1. Úvodní přednáška

Úvod
Chemie a fyzika pevných léčiv 2012
Prof. RNDr. Bohumil Kratochvíl, DSc.
Ústav chemie pevných látek VŠCHT Praha

Anorganické pevné látky
- anorganické nosiče léčiv
- anorganické sorbenty pro
odstaňování toxicity látek
- stabilizátory léčiv
(Doc. František Kovanda)
http://www.vscht.cz/min/
Organické pevné látky
- polymorfismus
farmaceutických substancí
- farmaceutické kokrystaly
- aplikace RTG difrakčních metod
ve farmacii
- softwarové aplikace a vývoj
(Prof. Bohumil Kratochvíl)
Možnost vypracování bakalářských a diplomových prací ve farmaceutických firmách

Výroba léků je velmi přísně regulované
a sledované odvětví průmyslu
Státní ústav pro kontrolu léčiv
http://www.sukl.cz/
EMA (European Medicines Agency)
http://www.emea.europa.eu/
FDA (U.S. Food and Drug Administration)
http://www.fda.gov/
International Conference on Harmonisation (ICH) Guidance Documents
http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm122049.htm
Zákon o léčivech (č. 79/1997 Sb., ve znění zákona č. 269/2003 Sb.
a pozdějších předpisů
Správná výrobní praxe (SVP, GMP, SOP)

Léčivé přípravky (léky) a potravinové doplňky
léčivý přípravek (lék) potravinový doplněk
Léčivé přípravky vyrábějí farmaceutické firmy. Každý léčivý přípravek před uvedením na trh (do
lékáren) prochází přísným registračním a schvalovacím řízením u národního regulačního úřadu (v
ČR je to Státní ústav pro kontrolu léčiv, SÚKL).
Potravinové doplňky vyrábějí jak farmaceutické firmy, tak potravinářské firmy a ostatní
výrobci. Potravinové doplňky neléčí, ale působí pouze podpůrně (většinou vitamínové doplňky,
prostředky na spaní, pleť, hubnutí, posílení imunitního systému, bylinné extrakty atd.).
Schválení potravinového doplňku před uvedením na trh v ČR provádí Ministerstvo zdravotnictví a
tato procedura je daleko jednodušší než u léčivých přípravků (není vyžadována obsáhlá
dokumentace a klinické zkoušky a také není garantován obsah léčivé látky v přípravku).

Manipulace s (pseudo)vědeckými pojmy …
Ing. Zdeněk Jarmář (Poradna pro přírodní postupy), AsSH vyčistí cévy:
„… jde o čistý práškový vápenec, prostředek prevence civilizačních
postižení cévního systému a dýchacího ústrojí. Princip účinnosti je
nechemický, jde o katalyzátor, který působí na bioenergetické
informační úrovni na principu rezonanční interakce.“
Čištění zubů informací (prospekt na zubní pastu Biofer, distributor
firma Wellmep):
„Žijeme ve věku informačních technologií. Analogicky jako u
homeopatických léků se u zubní pasty Biofer dosahuje potřebných
účinků nehmotnou substancí – informací. Tu ovšem nezměříme ani
nezvážíme. Je to tak: Biofer vedle mechanického účinku dlouhodobě
desinfikuje ústní dutinu, jenže tak činí specificky bez použití chemie.
A to je na této pastě nové.“

pevné,tuhé
(tablety,tobolky)
85% produkce
Léčivá látka → Léčivý přípravek
léčivá látka (účinná látka, léčivo,
farmaceutická substance, API – Active
Pharmaceutical Ingredient, DS – Drug
Substance)
polotuhé
(masti)
formulace
Léčivá l. + excipienty
Léčivé přípravky (léky, lékové formy)
kapalné,tekuté
(roztoky)
plynné
(inhalační spreje)
např. Aspirin (firma Bayer) – léčivý přípravek (obchodní název vázaný na farm.firmu),
kyselina acetylsalycilová (2-hydroxybenzoová) – léčivá látka, generický název

