czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna
czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna
czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Ewa Maria Maunowicz – Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczyz powodu niedoboru 21-hydroksylazy (nk-wpn) u dziewczynek...<br />
Vol. 7/2008 Nr 1(22)<br />
<strong>Endokrynologia</strong> <strong>Pediatryczna</strong><br />
Pediatric Endocrinology<br />
Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczy z powodu<br />
niedoboru 21-hydroksylazy (nk-wpn) u dziewczynek i kobiet z objawami<br />
androgenizacji<br />
Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-hydroxylase Deficiency<br />
(NC-CAH) in Girls and Women with Androgenization Symptoms<br />
Ewa Maria Małunowicz<br />
Pracownia Zaburzeń Metabolizmu, Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka<br />
Adres do korespondencji: Instytut-Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka, Pracownia Zaburzeń Metabolizmu, Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa,<br />
e-mail: ewamalun@poczta.onet.pl<br />
Słowa kluczowe:<br />
Key words:<br />
nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczy; niedobór 21-hydroksylazy; androgenizacja kobiet; steroidy<br />
nadnerczowe.<br />
nonclassic adrenal hyperplasia; 21-hydroxylase deficiency; female androgenization; adrenal steroids<br />
STRESZCZENIE/ABSTRACT<br />
Wstęp: Nk-wpn jest w chwili obecnej coraz częściej rozpoznawany u dzieci z przedwczesnym pubarche oraz<br />
nastolatek i kobiet z objawami androgenizacji. Objawy kliniczne są bardzo różnorodne i steroidogeneza nadnerczowa<br />
nie jest jeszcze w pełni poznana. Celem pracy jest retrospektywna ocena objawów klinicznych oraz steroidogenezy<br />
nadnerczowej u kobiet z nk-wpn. Pacjenci i metoda: 52 pacjentki podzielono na 3 grupy wiekowe: grupa I: wiek<br />
2.5-9 lat (n=24); grupa II: wiek 11-17 lat (n=16); grupa III: wiek 20-37 lat (n=11) oraz 1 kobieta w wieku 62 lat.<br />
U wszystkich pacjentek wykonano dobowy profil steroidowy metodą GC/MS. Wyniki: U pacjentek w grupie<br />
I potwierdzono następujące objawy kliniczne: przedwczesne pubarche (95.8%), clitoromegalię (25%), trądzik<br />
(16.7%); w grupie II: hirsutyzm (75%), clitoromegalię (12.5%), trądzik (12.5%), pierwotny brak miesiączki (12.5%),<br />
oligomenorrhea (12.5 %), PCO (6.25%); w grupie III: hirsutyzm (90.9%), trądzik (18.8%), oligomenorrhea (36.4%),<br />
PCO (18.2%), bezpłodność (9.2 %). U najstarszej, asymptomatycznej kobiety wykryto gruczolaki w nadnerczach.<br />
Dobowe wydalanie metabolitów kortyzolu (F) było prawidłowe u wszystkich pacjentek, ale u 34.1% potwierdzono<br />
zaburzenia jego metabolizmu - zmniejszoną aktywność 11β-HSD1. Dobowe wydalanie metabolitów F wykazało<br />
dodatnią, istotną (p
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):9-18<br />
Introduction: NC-CAH has been increasingly recognized in children with precocious pubarche and adolescent or<br />
adult hyperandrogenic women. Patients present a wide spectrum of clinical symptoms. Adrenal steroidogenesis has<br />
not been fully explained. Aim: Retrospective evaluation of clinical symptoms and adrenal steroidogenesis in NC-<br />
CAH females. Patients and method: 52 females were divided into 3 groups, according to the age group: group I,<br />
age 2.5-9 yrs (n=24); group II, age 11-17 yrs (n=16); group III, age 20-37 yrs (n=11) and additionally 1 woman aged<br />
62 yrs. In all patients 24 hrs urinary steroid profile by GC/MS was performed. Results: Patients in group I showed<br />
