Razgradnja maščobnih kislin Ketonska telesa - IBK

Razgradnja maščobnih kislin
Ketonska telesa
Pregled metabolizma MK
hranjeno stanje
triacilgliceroli v hilomikronih
in VLDL
An overview of fatty acid metabolism
maščobno tkivo
lipoprotein-lipaza
maščobne kisline
acil- CoA
acil- CoA
postopno odstranjevanje 2C enot
acetil-CoA
oksidacija v citratnem ciklusu
Presentation copyright © 2002 David A Bender and some images copyright © 2002 Taylor & Francis Ltd
stradanje
computing
hormonsko odvisna lipaza
proste MK vezane
na albumin
HO
Skladiščenje maščob
• Zaloge TAG najdemo
predvsem v maščevju
(v manjši meri tudi v
skeletni in srčni
mišici).
• Iz zalog TAG se
sproste MK ob
stimulaciji razgradnje
s hormoni.
CH 2
CH
CH 2
OH
ATP ADP
OH
CH 2
OH
H + +
NAD + NADH
HO CH
1 2
−
CH2 O P O3 CH2 OH
glicerol glicerol-3-P dihidroksiaceton-P
C
O
−
CH2 O P O3 Glicerol se v jetrih pretvori v intermediat
glikolize dihidroksiacetonfosfat z
encimoma:
1 glicerol- kinazo
2 glicerolfosfat- dehidrogenazo
1

Proste MK imajo v raztopini
detergentom podobne lastnosti, po krvi
se prenašajo vezane na albumin.
Prenos preko membrane- prosta
difuzija, olajšan prenos s pomočjo
posebnih proteinov
maščobna kislina
ω
Aktivacija MK
O
C
O −
β
γ α
3 1
4 2
aciladenilat
acil-CoA
Glavne oblike oksidacije MK
γ
4
β
3
α
2
O
C
O −
1
KAPILARA
lipoproteini
(hilomikroni,
VLDL)
FA FA
albumin
FA
[1]
iz
maščevja
L
P
L
[2]
FA
FA
[3]
FABP
celična membrana
FABP
MK
[4]
acil-CoA
FABP
CITOPLAZMA
A
C
S
LPL = lipoprotein- lipaza
FABP = vezavni protein za MK
ACS = acil-CoA-sintetaza
Prenos MK do celic, aktivacija do acil-CoA
acil-CoA-sintaza
Aktivacija MK
MK + ATP + HS-CoA
pirofosfataza
PP i + H 2 O 2P i
acil-CoA + AMP + PP i
Beta-oksidacija MK
• Uporaba maščobnih kislin kot
metaboličnega goriva je odvisna od tkiva in
stanja organizma.
• Proces poteka v mitohondrijskem matriksu
(v peroksisomih za dolgoverižne MK)
• V procesu beta-oksidacije se sprosti 2-C
fragment kot acetil-CoA
2

palmitat
ATP + CoA AMP + PPi palmitoil-CoA
matriks
ACS
[1]
palmitoil-CoA
karnitin
karnitin
palmitoil-CoA
CPT-I
[2]
palmitoil-karnitin
CAT
CPT-II
[4]
citoplazma
CoA
[3]
palmitoil-karnitin
CoA
zunanja
MITOHONDRIJSKA
MEMBRANA
Prenos acil-CoA v mitohondrij
• Acil-CoA se pretvori v
acil-karnitin s
karnitinaciltransferazo
1.
• Prenašalec izmenjuje
acilkarnitin s
karnitinom.
• Acilkarnitin se v
matriksu pretvori nazaj
v acil-CoA.
notranja
mitohondrijska
membrana
proces
se
ponovi
matriks
palmitoilkarnitin
palmitoilkarnitin
karnitintranslokaza
palmitoil-CoA
FAD
oksidacija
FADH2 hidratacija
H2O oksidacija
CH3-(CH) 12-C-S-CoA + acetil-CoA
O
NAD +
cepitev CoA
NADH
GTP
2 ATP
medmembranski prostor
notranja
MITOHONDRIJKSA
MEMBRANA
dihalna veriga
3 ATP
NADH
FADH 2
ciklus
TKK 2 CO 2
(pantothenic acid)
O C NH CH2 CH2 SH
(ci steamin )
CH2 -SH skupina se poveže v tioester z MK
CH 2
NH
C O
CHOH
H3C C CH3 OH
H 3C
Coenzyme A and carnitine computing
OH
CH2 O P O P O CH2
O
O O
CH 3
N
CH 2
koencim A
CH3
HC
OH
O OH
HO P O
Presentation copyright © 2002 David A Bender and some images copyright © 2002 Taylor & Francis Ltd
OH
N
N
NH 2
N
H
CH -OH skupina se poveže z MK v ester
2
COOH
karnitin
CoA
CoA
CoA
CoA
HO
S
S
S
S
O
O
O
O
O
α
β
OH
O
γ
N
aci l-CoA
CoASH
Proces β-oksidacije
karnitin
aci l-karnitin
karnitin- aci ltransferaza (CAT)
acil-CoA-sintetaza
ω
acil-CoA-dehidrogenaza
enoil-CoA-hidrataza
hidroksiacil-CoA-dehidrogenaza
Neto reakcija enega obrata β-oksidacije:
acil-CoA + FAD + NAD + + HS-CoA
acil-CoA (-2 C) + FADH 2 + NADH + H +
β-oksidacija je cikličen proces.
+ acetil-CoA
3

