Heksametilentetramin, urotropin, tetraazaadamantan
1,3,5,7-tetraazatriciklo[3.3.1.1 3,7 ]dekan
Soli: mandelat *, hipurat *
Anjoni deluju sinergistički sa metenaminom *
kao acidifijensi urina
Inhibitori ureaze: hidroksamske kiseline RCONHOH
ACETOHIDROKSAMSKA KISELINA: CH 3 CONHOH *
23

O 2N
DERIVATI 5-NITROFURFURALA I 5-NITRO-8-OKSIHINOLINA*
O
N
O
N NH NITROFURANTOIN*
1[(5-nitrofurfuriliden)amino]hidantoin
O
1[(5-nitrofurfuriliden)amino]imidazolidin-2,4-dion
OH
N
NO 2
OH
OKSIN: 8-HIDROKSIHINOLIN * 5-NOK*
H 3C
O
O
HINOLONI
OH
OH
HINOLONI PRVE GENERACIJE
- UROANTISEPTICI
GENERIČKI NAZIV
NALIDIKSINSKA KISELINA
PIROMIDNA KISELINA
PIPEMIDNA KISELINA
ENOKSACIN
NORFLOKSACIN
sintetski heterociklični derivati:
1,4-dihidrohinolina,
1,4-dihidro-1,8-naftiridina i
pirido[2,3-d]pirimidina
X
-N-
-N-
-N-
-N-
-CH-
FOSFOMICIN
(2R-cis)-(3-metiloksiranil)fosfonska kiselina
R 1
R
R
X 1
-CH 3
-pirolidinil
O
X N
-piperazinil
-piperazinil
-piperazinil
N
5
8
1
CH 2 CH 3
HN
3
2
X1 -C-
-N-
-N-
-C-
-C-
pirolidinil piperazinil
N
COOH
N
R1 -H
-F
-F
24

O
O
O
O
N
O
N
CH 3
CH 3
N
COOH
COOH
OKSOLINSKA KISELINA
5-etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5- g]hinolin-7-karboksilna kiselina
Osobine: amfoternost, helatizirajuća sposobnost i fotosenzitivnost
CINOKSACIN
O
1-etil-1,4-dihidro-4-okso-[1,3]-dioksolo[4,5- g]cinolin-3-karboksilna kis.
JONIZACIJA HINOLONA U ZAVISNOSTI OD pH SREDINE *
+
H N
H
F
N
N
+
H N
H
O O
R
H
N
H
C O
F
N
F
N
O
N
R
H
H
O O
N
R
-
O
N
C O
C O
F
N
O
N
R
-
O
C O
25

HN
H 3C
H
HELATNI KOMPLEKSI:
MEHANIZAM DEJSTVA I INTERAKCIJE *
N
N N
F
O
R
C
O O
Me
O O
C
NOVIJI 6-FLUOROHINOLONI
HN
N N
F
N
F
O
CH 3
N
O
COOH
GREPAFLOKSACIN
COOH
N
R
O
H 3C
1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-5-metil-7(3-metil-
1-piperazinil)-4-okso-3-hinolin karboksilna kiselina
HN
N
F
CIPROFLOKSACIN *
1-ciklopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-7-
(1-piperazinil)-3-hinolin karboksilna kiselina
CH 3
N
F
F
N
H
N
NH 2 O
COOH
SPARFLOKSACIN
26

difluorohinolon
H 3C
H 3C
HN
N
N
F
N
F
trifluorohinoloni
H 3C
H 2N
NH
H
H
N
F
N
F
F
O
N
O
*
N
O
CH 3
CH 3
COOH
COOH
LOMEFLOKSACIN
1-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-1piperazinil)-4-oksohinolin-3-karboksilna
kiselina
- racemska smesa
OFLOKSACIN,
LEVOFLOKSACIN
(±)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7okso-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoksazin-6-karboksilna
kiselina
F
F
N
O
F
N N
O
F
COOH
COOH
TEMAFLOKSACIN
TROVAFLOKSACIN
(1α,5α,6α)-7-(6-amino-3-azabiciklo[3.1.0] heks-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-
6-fluoro-1,4-dihidro-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilna kiselina
27

