5. Polymorfismus II - Vysoká škola chemicko-technologická v Praze
5. Polymorfismus II - Vysoká škola chemicko-technologická v Praze
5. Polymorfismus II - Vysoká škola chemicko-technologická v Praze
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Polymorfismus</strong> -<br />
základní pojmy, význam, příklady<br />
Bohumil Kratochvíl<br />
<strong>Vysoká</strong> <strong>škola</strong> <strong>chemicko</strong>-<strong>technologická</strong> v <strong>Praze</strong><br />
Chemie a fyzika pevných léčiv 2010
Možnosti API – léčivé látky<br />
Hrubá statistika četnosti jednotlivých forem ve farmaceutických<br />
formulacích: volné molekuly (40%), soli (40%), 5% hydráty<br />
(ethanol solváty), 5% ostatní<br />
Nejstudovanějšími formami jsou dnes kokrystaly i když hlavně v<br />
akademických laboratořích, farmaceutiční výrobci „vyčkávají” !
Patentové spory mezi farmaceutickými firmami<br />
Patent – právní dokument sloužící k ochraně duševního<br />
vlastnictví jednotlivce nebo firmy<br />
První patent podal v roce 1449 John z Utymanu k anglickému<br />
králi Jindřichovi VI., aby ochránil svoji znalost jak barvit sklo<br />
Většinou: originální firma žaluje generickou firmu a žádá zastavení<br />
výroby generika, resp. zničení všech zásob a nahrazení ušlého<br />
zisku. Nebo pouze odklad, pozastavení výroby do vyřešení sporu a<br />
tak získat čas. Efektivita prodeje určitého léku je průměrně 6-7 let.
Proč potřebujeme nový polymorf patentovat ?<br />
(patentová strategie originálních firem)<br />
Patent na<br />
sloučeninu<br />
Patent na<br />
polymorf<br />
Produkt<br />
uveden na<br />
trh<br />
Patent vyprší<br />
Časová osa<br />
Patent vyprší<br />
Tímto způsobem lze zabránit řadě generických firem ve vstupu na trh !<br />
(pro generické firmy je výhodné nalézt a patentovat vlastní polymorf<br />
a ten formulovat…)
<strong>Polymorfismus</strong> a patenty<br />
Patent na určitý polymorf zahrnuje jeho syntézu, vlastnosti a<br />
analýzu (RTG práškový difraktogram, NMR v pevné fázi, IČ<br />
spektrum v pevné fázi…)<br />
-platnost a omezení patentu je v různých zemích (teritoriích) různé:<br />
např. v Británii je patentovatelný pouze takový polymorf, když<br />
původce vynálezu prokáže, že se nejedná „o zřejmou variantu již<br />
známého materiálu“ a vykazuje vůči němu nějakou výhodu<br />
(<strong>chemicko</strong>u, fyzikální, biologickou, technologickou…)<br />
USA: Federal District Court.<br />
Příčinou patentových sporů v případě polymorfů je často nedostatečná<br />
analytická identifikace (často chybí údaj o RTG krystalové struktuře –<br />
jako jednoznačném rozlišení polymorfů jedné API !)
Výsledky RTG strukturní a RTG práškové (fázové) analýzy<br />
krystalová struktura práškový difraktogram<br />
Vypočtený práškový difraktogram<br />
Řešení struktury z práškových dat
Čistá fáze nebo polymorfní směs ?<br />
β-D-manitol<br />
Prazosin hydrochlorid<br />
Indexace difraktogramu - přiřazení<br />
indexů (hkl) všem reflexím, záruka<br />
přítomnosti jedné fáze!<br />
V praxi obtížně řešitelné i s použitím<br />
výkonného software!<br />
V patentech jsou uváděny většinou<br />
neoindexované difraktogramy.<br />
Určitou zárukou jedné fáze v<br />
substanci je reprodukovatelnost<br />
difraktogramů výrobních šarží !<br />
Tak je to většinou uváděno v<br />
dokumentaci.