the following symptoms: precocious pubarche (95.8%), clitoromegaly (25%), acne (16.7%); in group II: hirsutism<br />
(75%), clitoromegaly (12.5%), acne (12.5%), primary amenorrhea (12.5), oligomenorrhea (12.5%), PCOS (6.25%);<br />
in group 3: hirsutism (90.9%), acne (18.8%), oligomenorrhea (36.4%), PCOS (18.2%), infertility (9.1%). In the oldest,<br />
asymptomatic woman adrenal incidentaloma was observed. Daily excretion of cortisol metabolites was normal in<br />
all patients, but in 31.4% the diminished activity of 11β-HSD1 was found. Daily excretion of cortisol metabolites<br />
correlated positively, significantly (p
Ewa Maria Maunowicz – Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczyz powodu niedoboru 21-hydroksylazy (nk-wpn) u dziewczynek...<br />
poniżej 10 ng/ml (30.3 nmol/l) wykluczają nk-wpn.<br />
W zakresie 10-15 ng/ml istnieje pewien zakres<br />
niepewności, czy nie są to wyniki uzyskane u<br />
heterozygot wpn. Niezbędne jest wtedy wykonanie<br />
badań genetycznych [14, 15].<br />
Podstawowy poziom 17-OHP w surowicy, oznaczony<br />
przed godz. 8.00 rano (u miesiączkujących<br />
kobiet w fazie folikularnej), może służyć jako badanie<br />
przesiewowe w kierunku rozpoznania nk-wpn,<br />
aby nie wykonywać zbędnego testu z ACTH. Stężenie<br />
u dzieci poniżej 0.8 ng/ml (2.5 nmol/l), a u kobiet<br />
poniżej 2 ng/ml (6.0 nmol/l), wyklucza nk-wpn<br />
[15]. Według Dewailly należy wykonać test stymulacji<br />
z ACTH wyłącznie u kobiet, u których uzyskano<br />
poranne wartości stężenia 17-OHP pomiędzy 2<br />
a 4 ng/ml (6-12 nmol/l); wartości poniżej i powyżej<br />
tego zakresu mają już ujemną i pozytywną wartość<br />
diagnostyczną dla rozpoznanie nk-wpn [16].<br />
Jednakże u 10% badanych 220 pacjentek z nk-wpn<br />
stwierdzono podstawowe stężenia 17-OHP poniżej<br />
2 ng/ml [7].<br />
Alternatywną metodą diagnostyczną jest wykonanie<br />
profilu steroidowego w moczu, gdzie ocenia<br />
się dobowe wydalanie metabolitów 17-OHP (pochodzenie<br />
nadnerczowo-gonadowe), 21-dezoksykortyzolu<br />
(pochodzenie wyłącznie nadnerczowe,<br />
specyficzny marker niedoboru 21-hydroksylazy),<br />
metabolitów kortyzolu oraz ich wzajemne stosunki,<br />
oceniające stosunek prekursorów do substratu<br />
[6, 17, 18].<br />
Celem pracy jest charakterystyka kliniczna i biochemiczna<br />
grupy 52 pacjentek z nk-wpn, zdiagnozowanych<br />
w jednym ośrodku, gdzie oceniono dobowe<br />
wydalanie metabolitów kortyzolu, 17-OHP,<br />
21-dezoksykortyzolu, androstendionu oraz po raz<br />
pierwszy w piśmiennictwie, także metabolitu aldosteronu<br />
THAldo i ich wzajemne korelacje.<br />
Materiał i metody<br />
Przeanalizowano retrospektywnie dane biochemiczne<br />
i kliniczne 52 dziewczynek i kobiet w wieku<br />
od 2.5 lat do 37 lat oraz dodatkowo jednej kobiety<br />
w wieku 62 lat, u których rozpoznano nk-wpn.<br />
Pacjentki podzielono na 3 grupy wiekowe: grupa I<br />
(n=24): wiek 2.5-9 lat (średnia wieku 6.6 lat); grupa<br />
II (n=16): wiek 11-17 lat (średnia wieku 15.1 lat);<br />
grupa III (n=11): wiek 20-37 lat (średnia 27.7 lat).<br />
Były to pacjentki Poradni Endokrynologicznej IP-<br />
CZD, jak również z terenu całej Polski, skierowane<br />
w latach 2000-2007 na wykonanie profilu steroidowego<br />
w moczu z powodu podejrzenia nk-wpn.<br />
U 14 pacjentek wykonane uprzednio oznaczenia<br />
w warunkach podstawowych stężenia 17-hydroksyprogesteronu<br />
(17-OHP) w surowicy, wykazały<br />