VEZA IZMEðU STRUKTURE I DEJSTVA
1. AZOT N 1 ALKILOVAN
2. POLOŽAJ C2 NESUPSTITUISAN
3. PRISUSTVO 1,4-DIHIDRO-4-OKSO-3-KARBOKSILNE STRUKTURE
4. AMFOTERNE OSOBINE
5. -F U POLOŽAJU C6 - PROŠIRENJE ANTIMIKROBNE AKTIVNOSTI
6. BAZNE GRUPE U POLOŽAJU C7 - FARMAKOKINETIČKE OSOBINE
• OSNOVNI MEHANIZAM ANTIBAKTERIJSKOG DELOVANJA
FLUOROHINOLONA – INHIBICIJA DNA-GIRAZE
• RANIJI HINOLONSKI DERIVATI (NALIDIKSINSKA, OKSOLINSKA
KIS. ) NISU SE MOGLI KORISTITI ZA TERAPIJU SISTEMSKIH
INFEKCIJA (ZBOG NEDOVOLJNE RESORPCIJE IZ DIGESTIVNOG
TRAKTA - SAMO ZA TERAPIJU INFEKCIJA MOKRAĆNIH PUTEVA)
• FLUORIRANI HINOLONI DELUJU PROTIV VEĆEG BROJA
G(+) I G(-) BAKTERIJA I KORISTE SE U TERAPIJI SISTEMSKIH
INFEKCIJA.
28

MEHANIZAM DEJSTVA
• Zasniva se na sprečavanju vezivanja enzima giraze za DNK
• Ovaj E je bakterijska izoforma topoizomeraze II, koja
omogućava elongaciju DNK koja prethodi normalnoj transkripciji
u toku replikacije bakterijske DNK, te stoga inhibitori giraze
dovode do smrti bakterije /baktericidno delovanje/
METABOLIZAM HINOLONA
• Reakcija konjugacije karboksilne grupe na pol. 3 sa glukuronskom
kiselinom
• Zajedničke reakcije biotransformacije piperazinskih analoga
odvijaju se na hidriranom heterociklusu: N-sulfo, N-formil...
MIKOZE
– INFEKCIJE PATOGENIM GLJIVICAMA
NAJČEŠĆI IZAZIVAČI MIKOZA:
Candida spp., Aspergillus spp. , Cryptococcus spp.
LOKALIZACIJA MIKOZA: LOKALNA I SISTEMSKA
ANTIMIKOTICI
LOKALNI ANTIMIKOTICI – KISELINE I DERIVATI:
SORBINSKA KISELINA I NJENE SOLI CH 3 CH=CHCH=CHCOOH,
UNDECILENSKA KISELINA (SO Zn 2+ ) CH 2 =CH(CH 2 ) 8 COOH,
CINKOVE SOLI PROPIONSKE i KAPRILNE (C 8 ) KISELINE,
TRIACETIN (GLICERILTRIACETAT)
AZOLI DERIVATI 1H-IMIDAZOLA I 1,2,4-1H-TRIAZOLA
29

HO
AcCoA
AZOLI – MEHANIZAM DEJSTVA
c
HO
Enzimi: a Skvalen epoksidaza
a b
Skvalen Skvalen epoksid
Lanosterol 14-demetillanosterol Ergosterol
O
b Skvalen epoksid ciklaza
c Lanosterol 14α-demetilaza
AZOLI*
HO
DERIVATI 1H-IMIDAZOLA*
Cl KLOTRIMAZOL *
N
N
N
N
1-[(2-hlorfenil)difenilmetil]-1H-imidazol
1-(o-hloro-α,α-difenil-benzil)imidazol)
visok lipofilni koeficijent (log P veći od 3);
teško rastvorljiv u vodi, pKa 6-7, slabo bazne osobine
Hidrohlorid* se terapijski koristi kao lokalni antimikotik.
BIFONAZOL *
1-([1,1'-bifenil]-4-ilfenilmetil)-1H-imidazol
prvi azoli u terapiji, lokalni antimikotici, mogu da grade soli - nitrate *
30

Cl
HOMOLOZI - DERIVATI ETIL-1H-IMIDAZOLA*
N
N
O
Cl
Cl
EKONAZOL*
1-[2-[(4-hlorfenil)metoksi]-2-
(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazol
IZOKONAZOL*
položajni izomer mikonazola
TIOKONAZOL
1-[2-[(2-hlor-3-tienil)metoksi]-2-
(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazol
Cl
Cl
N
N
MIKONAZOL*
O
Cl
Cl
1-[2-(2,4-dihlorfenil)-2-[(2,4dihlorfenil)metoksi]etil]-1H-imidazol
SULKONAZOL
1-[2-[[(4-hlorfenil)metil]tio]-2-
(2,4-dihlorfenil)etil]-1H-imidazol
BUTOKONAZOL
(±)-1-[4-(4-hlorfenil)-2-[(2,6dihlorfenil)tio]butil]-1H-imidazol
31