Proč přednostně pevné lékové formy ? – kapalné
formy mají následující nevýhody:
• možnost rekrystalizace
• stabilita v roztoku je horší než v pevné fázi,
do kapalné formy nelze např. formulovat nestabilní
emulze
• kapalné formy nelze ochránit před kyselým prostředím
žaludku a před hydrolasami (trypsin, pepsin), dříve než
vstoupí do střeva
• u kapalných forem nelze modifikovat farmakokinetický
profil (nárůst koncentrace v krvi, pozvolnější a déle trvající
plató - „controled release“)
• užívání kapalných forem je pro pacienta méně komfortní
a nelze předpokládat úroveň spolupráce (horší značení
dávky, kontrola užití)

Proces výzkumu, vývoje a zavedení originálního
léčivého přípravku
„farmakovigilance“
Celý proces tvrvá asi 8-10 let a stojí asi 1 mld. USD

Výběr optimální léčivé látky (API) pro pevnou formulaci je určen
těmito aspekty:
• rozpustnost, rychlost rozpouštění ve vodě (problémy: IDR < 100 μg/ cm 2 .min),
• hygroskopičnost (> 3 % až do 80% RH při teplotě okolí)
• krystalinita, krystalový habitus (jehličky nebo lístky), amorfní fáze (nestabilita)
• chemická stabilita a čistota včetně chirální (< 98,5 %)
• sklon k polymorfismu, termodynamická stabilita (nestabilní a amorfní fáze)
• zpracovatelnost, homogenizovatelnost, robustnost a reprodukovatelnost výroby
• v případě kyselin a zásad hodnoty disociačních konstant (3 > pK A > 8)
• stabilita v pevné fázi a v roztoku (nestabilní po 1hod při pH 2 nebo
po 4hod při pH 7,4 a 37 o C)
• tepelné chování (< 80 o C)
• odolnost vůči mechanickému stresu (mletí, tabletace)
• velikost dávky (> 300 mg nebo < 0,1 mg)
• chuťová přijatelnost (potahování tablet)
• nesmí korodovat tabletovací zařízení
• patentová nekoliznost (v případě generických firem)

*
Chemické (fyzikální) typy léčivých látek
Amorfní hydrát
anhydrát anhydrát
a
*

Molekula a její pevné formy – kolik pevných
forem od jedné molekuly máme k dispozici ?
N
H 2
Jedna molekula může vytvářet přes 100 pevných forem !
O
S
O
NH
S
N
solidifikace
sulfathiazol – 5 čistých polymorfů a okolo 115 solvátů
Omezení počtu pevných forem pro výběr léčivé látky – podmínka
farmaceutické akceptovatelnosti

Farmaceutické minimum
API neboli léčivá látka
Výpis z databáze AISLP pro kodein
Pevná léková formulace
KODYNAL ®
KORYLAN ®
PANADOL ®
PLEUMOLYSIN ®
CODIPRONT ®

Tableta (pevná léková formulace) – obecné složení
5 – 20 hm.% léčivé látky
„síla léčiva“
atorvastatin 20 mg, 40 mg,
80 mg
95 - 80hm.% excipienty (pomocné látky)
(plniva, pojiva, vlhčiva, rozvolňovadla, látky
kluzné, stabilizátory, látky modifikující
uvolňování léčivých látek, barviva, chuťové
a aromatické přísady atd.)
„placebo“