Případové příklady<br />
- ranitidin hydrochlorid<br />
- aspartam<br />
- paroxetil hydrochlorid<br />
- atorvastatin
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami<br />
o ranitidin hydrochlorid<br />
originální firma (dříve Glaxo Wellcome) generická firma (dříve Novopharm Ltd.)<br />
Me 2N<br />
HCl<br />
O<br />
S<br />
H<br />
N NHMe<br />
NO 2<br />
Ranitidin byl poprvé syntetizován v roce 1970 Allenem a Nanburysem, ve<br />
formě hydrochloridu ho poprvé syntetizoval D.Collin v roce 1977). Ranitidin<br />
hydrochlorid byl pro léčbu žaludečních vředů zapatentován v roce 1978<br />
firmou Glaxo jako US-patent 4,128,658 („658“ patent)
(„658“ patent)
Popis přípravy ranitidinu hydrochloridu z báze
Ranitidin hydrochlorid forma <strong>II</strong><br />
1<strong>5.</strong> 4. 1980 Glaxo objevuje nový polymorf a nazývá<br />
ho forma <strong>II</strong>, přičemž předchozí polymorf („658“ patent)<br />
dostává název forma I.<br />
Forma <strong>II</strong> je zapatentována v US patentu 4,521,431<br />
(„431“ patent) – jako důvod se uvádí, že forma <strong>II</strong><br />
má lepší filtrační a sušící charakteristiky…..<br />
forma I forma <strong>II</strong>
(„431“ patent)<br />
Formy I a <strong>II</strong> se liší<br />
práškovými RTG<br />
difraktogramy<br />
a IČ spektry
RTG-identifikace ranitidinových směsí<br />
Teoretický difraktogram formy I<br />
<strong>II</strong> I <strong>II</strong><br />
Směs forem I a <strong>II</strong> (experiment)<br />
Teoretický difraktogram formy <strong>II</strong>
Krystalové struktury ranitidinu hydrochloridu<br />
(neobsaženy v patentech, vyřešeny později)<br />
Forma I Forma <strong>II</strong>
V roce 1992 byl Zantac, Glaxo (ranitidin hydrochlorid,<br />
forma <strong>II</strong>) neprodávanějším lékem na světě
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami<br />
o ranitidin hydrochlorid<br />
V roce 1995 vypršel patent „658“ a kanadská firma Genpharm (Novopharm) se<br />
chystá připravovat formu I podle patentu „658“ a prodávat ji jako generikum.<br />
Zjišťuje však, že podle procedury popsané v patentu „658“ vzniká vždy forma <strong>II</strong>.<br />
Vzniká patentový spor mezi Glaxem a Novopharmem, kde Novopharm<br />
argumentuje, že Glaxo nikdy neověřilo platnost procedury popsané v patentu<br />
„658“ a Glaxo argumentuje, že experimenty Novopharmu jsou kontaminované<br />
formou <strong>II</strong> a proto nemůže připravit formu I podle patentu „658“<br />
Po řadě jednání vynáší soud rozhodnutí, že firmě Novopharm se povoluje<br />
formulovat a prodávat směs ranitidinu hydrochloridu forem I a <strong>II</strong> (do 10%)<br />
Generická firma vítězí !
