Stáhnout materiál

Základn kladní výrobní výrobn operace
Unit Operations

1) Rozdrobňování
2) Prosévání
3) Mísení – míchání
4) Oddělování: filtrace; lisování; centrifugace
5) Sušení; lyofilizace
6) Sterilizace

1) Rozdrobňov
Rozdrob ování
Rozdrobnění = zmenšení velikosti částic na
potřebnou velikost ⇒ spojeno se zvětšením povrchu!
Mechanismus rozdrobňování:
tlak (válce)
náraz (rotující kolíky)
oděr (mezi dvěma plochami)
řezání (nože)
Mikronizace Jemné mletí Mletí Drcení
10 μm 100 μm 1000 μm

Princip (rozdrobňování tlakem):
Působením mechanické energie překonáváme
mez pevnosti.
• Vratná deformace → elastické vlastnosti
• Nevratná deformace → plastické vlastnosti
tlak
vratná nevratná
deformace
lom

Teorie:
Rittinger – energie potřebná k rozdrobnění je úměrná nově
vytvořenému povrchu:
E = k [(1/d2) – (1/d1)] = k (S2 – S1)
k … Rittingerova konstanta
d1 … střední rozměr částic materiálu
d2 … střední rozměr částic produktu (d1 > d2)
S1 … měrný povrch částic materiálu
S2 … měrný povrch částic produktu (S1 < S2)
Stupeň rozmělnění: s= d 0 / d 1
d 0 … průměr největších částic před mletím
d 1 … průměr největších částic po mletí

Rozdrobňování:
• Suchou cestou (převažuje)
• Vlhkou cestou (vlhké mletí): odpadá prašnost a
aglomerace prášků
Význam rozdrobňování:
• zvětšení povrchu
• ovlivnění míchání
• usnadnění sypání, sušení,lisování…
Rozdrobňovací zařízení:
• drtiče (čelisťový, kuželový, válcový)
• mlýny (kladivový, kolíkový)
• mikronizace (mlýn tryskový a kulový)

DRTIČE
Čelisťový drtič: využívá převážně tlaku mezi
pohyblivou a nepohyblivou čelistí
Kuželový drtič: využívá tlaku a tření mezi vnějším
pláštěm a rotujícím vnitřním kuželem.

Válcový drtič: využívá tlaku a tření mezi
vodorovně uloženými válci (hladkými nebo
s ozubením).

MLÝNY
• převážně rotorové (úder, náraz) s odstředivým
pohybem mletého materiálu.
Kladivový mlýn: využívá údery kladiv
upevněných výkyvně na horizontálním rotoru
s pohybem materiálu ke stěnám. Rozdrobněné
částice propadnou sítem v dolní části mlýna.

Kolíkové mlýny využívají údery mlecích kolíků
kruhově uspořádaných na kotoučích:
• desintegrátor se dvěma rotory
• dismembrátor s rotorem a statorem

MIKRONIZACE/JEMNÉ MLETÍ
• rozměr částic řádově v mikrometrech
Tryskový (fluidní) mlýn
• velmi jemné suché mletí
• Princip: vzájemné rozdrobňování práškových
částic v extremně rychlém proudění vzduchu
• Zdroj stlačeného vzduchu usměrňuje proudění
vzduchu v mlecí komoře rychlostí srovnatelnou s
rychlostí zvuku.

Kulový mlýn
• umožňuje laboratorní jemné mletí nebo
mikronizaci.
• Princip: pád nebo převalování mlecích koulí
unášených vzhůru mlecí nádobou, která rotuje
kolem své podélné osy.
• Nádoba a mlecí koule jsou keramické nebo
ocelové (nárazy a tření).
• Optimální počet otáček!

Koloidní mlýn (microniser)
• Produkuje částice

Prosévání Pros
Síta: dělení jednotlivých frakcí částic
ověření velikosti částic
Propad = podíl částic, které prošly sítem
Odpad = podíl částic, které sítem neprošly
• ČL 2009: síta se čtvercovými otvory – celkem 18 sít o
velikosti otvorů od 11200 do 38 µm (před. k analytickým
účelům)
- zkušební metody : Klasifikace velikosti částic prášků
sítováním, Odhad distribuce velikosti částic analytickým
proséváním
- Pro jiné než analytické potřeby mohou být použita síta s
kruhovými otvory.
- Světlost síta/ účinnost síta

Dělení sít
• nehybná - pohyb materiálu pomocí kartáčů nebo
proudem vzduchu
• pohyblivá – pohyb horizontální, vertikální, vibrační
apod.
! Důležitý materiál: ČL předepisuje ‚vhodný materiál,
kt. nesmí reagovat s prosévanou látkou‘
kov – inkompatibility s LL (např. salicylová kys.+ Fe 3+
ionty; síra; kys. askorbová)