Izolace z přírodního materiálu:
Semisyntetická úprava:
Totální syntéza:
mycelium houby
Tolypocladium terricola
námel (paličkovice nachová,
Claviceps purpurea)
Výroba léčivé látky
CH
CH3 CH2 CH C
CH2 CH3 CH
CH3 CH2 CH3 N CH CO
CO
CH
N
H
CO CH N
N CH C N CH CO N CH C
CH3 O CH3 O
N CH2 C
N CH3 CH CH2 CH
CO
CH3 CH H3C H3C CO CH
3
H
CH3 N
H MeLeu
CH3 HC
CH MeBmt
H3C CH3 MeVal
H3C CH3 H2C HC OH H
Abu
H3C H
MeLeu
10
9
8
11
1 H 2
CH3 O
7
6
5
N CO CH N C CH
Sar
3
O
4
MeLeu
CH2 CH2 CH
D-Ala CH3 Abu
CH
H3C CH3 MeLeu
H3C CH3 Val
cyklosporin A - imunosupresivum
→
k.lysergová lisurid
Hampl F., Rádl S., Paleček J.:
Farmakochemie. VŠCHT Praha 2007.

Finální stupeň výroby pevné léčivé látky - solidifikace
krystalizace
lyofilizace
sprejové sušení
skelný přechod

Farmaceutické technologie
léčivá látka + excipienty (plniva, pojiva, vlhčiva, rozvolňovadla, látky kluzné,
látky modifikující uvolňování léčivých látek, barviva, chuťové a aromatické přísady)
1. Třídění a prosévání
Rotační prosévačka
3. Homogenizace (míchání)
separovaná homogenizovaná náhodně promíchaná
směs směs směs
Kulový mlýn
2. Mletí
Fluidní mísič
Kuželový mlýn

Mletí a homogenizace (míchání)
separovaná homogenizovaná náhodně promíchaná
směs směs směs
Rozložení složek v želatinové tobolce
Granulace
postřik zvlhčování zpevňování aglomerace
(granule)
(P.Zámostný)
Léčivá látka + excipienty
Kulový mlýn
Fluidní mísič
Prášek (vlevo), granulát (vpravo)

Tabletovačka (výstředníková)
10 000 – 100 000 tablet/hod
Lisování tablety a její balení
princip funkce tabletovačky
blistr
krabička

Farmaceutické technologie
Potahování tablet
- pokud chceme zvýšit odolnost tablety při průchodu zažívacím traktem
(žaludek) na místo určení (tenké střevo)
- pokud má tableta nevyhovující chuťové vlastnosti
- abychom dodali tabletě „optimistickou“ barvu
Anorganické a organické vodorozpustné potahy
Optimistická růžová barva je
dosažena kombinací červeného
oxidu železitého a bílého oxidu
titaničitého

Tableta – kontrola jakosti, QC
Disoluční (rozpouštecí) testy
košíčkový disoluční aparát (tobolky) pádelkový disoluční aparát (tablety)
Disoluční test (stanovení rozpouštěcí rychlosti tablety) souvisí s biodostupností léku
– jak snadno a jak rychle se tableta rozpustí v médiu simulujícím zažívací trakt.
Úkolem disolučního testu je rozlišit vyhovující (biodostupné) léčivo od léčiva nevyhovujícího.

Tableta – osud v organismu
farmakokinetika
Tableta disintegrace granule deagregace částice disoluce
moč, stolice
eliminace
roztok
krev
absorpce

Farmakokinetický profil

molekula léčivé látky
(droga, substrát)
Farmakodynamický účinek léčivé látky
komplex droga/receptor
receptor

Příklad komplexu droga/receptor
Receptor:
Cyklofilin A
Princip zámku a klíče
Droga – léčivá látka:
Cyklosporin A
Mechanismus účinku: konformační změna vyvolá biochemickou reakci:
komplex cyklosporin A / cyklofilin A blokuje produkci interleukinu-2,který je
růstovým faktorem T-lymfocytů. T-lymfocyty (bílé krvinky) jsou odpovědné za
imunitu organismu – zablokuje se růst bílých krvinek.