KETOKONAZOL*
O
H 3C
N
N
O
dioksolan
2 hiralna
centra
cis-1-acetil-4-[4-[[2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-
1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]piperazin
H
O
O
Cl
N
N
cis orijentacija
DERIVATI 1H-1,2,4-TRIAZOLA*
H 3C
H 3C
N
TERKONAZOL*
N
O
O
O
H Cl
Cl
cis-1-[4-[[2-(2,4-dihlorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-
1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]-4-(1-metiletil)piperazin
N
N
N
Cl
32

N
N N
N
N N
OH
F
FLUKONAZOL*
α-(2,4-difluorofenil)-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1-etanol
FOSFLUKONAZOL - fosfatni estar flukonazola
izrazito kiselo jedinjenje (pKa 1,6)
predstavlja prodrug supstancu
koja se koristi kod intraperitonealnih mikoza
F
F
Flukonazol
log P = 0,99
Cl
F
Cl
Hlorni derivat flukonazola
log P = 1,79
33

VEZA STRUKTURA - MEHANIZAM DEJSTVA:
• SLABO BAZNE OSOBINE IMIDAZOLA I 1,2,4-TRIAZOLA
(pK a 6,5 – 6,8) OBAVEZNA SUPSTITUCIJA U N(1)
• PRISUSTVO AMIDINSKOG AZOTA N(3)-IMIDAZOLA ILI N(4)-1,2,4
-TRIAZOLA OSTVARUJE VEZU SA Fe +3 HEMA; INHIBICIJA AKTIVACIJE
MOLEKULSKOG KISEONIKA ENZIMA CITOHROM P450 (14Α-DEMETILAZE)
KOJI UČESTVUJU U OKSIDACIJI STEROIDNOG SUPSTRATA U
BIOSINTEZI ERGOSTEROLA.
• ANTIFUNGALNA AKTIVNOST JE POTENCIRANA PRISUSTVOM
LIPOFILNIH GRUPA: 2,4-DIHLORFENIL, 2,4-DIFLUOROFENIL I DRUGE
APOLARNE GRUPE.
• VISOKA LIPOFILNOST I NEKE SOLI (NITRATI) SLABO RASTVORLJIVE
U VODI
DERIVATI ALILAMINA
I DRUGI TERCIJARNI AMINI
*MEHANIZAM DEJSTVA: INHIBICIJA SKVALEN EPOKSIDAZE
CH 3
N
CH 3
N
alil
C(CH 3) 3
NAFTIFIN*
(E)-N-metil-N-(3-fenil-2-propenil)-
1-naftalenmetanamin
TERBINAFIN*
N-[(2E)-6,6-dimetil-2-hepten-4-inil]-
N-metil-1-naftalenmetanamin
34

H 3C
O
F
CH 3
N
CH 3
N
H
N
CH 3
C(CH 3) 3
H 3C
CH3 CH3 BUTENAFIN
N-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]-N-metil-
1-naftalen metanamin
AMOROLFIN
cis-4-[3-[4-(1,1-dimetilpropil)fenil]-2-metilpropil]-
2,6-dimetilmorfolin
RAZNE STRUKTURE
N
NH 2
FLUCITOZIN* /5-FC/
4-amino-5-fluoro-2(H)-pirimidinon
OH
Br Br
Br
O
CH 3
2,4,6-TRIBROM-m-KREZOL
Cl
CIKLOPIROKS OLAMIN*
(2-aminoetanol)
CIKLOPIROKS
6-cikloheksil-1-hidroksi-4-metil-
2(1H)-piridon
O
Cl
C C I
Cl
HALOPROGIN*
3-jodo-2-propinil-2,4,5-trihlorofenil etar
35