Mísen sení - mích chání
• Pronikání částic jedné látky mezi částice látky
druhé
• Cíl: vytvoření co nejstejnorodější disperze se
zcela náhodným uspořádáním (stochastická
homogenita)
• Vliv skupenství: Plyny - samovolně difuzí;
Kapaliny – potřebná energie podle viskozity.
Tuhé práškovité látky – posouváním hmoty.
• Hlavní faktor ovlivňující účinnost míchání = čas

PRINCIP:
Makromíchání
- vzájemný pohyb shluků práškových částic ve
směsi
- Homogenizace směsi jako celku
Mikromíchání
- vzájemná redistribuce náhodně se pohybujících
částic ve směsi na molekulární úrovni
• Oba procesy mohou probíhat zároveň

Hodnocení mísení
Pomocí relativní směrodatné odchylky
odebraných jednotlivých vzorků v čase
Obecně platí kinetika prvního řádu

Míchání kapalin
• Cirkulační: čerpadlem (zásobník + potrubí).
• Pneumatické: probubláváním plynu (vzduch, pára).
Intenzita míchání dána množstvím plynu na jednotkovou
plochu a za jednotkový čas.
• Mechanické: obtékání kapaliny okolo rotoru míchadla.
Tření přitom určuje potřebnou energii.
Typy míchadel (podle tvaru): lopatková, rámová,
kotvová, planetová (točí se kolem vlastní i další osy),
vrtulová, pásová (spirála), turbinová.

Mísení práškových látek
Účinnost míchání se postupně snižuje v důsledku
rostoucí pravděpodobnosti opačného jevu segregace
(oddělování složek směsi).
Homogenita náhodné směsi není absolutní nýbrž relativní
pojem (tzn. není dokonalá)

Srinivasa et al., Rap. Prototyp. J., 16, 2010

Segregace
Opětné odmísení směsi
Důvody:
Perkolace
Aglomerace
Vyplavávání

Perkolace: drobné částečky LL propadávají prostory mezi
velkými částicemi
Aglomerace: větš. díky silným vazbám mezi částicemi
(vodíkové v.,elektrostat., van der Waals…); problém velmi
malých částic
Vyplavávání: během vibrace směsi pevných látek velké
částice ‚vyplavávají‘ nahoru a malé vklouznou pod ní

Homogenita směsi
je vyjádřena teoretickou minimální možnou relativní
odchylkou kolísání obsahu léčiva ve směsi dle
Johnsona:
G … průměrná hmotnost (množství) LL v dávce (mg)
m … střední hmotnost částice léčiva ve směsi (mg)
d … střední rozměr částice léčiva (mm)
ρ … hustota částic léčiva (g ⋅ mm -3 )
s r
(%) = 100
4
m =
ρ π.
r
3
m
G
3

Hodnocení mísení prášků
1) Studium kinetiky míchání
2) Experimentální zjištění relativní směrodatné
odchylky a srovnání s teoretickou (statistickou)
hodnotou ⇒ index míchání:
I
sr
( m)
s ( t)
I > 1 pro neúplné smíchání/segregace
I = 1 pro náhodnou směs
I < 1 různé důvody: uspořádaná směs/rozmělnění částic
během míchání…
=
r

Uspořádaná (interaktivní) směs
• využívá vzájemné interakce mezi částicemi
k jejich uspořádání ve směsi ⇒ významné
zlepšení dávkování LL s omezením následného
oddělování složek směsi.
• Aktuální problematika
Centrální částice (tmavé) jsou
ve všech případech obklopeny
částicemi druhé složky (světlé)

• Tvoří se mísením kohezivních prášků s plnivem:
- kohezní složky tvořené mikronizovaným léčivem
- nekohezní složky tvořené většími částicemi plniva
Farmaceutické využití:
přímé lisování tablet
práškové inhalátory
omezení dávky mikronizovaného léčiva v optimálním
poměru složek interaktivní směsi.