Tragické příklady nežádoucích účinků –
léky nepůsobí na každého stejně !!!
O
Thalidomid (Contergan, Chemie Grünenthal, 1957)
HN
(R)
O
N
O
O
R-isomer, sedativum
Cerivastatin (Baycol, Bayer, 1990)
O
O
N
O
(S)
NH
O
S-isomer, teratogen
10 000 postižení
statin – snížení hladiny cholesterolu v krvi:
v kombinaci s fibráty vyvolává rabdomyolýzu –
rozpad svalových buněk a následný kolaps
ledvin
52 úmrtí – staženo z trhu 2001

Tragické příklady nežádoucích účinků léků
Rofecoxib (Merck, Vioxx, 1999)
Prodeje v roce 2003 – 2,5 mld USD, staženo 2004
Protizánětlivé léčivo:
léčba migrény, antirevmatikum,
léčba menstruačních potíží…
V roce 2004 zjištěny kardiovaskulární
komplikace!
V USA zemře ročně 100 000 lidí na nežádoucí účinky léků
Důsledky pro farmaceutické firmy:
ztráta trhu
soudní spory s pozůstalými, miliardové náhrady škod
často kritické oslabení firmy může vést i k jejímu zániku

Farmaceutický průmysl
Světové prodeje 750 miliard USD (2009)
Největší část podeje tvoří léky proti rakovině
(60 miliard USD)
Investice do výzkumu 10 – 20% z obratu
Zentiva, člen skupiny Sanofi-Aventis, Praha Teva Czech Industries (dříve Galena), Opava

Základní struktura farmaceutické firmy
farmafirma
sekce „API“ sekce „Pharma“

Farmaceutické firmy
Originální firmy
(originátoři, etické firmy)
Vývoj originálního léčivého přípravku –
velmi rizikový proces, až 90%
projektů je během vývoje zastaveno
Celosvětově se vyvíjí okolo 30 nových
originálů ročně !
Registrace přípravku u národních
registračních autorit (SÚKL, EMEA, FDA,
a dalších)
Originální přípravek si firmy patentově
chrání - patent na sloučeninu a syntézu
Následní legální výrobci
(generické firmy)
Vývoj generika je méně rizikový
V EU registrace generika po 8 + 2
+ 1 + 0,5 letech exkluzivity
originálu
Definice generika
Léčivý přípravek, který má shodné
kvalitativní a kvantitativní složení
léčivé látky, shodnou lékovou formu,
je bioekvivalentní s originálním
přípravkem a je s ním zaměnitelný
I generikum si firmy patentově chrání
Vývoj generika je podstatně levnější než vývoj originálu (nepožadují se
klinické testy). Generikum proto snižuje cenu originálu na trhu. V
některých případech může být generikum modernější než originál

Bioekvivalence - shoda v účinku mezi
originálem a generikem
Agen - generikum
Zentiva
Norvasc – originál
Pfizer
Doležal T., Hausner T.: Vnitřní lékařství (2004), 115.
Ve farmakokinetickém profilu se musí generikum shodovat s originálem
o ± 20% s 95% pravděpodobností !

Originál a generika (léčivá látka: atorvastatin
vápenatý) - lék proti zvýšené hladině cholesterolu v krvi
Léková forma Výrobce
(obchodní název)
Originál:
Sortis, Lipitor Pfizer
Generika:
Atorvastatin MG AV MED, Atoris Krka
Atorvastatin Pharmabill, Tulip Lek
Atorvox Pliva
Torvacard Zentiva
Atorlip Cipla
Trava Kopran
Atorec Emsure
Atorva Zydus Medica
Aztor Sun Pharm.
Storvas Ranbaxy
TG-TOR Unichem
Triglyx Teva