PRIRODNI ANTIMIKOTICI – ANTIBIOTICI
1.POLIENSKI MAKROLIDI
● POLIENSKI ANTIBIOTICI SA 26 ATOMA U MAKROCIKLIČNOM LAKTONU: NATAMICIN
● POLIENSKI ANTIBIOTICI SA 38 ATOMA U MAKROCIKLIČNOM LAKTONU: NISTATIN,
AMFOTERICIN B
OSNOVNE STRUKTURNE KARAKTERISTIKE:
• MAKROCIKLIČNI LAKTON
• POLIENSKA STRUKTURA
• GLIZOZIDNO VEZAN SPECIFIČNI AMINOŠEĆER
• AMFOTERNOST
• SLABA RASTVORLJIVOST
• FOTOSENZITIVNOST
HO
H 3C
H 3C
O
O
CH3 OH
OH
OH OH OH OH O
NISTATIN A 1
• POLIENSKI MAKROLID (LAKTON) OD 38 ATOMA
• SPECIFIČNI ŠEĆER MIKOZAMIN
• SLABA RASTVORLJIVOST, KOLOIDNI RASTVOR,
• AMFOTERNE OSOBINE,
• FOTOSENZITIVAN
• DEJSTVO - ŠIROK ANTIMIKOTIČNI SPEKTAR:
Candida sp., Coccioides sp., Cryptococcus sp, Aspergilus sp
O
OH
COOH
O CH3 OH
OH NH2 36

HO
H 3C
H 3C
O
O
CH3 H
OH
OH
OH OH OH OH O
AMFOTERICIN B
O
O O
H 3C
H
OH
OH
O
OH H
NATAMICIN
O
COOH
H
NH2 OH
O
OH
O HO NH 2
COOH
H3C O OH
CH 3
OH
37

H 3CO
OCH 3
Cl
O
O OCH 3
H 3C
GRIZEOFULVIN
(1’S-trans)-7-hloro-2’,4,6-trimetoksi-6’-metil-spiro[benzofuran-
2(3H),1’-[2]cikloheksen]-3,4’-dion
O
38

ANTITUBERKULOTICI
PODELA ANTITUBERKULOTIKA
● ANTITUBERKULOTICI I REDA
/PRIMARNI ANTITUBERKULOTICI/:
IZONIAZID (INH),
RIFAMPIN,
PIRAZINAMID,
ETAMBUTOL
STREPTOMICIN
● ANTITUBERKULOTICI II REDA I
REZERVNI ANTITUBERKULOTICI:
p-AMINOSALICILNA KISELINA (PAS),
ETIONAMID,
KANAMICIN,
AMIKACIN
KAPREOMICIN,
CIKLOSERIN
FLUOROHINOLONI (CIPROFLOKSACIN, OFLOKSACIN)
39

PRIMARNI ANTITUBERKULOTICI:
HO
H 3C
CONHNH 2
N
HIDRAZID IZONIKOTINSKE KIS. TJ.
PIRIDIN-4-KARBOKSILNE KISELINE
ANTIVITAMIN VITAMINA B
O
O
HC
N
O
O P
OH OH
PIRIDOKSAL FOSFAT
O
C
INTERAKCIJE IZONIAZIDA SA
KOENZIMIMA
- MEHANIZAM DEJSTVA I
TOKSIČNOST
TOKSI NOST
C
H
N NH 2
O N NH
C
N
IZONIAZID; INH
H
N NH 2
H
O N NH2 O O
C
C
-
ćelijski zid ćelijski zid
N
N
N
Izoniazid Izonikotinska kiselina
O
CH
N
C
O O -
O
OH HO
O
CH 2 O P
O -
R3 R1 O
C
N N
R2 HIDRAZIDI IZONIKOTINSKE
KISELINE
O OH
C
N
O
O P
O -
O CH 2
Lažni NAD +
METABOLIČKA AKTIVACIJA IZONIAZIDA
KatG
O
C
O O O
C
O
N
N
OH OPO 3H
NH 2
N
O NH2 C
(Katalaza peroksidaza)
N
N
N
N
Izoniazid
Izonikotinaldehid Izonikotinska kiselina Izonikotinamid
PRETPOSTAVLJENI
Predpostavljeni
MEHANIZAM
mehanizam
O 2
N
N
N
I II
Potencijalni agensi za acilovanje
N
O O OH
C
40