Mísící zařízen za zení
Rotující zařízení bez míchadla:
Mísící krychle
Mísič dvouválcový (V-mixer)
Mísič dvoukuželový
Pevná zařízení s míchadlem:
Pásový mísič
Vertikální homogenizátor
Kontinuální (fluidní) mixer
Pneumatické mísiče: využívají proudícího vzduchu

Základní pravidla mísení pevný látek:
1) Směs musí mít možnost expanze (max.
naplnění mísiče = 2/3)
2) Proces musí probíhat ve 3D.
3) Konečný stav musí být dosažen co nejrychleji,
aby nedošlo k opětnému odmísení.
4) Po smísení nesmí zpětně vznikat žádné
aglomeráty (např. při vyprazdňování z nádoby)

Principy:
• konvekce (pohybující se míchadla)
• difúze (při mísení v bubnech vznikají nové
povrchy)
• střih (při mísení je i rozdrobňování v mísičích s
přihrádkami nebo v kulových mlýnech)

Pevná zařízení bez míchadla
vhodná k míchání volně sypných práškových léčiv
s rozměrem částic d > 0,25 mm (orientačně)
Rotace nádoby uvádí práškový materiál do pohybu,
který je následně modifikován změnou sklonu nebo
přepážkou. Podstatné jsou rozdílné vlastnosti částic
složek.
Parametry míchání: Sklon nádoby
Rychlost rotace
Čas míchání
minimální oděr míchaných částic; snadná manipulace
(plnění, čištění)
omezená schopnost rozvolňování shluků částic a vyšší
riziko segregace směsi.

Mísící krychle
Mísič dvouválcový – V-mixer
Mísič dvoukuželový

Pevná zařízení s míchadlem
• umožňují účinnější míchání kohezních
práškových léčiv, které je však spojeno s rizikem
oděru částic směsi.
Pásový mísič má na rotoru buď jednotlivá
míchadla (listová, kotoučová, kotvová, mřížková)
nebo dva různě tvarované pásy:

Vertikální homogenizátor (dvojitý šnekový mísič)
usměrňuje pohyb směsi od středu ke stěnám a
zpět
Pneumatické mísiče:
využívají proudícího vzduchu

Kontinuální (fluidní) míchání
• využívá postupného přidávání LL v blízkosti malého
míchadla s intenzivním smykem (high shear mixer),
které rozvolňuje aglomeráty částic léčiva.
• Princip kombinace dvou míchadel:
- malého (mřížkového) k vyvolání vzájemného
pohybu mezi částicemi
- velkého (lopatkového) k zajištění pohybu směsi
v nádobě (analogie fluidního stavu)

Oddělov Odd lování/Filtrace /Filtrace
• oddělení tuhých částic z kapaliny nebo
plynu vhodnými filtračními přepážkami
Filtrace: k získání čirého filtrátu nebo předběžná filtrace
póry > 1 μm
Mikrofiltrace: k bakteriální filtraci (způsob sterilizace)
póry < 0,22 μm
Ultrafiltrace: k odstranění biologického znečištění vody
v rozmezí 6000 – 60000 Daltonů (např. dialýza)
Hyperfiltrace: k odstranění chemického znečištění vody
(reverzní osmóza) v oblasti cca 200 Daltonů.

Hagen-Poiseuillův zákon
dV
dt
dV
dt
=
4
πr
Δp
8ηl
2
r Δp
= εA
8ηl
[ 1]
[ 2]
?Jak ovlivnit výkon filtrace?
1: dV/dt: rychlost průtoku kapilárou, r:
poloměr kapilár, ∆p: rozdíl tlaků nad a
pod filtrem, η: viskozita, l: tloušťka
přepážky.
2: ε: pórovitost/porozita, A: plocha filtru

Mechanismus filtrace
• Povrchová filtrace zachycuje nečistoty větší než
rozměr pórů mechanicky (sítový efekt) na povrchu
filtrační membrány (a)
• Hloubková filtrace zachycuje jemnější nečistoty
v pórech (nerovnostech) vnitřního povrchu (b) a
velmi jemné částice se povrchově adsorbují (c)
uvnitř filtrační přepážky
• Často i kombinace

• Filtrační zařízení = filtrační přepážka + vhodné nosné
zařízení.
• Nuč; Kalolis; Filtrační svíčky; Membránové filtry…

Filtrační přepážky
• Tradiční: zrnité, práškové hmoty, vata, filtrační
papír, azbestocelulózové přepážky, textilie
(tkanina, plsť), skleněné,keramické.
• Filtrační membrány
- tvořeny xerogelem polymerních materiálů:
směs esterů celulosy
octan celulosy
polyester
polykarbonát
polytetrafluoretylen (PTFE)….