Rank [1] Company Country
Total
Revenues(USD million
s)
Net income/
(loss)(USD millions
)
Employees
1 Johnson & Johnson United States 63,747.0 [20] 12,949.0 118,700
2 Pfizer United States 48,296.0 [21] 8,104.0 81,800
3 GlaxoSmithKline United Kingdom 44,654.0 [22] 8,438.6 99,003
4 Roche Switzerland 44,267.5 [23] 8,288.1 80,080
5 Sanofi-Aventis France 42,179.0 [24] 5,636.7 98,213
6 Novartis Switzerland 41,459.0 [25] 8,195.0 96,717
7 AstraZeneca United Kingdom 31,601.0 [26] 6,101.0 65,000
8 Abbott Laboratories United States 29,527.6 [27] 4,880.7 68,838
9 Merck United States 23,850.3 [28] 7,808.4 55,200
10 Wyeth United States 22,833.9 [29] 4,417.8 47,426
11 Bristol-Myers Squibb United States 21,366.0 [30] 5,247.0 35,000
12 Eli Lilly United States 20,378.0 [31] (2,071.9) 40,500
http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_pharmaceutical_companies

Silné farmaceutické firmy kupují slabší konkurenty
patří mezi 15 největších farmaceutických firem na světě
největší světová generická firma
50 000 zaměstnanců v 50 zemích (z toho v Opavě asi 1 500)
obrat 16,1 mld $ v roce 2010 (z toho v Opavě asi 0,4 mld $)
2006 akvizice Ivax Corporation (Galena)
2008 akvizice Barr Pharmaceuticals ((Pliva (Lachema Brno))
2010 akvizice Ratiopharm za 5 mld $
2011 akvizice Cephalon za 6,8 mld $

Nejprodávanější originální léčivé přípravky na
světě
v roce 2009
„blockbuster”

Padělky léčivých přípravků
Nelegální prodej sibutraminu přes internet stále kvete…
Léčivá látka: sibutramin hydrochlorid, léčivý přípravek: Meridia, firma
Abbott (léčba obezity). Zjištěny těžké kardiovaskulární vedlejší účinky
– EMA doporučila v r. 2010 zastavit jeho prodej v EU !

Patentové spory mezi farmaceutickými firmami
Patent – právní dokument sloužící k ochraně duševního
vlastnictví jednotlivce nebo firmy
První patent podal v roce 1449 John z Utymanu k anglickému
králi Jindřichovi VI., aby ochránil svoji znalost jak barvit sklo
Většinou: originální firma žaluje generickou firmu a žádá zastavení
výroby generika, resp. zničení všech zásob a nahrazení ušlého
zisku. Nebo pouze odklad, pozastavení výroby do vyřešení sporu a
tak získat čas

Patentový spor mezi farmaceutickými firmami
o dva polymorfy ranitidin hydrochloridu
Me 2N
HCl
O
S
H
N NHMe
NO 2
Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludečních
vředů (polymorf I, polymorf II)
polymorf I polymorf II

Patentový spor mezi farmaceutickými
firmami o ranitidin hydrochlorid
originální firma generická firma
GlaxoSmithKline - patent „658“ (1978) výroba hydrochloridu z báze (produkt
později označen jako polymorf I)
GlaxoSmithKline - patent „431“ (1981) polymorf II (léková forma Zantac ®
zisk z prodeje 3,44 mld USD (1992)
Novopharm - podle patentu „658“ vzniká vždy polymorf II (chce prodávat v
r.1994)
Rozhodnutí soudu (1995): firmě Novopharm (dnes Teva Canada)
se povoluje prodávat směs polymorfů I a II – generická firma ve
sporu vítězí

Předpoklady současné terapie
lék působí na každého člověka stejně, bez ohledu
na věk, pohlaví, rasu, další choroby…
lék působí nezávisle na dalších lécích, které pacient
užívá
klinické zkoušky potřebné k registraci (1. až
3.fáze) spolehlivě prokáží účinnost a dlouhodobou
bezpečnost léku … ??