Spor o polymorfismus ranitidinu hydrochloridu<br />
poprvé zdůraznil význam následujích faktorů:<br />
-Role náhodného objevu dalšího polymorfu<br />
-Vliv solventů, teploty, míchání a dalších technol.parametrů při kontrolované<br />
krystalizaci<br />
-Důležitost vývoje analytických technik pro rozlišení polymorfů<br />
-Relativní stabilita polymorfních forem<br />
-Fenomén „disappearing polymorphs“<br />
-Role očkované krystalizace<br />
-Rozdíl mezi identifikací polymorfu a polymorfní čistotou
Patentový spor o aspartam (problém tvaru krystalů)<br />
Ajimoto<br />
aspartam - náhradní sladidlo,100-200x sladší než sacharóza<br />
dipetid (kys.asparagová a fenylalanin)<br />
Komerční název aspartamu Nutra-Sweet ® (Monsanto)
<strong>Polymorfismus</strong> aspartamu<br />
5 krystalových modifikací:<br />
-2 polymorfní hemihydráty<br />
-1 dihemihydrát<br />
- + další 2 formy
Patentový spor o aspartam (problém tvaru krystalů)<br />
Krystaly vyráběné fy Monsanto:<br />
- jehličkovité krystaly, rozměr okolo 10μm<br />
- problémy s filtrací a sušením<br />
- tendence rozpadat se na ultrajemný<br />
hygroskopický prach<br />
- nepříliš vhodné pro tabletaci<br />
Krystaly vyráběné fy Ajimoto:<br />
ochlazením vodného roztoku bez míchání<br />
vznikají snopkovité krystaly, které mají<br />
daleko lepší technologické parametry než<br />
konvenční jehličkovité krystaly fy Monsanto<br />
Ajimoto: Evropský patent 1985
Aspartam (problém tvaru krystalů)<br />
1992: Opoziční divize Evropského patentového úřadu rozhodla, že „svazky<br />
krystalů“ jsou v podstatě stejné jako „konvenční krystaly“ (patent fy Ajimoto<br />
zamítnut!)<br />
Fy Ajimito se hájí u soudu detailní studií, kde vyjmenovává 8 hlavních<br />
důvodů proč se oba typy krystalů liší<br />
Monsanto<br />
Ajimoto)<br />
RTG difraktogramy aspartamu
Aspartam (problém tvaru krystalů)<br />
8 hlavních rozdílů mezi jehličkovitými krystaly (Monsanto)<br />
a snopkovitými krystaly (Ajimoto):<br />
1) Snopkovité krystaly mají vyšší stupeň krystalové dokonalosti<br />
(„crystal perfection“)<br />
2) Snopkovité krystaly mají menší objem a tudíž vyšší hustotu<br />
3) Snopkovité krystaly zadržují méně vody než jehličkovité (jsou méně<br />
hygroskopické)<br />
4) Snopkovité krystaly se pomaleji rozpouštějí<br />
5) Snopkovité krystaly mají nižší vnitřní pnutí<br />
6) Oba druhy krystalů se lehce liší svým NMR spektrem v pevném stavu<br />
7) Snopkovité krystaly vykazují ostřejší optickou extinkci<br />
8) Práškové difraktogramy obou druhů krystalů vykazují jinou vnitřní<br />
mosaicitu
Aspartam (problém tvaru krystalů)<br />
V roce 1997 Apelační rada Evropského<br />
patentového úřadu zamítla rozhodnutí<br />
Opoziční divize a v roce byla vydána<br />
nová evropská patentová specifikace,<br />
která potvrdila platnost postupu fy Ajimoto<br />
Generická firma vítězí !
Léková forma Výrobce<br />
(obchodní název)<br />
Originál:<br />
Sortis, Lipitor Pfizer<br />
Generika:<br />
Atorvastatin MG AV MED, Atoris Krka<br />
Atorvastatin Pharmabill, Tulip Lek<br />
Atorvox Pliva<br />
Torvacard Zentiva<br />
Atorlip Cipla<br />
Trava Kopran<br />
Atorec Emsure<br />
Statin - atorvastatin<br />
Atorva Zydus Medica<br />
Aztor Sun Pharm.<br />
Storvas Ranbaxy<br />
TG-TOR Unichem<br />
Snižuje hladinu cholesterolu v krevním séru (LDL - low density<br />
lipoprotein), výroba semisynteticky z lovastatinu (fermentačně z<br />
Penicillium citricum nebo Aspergillus terrus)
Patenty a atorvastatin<br />
(v současnosti zapatentováno 64 pevných forem atorvastatinu)<br />
U atorvastatinu I připadá na škálu 36 o 2-theta 47 píků,<br />
u 64 forem atorvastatinu 64 x 47 = ≈3000 píků…<br />
koincidence pozic píků vyvolají patentové spory !