BIOTRANSFORMACIJA IZONIAZIDA
N
C OOH
NH NH Ac
H 2 N NH Ac
Ac NH NH Ac
H 2N H N C
H 3C
O
CH 3
N
C O NH 2
N
C O NH NH 2
H 2 N NH 2
ETAMBUTOL, EMB
OH
N
H
O
N
CO
N
NH
C O NH
N
N
N
C NH NH
COOH
C
(CH 2) 2
C OOH
COOH
C
(CH 2 ) 2
C H 3
NH
NH
H
N H O
O
HO N C CH3 C CH3 [(+)-2,2'-(etilendiimino)-bis-1-butanol-dihidrohlorid]
HOH 2 C
H 5 C 2
CH N H
H
N
OH
CH 3
BIOTRANSFORMACIJA ETAMBUTOLA
(CH 2 ) 2 N H CH
CH 2 OH
C 2 H 5
HO C
COH
H5C 2
CH NH (CH 2 ) 2 NH CH
C 2H5 HOO C
H 5 C 2
CH NH (CH 2) 2 NH CH
COO H
C 2 H 5
N
C
O
41

H 3C(H 2C) 17 (CH 2) 14 (CH 2) 17
H 3C(H 2C) 17
H 3C(H 2C) 17
STRUKTURNA SLIČNOST ETAMBUTOLA I MIKOLATA ĆELIJSKOG ZIDA
CH 3
O
CH 3
OCH 3
α -mikolati
(CH 2) 15
ketomikolati
(CH 2) 15
metoksimikolati
OH
(CH 2) 17
(CH 2) 17
COOH
OH
OH
MIKOLINSKE KISELINE
PIRAZINAMID
(CH 2) 23CH 3
COOH
COOH
(CH 2) 23CH 3
(CH 2) 23CH 3
amid pirazin-2-karboksilne kiseline
N
N
CONH 2
efikasan baktericid
kratkotrajni režimi doziranja
N
N
H C
OH H
H
H C
H
C
CH 2
CH 3
OH H
C
CH 2
CH 3
H
N
ETAMBUTOL
H
N
H 2
C CH 2
CH 2
CH 3
NH
OH
H 2
C CH 2
HO
OH
O
OH
TREHALOZA MONOMIKOLAT
NIKOTINAMID
BIOTRANSFORMACIJA PIRAZINAMIDA
N
CONH2 deamidacija aromatična CH-oksidacija
N
pirazin-2- karboksilna kiselina
aktivni metabolit
N
O
NH 2
COOH N COOH
HO
N
O
5-hidroksi derivat -neaktivni metab.
fenol heterociklična karboksilna kis.
izlučuje se kao glukuronid
42

H 3 C
H 3C
O
ANSAMICINI
H 3CO
Rifamycin B
Rifamycin O
Rifamycin S
Rifamycin X
O
O
H
OH
14
O
12
17
O
OH
O
HO
CH 3
O
H 3 C NH
Rifaldehid
OH
HO
H
H
N
10
HO
O
C O
H
RIFALDEHID
H H
H
CH 3
CH 3
CH3 OH
OH R'
CH3 CH 3
O
R
O
NH
CH 3
R R'
OCH2COOH OH
(1,3-dioxolan-4-on)-2-yl O
O O
N N O
19
6
H 3 C
O
H
+
O
R 8 9 OH O
HO
21
O
O
5
H 2N N N CH 3
1-metil-4-aminopiperazin
OH
23
O
O H
O
1 2
O
OH
H 3 C NH
OH
Rifampicin
25
hromofor
naftohidrohinon
preko najudaljenijih
položaja povezan sa
dugim alifat. mostom
CH N N N CH 3
RIFAMPICIN
dezacetil-akt. metabolit
Rifamicin SV: R = H
Rifampicin: R =
podložan hidrolizi
OKSIDACIJA RIFAMICINA B
N
N
H 3 C
H 3 C
O
O
OH
O
OH
H 3 C NH
O
O
Rifamicin B
OH
O
OCH 2 COOH
RIFAMICIN B
OH
H 3 C NH
OH
RIFAMICIN SV
Rifamicin SV
N
H +
oksid.
H 3 C
H 3 C
O
O
red.
oksid.
OH
O
O
O
Rifamicin S
NH
RIFAMICIN S
DOBIJANJE RIFAMPICINA
IZ RIFALDEHIDA
KONFORMACIONE FORMULE
RIFAMICINA SV I RIFAMPINA
Rifamicin SV (5,6,9,17,19,21-heksahidroksi-23-metoksi-2,4,12,16,18,20,22-heptametil-2,7-
(epoksipentadeka[1,11,13] trienimino)nafto[2,1-b]furan-1,11(2H)-dion-21-acetat)
43