Filtrační membrány
• definovaný střední rozměr pórů
• tenká membrána urychluje filtraci
• nic neadsorbují ani neuvolňují do filtrátu
• sterilizovatelnost (sterilní balení)
• volba vhodného materiálu (nerozpustnost)
• jednorázové použití
• nutnost odstranění větších nečistot předřazenou
vláknitou filtrační přepážkou (předfiltrem)

Techniky výroby membr
Techniky výroby membrán
• Fázová separace
Převedení jednofázového roztoku polymeru převádí na
dvojfázovou soustavu membrány
Tuhá fáze obohacená polymerem = struktura membrány.
Kapalná fáze = póry membrány.
• Termogelace
Litím teplého roztoku polymeru, který se chlazením sráží.
• Odpařování
Licí roztok = těkavé (organické) a méně těkavé
rozpouštědlo (líh, voda).
• Ozáření polykarbonátových fólií (Nuclepore)
lokálně mění vlastnosti nevodivé vrstvy s následným
„leptáním“ pórů membrány.
• Extruze za tepla
Např. teflonové (PTFE) fólie

Zdroj: http://www.advantecmfs.com/catalog/filt/membrane.pdf

Testování membrán
• Úhel smáčení α
• Rozměr pórů
- tlak k ověření deklarovaného středního rozměru
pórů- test první bublinky (Bubble Point Test)
Laplace, Bechhold:
d … maximální účinný rozměr póru (μm)
δ … povrchové napětí testované tekutiny
(voda 72,75 mN/m)
α … úhel smáčení povrchu membrány tekutinou
(pro výrazně hydrofilní membrány je α = 0
tzn. cos α = 1)
p … tlak (kPa) první bublinky vzduchu
δ
d = 4 cosα
p
p
• Flow rate: rychlost filtrace vody/rozpouštědla za urč. tlaku

Lisování Lisov
• Kapalina se z tuhé fáze vytlačuje postupně narůstajícím
tlakem.
• Následuje filtrace
• Nejčastěji: oddělování výluhů z materiálu rostlinného
původu
• Např. lis pákový; vřetenový; hydraulický

• Odstřeďování
Centrifugace
• Oddělování tuhé fáze od kapaliny, dvou
kapalných fází pomocí odstředivé síly
• Odstředivky (centrifugy)

Sušen Su ení
• fyzikální děj, při němž se účinkem tepla snižuje obsah
vlhkosti v látkách, aniž se mění jejich chemické složení.
• Velmi významná základní operace –
-> vlhkost způsobuje problémy se stabilitou či při samotné
výrobě
-> x často nežádoucí ‚přesušení‘ produktů
• Teorie: Clausius-Clapeyronova rovnice pro vypařování
kapalin ( ln p)
ΔH
RT
d v =
2
dT

3 mechanismy:
Odpařováním: při teplotě nižší než je bod varu vody za
daného tlaku. Vodní páry se převádějí do vzduchu difuzí
vyvolanou rozdílem parciálních tlaků (př. teplovzdušné
sušení)
Vypařováním při teplotách rovných nebo vyšších než je
bod varu vody za daného tlaku. Vodní páry se převádějí
do vzduchu prouděním vyvolaným rozdílem absolutních
tlaků (př. vakuové sušení)
Sublimací za podmínek, kdy zmrazený materiál obsahuje
led, který přechází přímo na vodní páru (sušení
sublimací → lyofilizace)

Vlhkost vzduchu
Suché látky přijímají vlhkost, až do vytvoření
sorpční/desorpční rovnováhy
~ hygroskopických vlastnostech látky
~ relativní vlhkosti vzduchu
• Absolutní: [g] vody na [kg] suchého vzduchu
• Relativní: φ = p D/p S . 100 = c D/c S . 100 [%]
⇒ teplotně závislé
Sorpční/desorpční
izoterma:
m
φ 100%

Izobarický enthalpický diagram dle Molliera:
- Popisuje vztah mezi teplotou, vlhkostí vzduchu a entalpií
při urč. tlaku
- Rosný bod: teplota, při níž je relativní vlhkost 100%

Vazba vody na pevné látky
Fyzikálně vázaná vlhkost:
• Povrchová (vazba adhezí na vnějším povrchu)
• Kapilární (vazba kapilárními silami v kapilárních dutinách
materiálu)
- Makrokapilární (páry mají tlak odpovídající tlaku
nasycené páry při dané teplotě)
- Mikrokapilární (páry mají tlak nižší, než je tlak nasycené
páry při dané teplotě)
Fyzikálně-chemicky vázaná vlhkost:
• Hydratační (bobtnací) (např. gely)
• Adsorpční (vazba molekulárním silovým polem)
• Osmotická(vazba osmotickými silami uvnitř buněk)
• Strukturální (vlhkost je uzavřena ve struktuře materiálu -
hydráty)