Krize současného stavu: dlouhá doba od
objevu k uvedení léku na trh
originální léky přicházející na trh v roce 2011 byly
vyvíjeny před ~ 10 lety a léky vyvíjené dnes přijdou
na trh okolo roku 2020 (generika ještě později)
rychlý pokrok medicíny, farmakologie, genové
terapie atd. způsobí, že řada nových léků ve vývoji
zastará dříve než se dostanou na trh
předpoklady současné terapie neplatí zcela

Východisko a směr budoucího vývoje léků
v dlouhodobém horizontu
Lidé jsou polymorfní , lék bude „ušit” resp. modifikován
pro každého člověka na míru podle jeho genetického profilu
Dlouhodobé trendy:
ústup od masově užívaných léků
příklon k individualizované terapii
farmakogenetika
mapování genetických profilů
pacientů
stanovení individualizované
terapie

Národní registrační (správní, regulační) úřad
(autorita) - SÚKL
Registrace léčivého přípravku (LP)
Kdy může být léčivý přípravek uveden na trh ?
→ schválení příslušnou registrační autoritou = správní úřad → SUKL / EMA
→ stanoveni ceny/ úhrady
Co správní úřad posuzuje?
Dokumentace předložená žadatelem
Ověření GMP, a jeho dodržení při pre /-klinických hodnocení
Posouzení názvu LP (brand name)
SmPC (Summary Product Characterization = Souhrn údajů o přípravku)
Co dokládá žadatel o registraci?
Výsledky všech provedených zkoušení LP
Prokázání bezpečnosti a účinnosti / převahu prospěchu nad rizikem/
„poměr = bezpečnost / riziko“
42

SÚKL
Trojjediná úloha:
√ Registrace
√ Cena / úhrada
√ Správní řízení
43

Typy registrací
NÁRODNÍ REGISTRACE – řídí se národním právem
CENTRALIZOVANÁ
VZÁJEMNÉHO UZNÁVÁNÍ
DECENTRALIZOVANÁ
44

Zákon o léku
Definice:
→ generika
stejné kvalitativní a kvantitativní složení léková forma jako
referenční LP
→ EU referenčního přípravku
→“biosimilar product“
biologický lék podobný referenčnímu není „generikem“
⇓
odlišné vstupni suroviny/ technologický proces → toxikologickofarmakologické
klinické studie
45

Patentová ochrana
Doba exkluzivity dat
MODEL 8 + 2 +1 + 0,5
→ Referenční lék:
8 let registrovaný v alespoň v 1 členském státě ES
→ Generikum se neuvede na trh ne dříve než uplyne 10let od
vydání rozhodnutí o registraci referenčního léku
→ Prodloužení lhůty na 11let :
v období 10let nová indikace
(podmínka výrazného klinického přínosu)
→ Prodloužení o 0,5 roku : Pediatrická data (PIP)
46

Národní registrace
V současné době má omezené možnosti a používá
se , pokud LP je určen k obchodování jen v
daném jednom členském státě ( kromě
homeopatik)
Řídí se národní legislativou
47

Farmakovigilance
Sledování bezpečnosti léčivých přípravků
po registraci
Důvody poregistračního sledování bezpečnosti
před registrací: relativně malý počet pacientů
po registraci: v běžné praxi léčena nepoměrně větší
skupina pacientů
zajistit poměr prospěch / riziko ↵
Průběžné vyhodnocování a upřesňování
bezpečnostního profilu léčivého přípravku
48

Užívání léků a potravinových doplňků - závěr
Dobro: Zlo:
Úspěchy chemoterapie
1803: Sertürner, izolace morfinu
1895: Aspirin, kys.acetylsalycilová
1910: Paul Ehrlich: lék proti syfilis
(Salvarsan) dioxidiamido-arsenobenzol
1928: Alexandr Fleming: penicilin
(výroba 1941)
1951: ženská antikoncepční pilulka
1998: (Viagra, fy Pfizer) sildenafil
Zchoulostivění lidstva
užíváním přemíry
léků a potravinových doplňků!