Patenty a atorvastatin<br />
Evidentní dublování fází patentovaných různými<br />
firmami:<br />
Warner Lambert Form X = Teva Form V<strong>II</strong>I =<br />
Ciba Form A<br />
Teva V = Ciba From D<br />
Warner Lambert, amorfní forma = Ciba Form E
Difraktogram amorfního atorvastatinu<br />
Patent firmy Warner-Lambert Co.<br />
Difraktogram semikrystalické formy<br />
atorvastatinu (V Teva)<br />
Patenty a vědecká pravda<br />
Difraktogram amorfního atorvastatinu (forma E)<br />
Patent firmy Ciba Specialty Chemicals Holding Inc.<br />
Přechodové fáze atorvastatinu mezi<br />
amorfní a semikrystalickou formou
Identifikace polymorfů atorvastatinu v lékových formách (tabletách)<br />
Difraktogram atorvastatinu: čistá<br />
forma I a forma I v tabletě<br />
(+ pomocné látky:<br />
• uhličitan vápenatý<br />
• mikrokrystalická celulosa<br />
• laktosa<br />
• sodná sůl karboxymethylcelulosy<br />
• polysorbát<br />
• hydroxypropylcelulosa<br />
• stearan hořečnatý)<br />
Identifikace a semikvantitativní<br />
analýza atorvastatinu, formy I,<br />
v tabletách<br />
Limit FDA (Food and Drug<br />
Administration) 0,5-1 % !!!
Krystalová struktura polymorfů atorvastatinu – v patentech se neobjevuje!<br />
Z křivek tepelného rozkladu<br />
vyplývá, že forma I atorvastatinu je<br />
trihydrát<br />
Pravděpodobná indexace RTG práškového<br />
difraktogramu:<br />
a=29,86(1) Å b=5,489(5) Å c=19,09(1) Å<br />
ß=101(2) o
Závěr<br />
<strong>Polymorfismus</strong> hraje důležitou roli při obhajobě práv<br />
farmaceutické společnosti k jejím produktům<br />
V patentové specifikaci může být užita celá plejáda analytických<br />
technik pro identifikaci a stanovení polymorfů<br />
Ochrana patentových práv farmaceutické firmy k určitému<br />
polymorfu je výzva pro vědeckou a justiční aktivitu<br />
„ Patentové spory jsou pravým sportem králů…“<br />
(soudce Richard Posner, U.S. Federal Court, při sporu o<br />
cefadroxil)
Polymorfy v lékových formách<br />
- nestabilní (amorfní) polymorf musí být v lékové formě<br />
stabilizován<br />
- polymorfní čistota lékové formy musí být monitorována<br />
- stabilizace nestabilní API např. vytvořením pevné suspenze<br />
ve vhodném polymeru (polyvinylpyrrolidon (PVP) nebo<br />
kyselina polyakrylová (PAA) stabilizují amorfní acetaminofen<br />
(paracetamol))<br />
- stabilizační efekt spočívá v antiplastickém efektu polymeru<br />
(fázový přechod je spojen s plastickou deformací materiálu)
Závěr<br />
<strong>Polymorfismus</strong> je momentální “boom” a bič farmacie zároveň<br />
Pro farmaceutické firmy je to spíše blokační než tvořivý prvek<br />
Možnost zapatentování jiného polymorfu generickou firmou a následná<br />
výroba a prodej tohoto generika nepříjemně zkracuje finanční zisky<br />
originálních výrobců<br />
Na řešení problému polymorfismu je v současnosti nasazena obrovská<br />
výzkumná kapacita. <strong>Polymorfismus</strong> je stále nevyřešený problém!<br />
Existence polymorfismu je ideální kontrolní prvek pro regulační autority
Change language