Měrná vlhkost
obsah vlhkosti v materiálu vyjádřený poměrem hmotnosti
vlhkosti k hmotnosti sušiny:
mv M − m
m m
s
m v … hmotnost vlhkosti v materiálu
m s … hmotnost sušiny
M … hmotnost vlhkého materiálu
s
s
= [kg/kg]

Průběh sušení
m v /m s
1 2 3
Oblast 1: povrchová a makrokapilární voda
Oblast 2: zbytek povrchové vody + mikrokapilární
Oblast 3: vnitřní adsorbovaná voda
t

Způsoby Zp soby sušen su ení:
• Konvekční sušení (teplo se vysoušenému materiálu sdílí
prouděním→konvekcí)
• Radiační sušení (teplo se vysoušenému materiálu sdílí
sáláním→radiací)
• Kontaktní sušení (teplo se vysoušenému materiálu sdílí
vedením z vytápěných ploch, které jsou s materiálem
v přímém kontaktu)
Faktory ovlivňuj ovliv ující průběh pr h sušen su ení:
- materiálové: způsob vazby vody, velikost částic,
kapilarita, povrch…
- přístrojové: kvalita přenosu tepla; rozdíl mezi tlakem páry
vody v sušeném materiálu a parciálním tlakem páry v
sušičce

Sušárny:
• Konvekční sušárny (komorová, fluidní a rozprašovací)
• Radiační sušárny (využívají záření, např. infračervené)
• Kontaktní sušárny mají okrajový význam (riziko rozkladu
termolabilního materiálu)
Přívod tepla nutného k odstraňování vlhkosti
z vysoušeného materiálu.
Pohyb sušícího prostředí (vzduchu) případně i pohyb
vysoušeného materiálu.
Odvod vzniklých par sušícím prostředím.

• Komorová sušárna
Relativně jednoduché uspořádání
Vyžaduje sledování tepelné bilance, která určuje pohyb
vzduchu sušárnou pro dané podmínky sušení (izobarický
entalpický diagram)
Vzduch: zahříván elektrickými odporovými tělesy; jeho
proudění komorou je usměrněno ventilátorem.
Materiál: na lískách nebo transportních pásech.
• Vakuová sušárna
- snížení tlaku ⇒ vhodné pro termolabilní látky
• Mikrovlnná sušárna
- elektromagnetické záření (915 až 2450 MHz)
- rovněž i vakuová

Fluidní sušárna
- Fluidace: prášková látka vlivem proudícího vzduchu
vytvoří vznášející se fluidní vrstvu částic, jejíž chování
připomíná proudění kapaliny.
∆ p =
m g
A
Δp … ztráta tlaku proudícího vzduchu
m … hmotnost vrstvy
g … gravitační zrychlení
A … plocha jalového (porézního) dna
- Jednotlivé částice jsou v neustálém pohybu (vzájemně
pouze krátce narážejí).
- sušení sypných, jemně zrnitých materiálů.
krátké sušení: rychlý přestup tepla konvekcí a difuzí.
potřeba velkého objemu zahřátého vzduchu.

1 … ventilátor
2 … filtr
3 … zahřívání
4 … sušící komora
5 … teplotní čidlo
6 … odvod vzduchu
7 … porézní přepážka
proudění vzduchu

Rozprašovac
Rozpra ovací sušá sušárna
rna
• Suší jemně rozprášené kapky roztoku léčivé látky
souproudem nebo protiproudem teplého vzduchu.
• Velmi rychlé odpaření rozpouštědla na velkém mezipovrchu
• Sušina: sférické částice s nízkým obsahem zbytkové vlhkosti.
• Rozměr částic: ovlivněn nastavením rozprašovacího kotouče
(atomizéry) nebo trysky v závislosti na tlaku vzduchu.
Využití: sušení choulostivých látek (hormony, enzymy,
vitamíny, glykosidy)
: polymorfní LL – tvorba metastabilních modifikací
: PL pro přímé tabletování (laktóza)
: mikroenkapsulace např. étherických olejů, vitamínů…

Např.: Na 2 SO 3 před (krystaly cca. 100µm) a po sušení (amorfní mat. 4-8 µm)

Pásová horkovzdušná sušárna
využívá infračervené záření jako zdroj sálání (radiace)
tepla.
Infrazářiče: poskytují povrchové teplo, jehož pronikání je
většinou omezeno relativně nízkou tepelnou vodivostí
sušených práškových materiálů (přítomnost vzduchu)
Sterilizační tunel: průmyslové zařízení k horkovzdušné
sterilizaci skleněných obalů, které jsou postupně
transportovány:
• oblastí sušení
• oblastí sterilizace
• oblastí chlazení (filtrovaný vzduch)