CoA
CoA
CoA
S
O
S
S
CoA
O
CoA
CH 3
S
S
O
O
O
β
β-oksidacija
Acetil-CoA vstopi v Krebsov cikel,
dodatno nastanejo 3NADH, FADH 2 ,
and GTP.
Oksidacija MK je pomemben vir celičnega
ATP.
notranja
mitohondrijska
membrana
proces
se
ponovi
matriks
palmitoilkarnitin
palmitoilkarnitin
karnitintranslokaza
palmitoil-CoA
FAD
oksidacija
FADH2 hidratacija
H2O oksidacija
cepitev CoA
CH3-(CH) 12-C-S-CoA + acetil-CoA
O
NAD +
NADH
GTP
2 ATP
dihalna veriga
3 ATP
NADH
FADH 2
ciklus
TKK 2 CO 2
propionil- CoA
--> sukcinil-CoA
D-metilmalonil- CoA
metilmalonil-CoAepimeraza
H H O
H C C C
H C
O
CoAS O
L-metilmalonil- CoA
H H
O
H C C C
H
H
SCoA
ATP + HCO 3 -
ADP + P i
H
H
C
H
O
H
C
C
O
O
C
metilmalonil-CoAmutaza
propionil- CoAkarboksilaza
SCoA
H
CoAS
H
C
H
C
C
H
O
O
C
O
sukcinil- CoA
4

18
18
12
12
- CO2 cis -∆ 3
cis -∆ 6
8
8
4
1-
CO
3 2
4
CO 2 1-
enoil- CoA- izomeraza
CO 2 1-
enoil- CoA- izomeraza
trans-∆ 2
CO 2 -
enoil- CoA- izomeraza
ω
- CO2 trans -∆ 2
cis -∆ 6
3 obrati
18
12
CO 2 1-
8
CO 2 1-
- CO2 cis -∆ 3
cis -∆ 6
cis -∆ 6
O
CO 2 -
cis -∆ 4
cis -∆4 -
CO2 trans-∆ 2
-
CO2 trans-∆ 3
acil- CoA- dehidrogenaza
2.4-dienoil- CoA- reduktaza
O
C
O −
1
Glavne oblike oksidacije MK
Vstop v citratni ciklus ali ketogenezo?
acetil-CoA
acetil-CoA
ketonska telesca citrat
γ
4
β
3
α
2
citrat
CO 2 -
Uravnavanje razgradnje MK
Hitrost razgradnje določa:
• 1. razpoložljivost MK
odvisna od sproščanja MK iz zalog
oz. iz hrane
vnosa MK v mitohondrij (CPT1malonil-CoA)
• 2. hitrost same beta oksidacije
odvisna od NAD + /NADH (3hidroksiacil-CoA-DH),
acetil-CoA
(tiolaza)
β-oksidacija
• Strategija: ustvariti
karbonilno skupino na β-C
atomu
• Kako se razlikuje
proces v peroksisomih?
Kakšne bodo posledice kopičenja acetil-CoA v 12a
mitohondrijskem matriksu?
acetoacetat
β-hidroksibutirat
aceton
Kakšen je pomen teh spojin?
5

Sinteza ketonskih
spojin :
1. 1. β-ketotiolaza
2. HMG-CoAsintaza
3. HMG-CoA- liaza
β-hidroksibutirat
2 Acetyl CoA
NAD +
β-hidroksibutiratdehidrogenaza
tiolaza
H3C C S CoA + H3C C S CoA
acetil -CoA
acetil -CoA
HS C o A tiolaza
O
H3C C S CoA
acetil -CoA
HS C o A
− O
O
O
C
O
O O
H2 H3C C C C S CoA
acetoacetil -CoA
HMG-CoA-sintaza
OH O
H2 H2 C C C C
S CoA
CH3 HMG-CoA
O O
HMG-CoA- liaza
O
H
−
2
O C C
acetoacetat
C CH3 + H3C C S CoA
acetil -CoA
NADH
CoA
acetoacetat
sukcinil-CoA
CoA-transferaza
sukcinat
acetoacetil-CoA
Oksidacija ketonskih telesc
(npr.v možganih, mišicah, ledvicah)
Plazemske koncentracije metaboličnih goriv ob dobri
prehranjenosti in med stradanjem
glucose and ketone bodies, mmol /L
izguba GTP
citratni
ciklus
Plasma metabolic fuels in fed and fasting
states
6
5
4
3
2
1
0
glucose
ketone bodies
fatty acids
fed 40h fasting 7d starving
Presentation copyright © 2002 David A Bender and some images copyright © 2002 Taylor & Francis Ltd
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
fatty acids, mmol /L
computing
HMG-CoA je intermediat
dveh metaboličnih poti!!!!
O
CH 3C - CoA
3-hidroksi-3-metilglutaril- CoA
HMG- CoA
HMG-CoA-liaza
HMG CoA- reduktaza
ketonske
spojine
holesterol
glukoza -6-fosfataza
glukoza-6-P glukoza
glukoneogeneza glikoliza
piruvat
MK
acetil- CoA ketonska telesa
holesterol
oksaloacetat citrat
Krebsov ciklus
Več ketonskih teles se tvori, kadar je:
stimulirana lipoliza v maščevju
stimulirana razgradnja MK v jetrih
v jetrih poteka proces glukoneogeneze
6