H 3C
O
H 3CO
O
RIFAPENTIN
O
HO
CH 3
O
CH 3
CH 3
CH3 OH O
OH OH
CH3 NH
CH 3
O
OH
3-[[(4-ciklopentil-1-piperazinil)imino]metil]-rifamicin
METABOLIZAM STREPTOMICINA KAO MEHANIZAM REZISTENCIJE
HO
HO
O
HO P O
O
O
OH OH
NHCH3 H2N HN
NH
O O
HO
HO CH3 O
HO
OHC
Streptobiozamin HO
aminoDSH
/ streptoza +
HO
L-N-metil-2-glukozamin/
HO
N
O N
inaktivacija
Adeniltransferaza
NH 2
N
N
OH
N
H
NH
C
NH 2
N
CH 3
O
NHCH3 H2N HN
NH
O O
HO
HO CH3 O
HO
N
OHC
Streptomicin
N
aminoglikozidni antibiotik
HO P OH
O
NHCH3 H2N HN
NH
O O
HO
HO CH3 O
HO
OHC
O-3-adenilat O-3-fosforilat
HO
HO
O
O
OH
N
H
Streptidin
- bazni aglikon
NH
C
NH 2
inaktivacija
Fosfotransferaza
OH
N
H
NH
C
NH 2
44

ANTITUBERKULOTICI II REDA
I REZERVNI ANTITUBERKULOTICI
COOH
NH 2
OH
p-AMINOSALICILNA KIS.
(PAS)
4-amino-2-hidroksibenzojeva kis.
O NH2 C
O
S NH2 C
S NH2 C
O
N C2H5 Etionamid
S NH2
C
S NH 2
N
ETIONAMID
PROTIONAMID
-izopropil
CH 3
2-etil-4-piridinkarbotioamid
BIOTRANSFORMACIJA ETIONAMIDA
PRO DRUG
–aktivacija oksidacijom
/E- katalaze i peroksidaze/
desulfuracija
S NH2 C
O NH2 C
N C2H5 N C2H5 O N C2H5 O N C2H5 O N C2H5 2-Etilizonikotinamid Etionamid
CH3 CH3 CH3 sulfoksid Supstanca metaboliti A Supstanca B Supstanca C
dejstvom amidaza
2-etilnikotinska kis.
renalno- glukuronid
zwitter-jon
N-alkilovanje i oksidacija pol.2
N-supstituisani laktam - neakt. metabolit
45

H 2 N
O
N
H
O
H 2 N
OH
keto-enol tautomerija
KETO-ENOL TAUTOMERIJA
D-CIKLOSERIN
(+)-(R)-4-aminoizoksazolidin-3-on
H3N H O
N
O
-
O
H
H
H3C -
H3N H
strukturna
sličnost
O
D-cikloserin
D-alanin
N
O
H 2 N
CH 2
CH
O H
C OH
H2N COOH
C H H
COOH
C NH2 H2N CH3 CH3 H 1 2
C
O
C
HN H
C
O
C OH
CH3 CH3 L-alanin D-alanin
ANTIBIOTICI CIKLIČNE
PEPTIDNE STRUKTURE:
KAPREOMICINI, VIOMICINI
KAPREOMICIN IA
KAPREOMICIN IB
TUBERAKTINOMICIN A
TUBERAKTINOMICIN B
TUBERAKTINOMICIN N
TUBERAKTINOMICIN O
O
+
H O
N
H
2 H 2 O
serin hidroksilamin D-cikloserin
SINTEZA CIKLOSERINA
H
Peptidoglikan
ćelijski zid
– ugrañuje se umesto alanina i biosintetiše se lažni peptidoglikan
koji remeti permeabilitet bakterijskog zida
R 1 R 2 R 3
OH
H
OH
OH
OH
OH
N
H
N
H
R 2
N
H
N
H
O
O
NH 2 NH
NH 2
O NH 2
O NH 2
NH
OH
O NH 2
OH
O NH 2
N
H
N
H
H
N
NH 2
NH 2
NH 2
NH 2
R 1
O
HN
O
NH
NH
H
N
H
N
H
H 2 N
R 3
O
H
N NH2 O
O NH 2
O NH 2
O
H
N
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
O
NH 2
NH 2
46

ALTERNATIVNI
ANTITUBERKULOTICI
NEKI POLUSINTETSKI ANTIBIOTICI:
AMIKACIN, KLARITROMICIN, AZITROMICIN I
FLUOROHINOLONI (CIPROFLOKSACIN, OFLOKSACIN)
47