ich podwyższony poziom (2.08-20.0 ng/ml, średnia<br />
14.4 ng/ml) i były skierowane do weryfikacji wstępnego<br />
rozpoznania nk-wpn. U miesiączkujących pacjentek<br />
dobowa zbiórka moczu była wykonana pomiędzy<br />
7 a 9 dniem cyklu. Podczas wykonywania<br />
zbiórki moczu dieta pacjentek była bez kontroli podaży<br />
soli. Pięćdziesiąt pacjentek miało prawidłową<br />
masę ciała, u dwóch stwierdzono otyłość. Objawy<br />
kliniczne wszystkich pacjentek przedstawiono w tabeli<br />
I. Grupy kontrolne stanowiły: 24 dziewczynki<br />
w wieku 4-9 lat, 32 dziewczęta w wieku 13-18<br />
lat oraz 11 kobiet w wieku 20-37 lat z prawidłową<br />
masa ciała, bez stwierdzonych endokrynopatii.<br />
U wszystkich pacjentek był wykonany profil<br />
steroidowy w moczu metodą GC/MS wg procedury<br />
Skackletona [19]. Analizy wykonano na chromatografie<br />
gazowym z detektorem masowym HP<br />
GC5890/MS6930, z 12.5 m kolumną kapilarną HP-<br />
1 Ultra.<br />
Analiza statystyczna:<br />
Do opracowań statystycznych wyników wykorzystano<br />
funkcje statystyczne pakietu obliczeniowego<br />
Excell. Z powodu nieparametrycznego rozkładu<br />
wyniki przedstawiono jako mediana i zakres. W<br />
analizie statystycznej do porównania wyników w<br />
grupach zastosowano test U Manna-Whitneya. Do<br />
oceny korelacji liniowej użyto współczynnika Pearsona.<br />
Za istotne statystycznie uznano p
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):9-18<br />
pacjentki był on jedynym objawem androgenizacji.<br />
U dorosłych kobiet w wieku 20-37 lat już u 90.9%<br />
obserwowano hirsutyzm, a łącznie u 45.4% pacjentek<br />
także zaburzenia funkcji jajników (oligomenorrhea,<br />
PCOS, bezpłodność). Dwie pacjentki miały w<br />
wywiadzie przedwczesne pubarche. U najstarszej<br />
62-letniej asymptomatycznej kobiety wykryto jako<br />
incidentaloma gruczolaki nadnerczy Zbiorcze zestawienie<br />
objawów klinicznych pacjentek z nk-wpn<br />
przedstawiono w tab. I.<br />
aktywność dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej<br />
(11β-HSD1), powodującą zmniejszony dostęp<br />
wytworzonego kortyzolu do receptora glikokortykoidowego<br />
(tab. III).<br />
Dobowe wydalanie metabolitu aldosteronu<br />
tzn. tetrahydroaldosteronu (THAldo) było<br />
istotnie zwiększone u pacjentek w wieku 2.5-9<br />
lat (p=0.006), jak również w wieku 11-17 lat<br />
(p=0.001), w porównaniu do wartości uzyskanych<br />
w grupach kontrolnych (Ryc.1, Tab. II). U doro-<br />
Tab. I. Objawy kliniczne u dziewcząt: kobiet z nk-wpn<br />
Tab. I. Presenting clinical symptoms in girls and women with NC-CAH.<br />
Objawy<br />
Wiek<br />
2.5-9 lat (n=24)<br />
Liczba %<br />
11-17 lat (n=16)<br />
Liczba %<br />
20-37 lat (n=11)<br />
Liczba %<br />
Przedwczesne pubarche 23 95.8 - 2 18.2 -<br />
Powiększenie łechtaczki 6 25 2 12.5 - -<br />
Trądzik 4 16.7 2 12,5 2 18.2 -<br />
Hirsutyzm 1 4.2 12 75 10 90.9<br />
Oligomenorrhea - 2 12.5 4 36.4 -<br />
Pierwotny brak miesiączki - 1 6.2 - -<br />
PCO - 1 6.2 2 18.2 -<br />
Bezpłodność - - 1 9.1 -<br />
Gruczolaki nadnerczy - 1<br />
62 lata<br />
(n=1)<br />
Dane biochemiczne<br />
W tab. II przedstawiono wyniki dobowego wydalania<br />
metabolitów steroidów nadnerczowych<br />
pochodzących od 17-hydroksyprogesteronu (17-<br />
OHP), 21-dezoksykortyzolu (21-DF), kortyzolu<br />
(F), androstendionu oraz aldosteronu.<br />
U wszystkich pacjentek, niezależnie od wieku,<br />
stwierdzono podwyższone wydalanie metabolitów<br />
17-OHP (pregnantriol+17α-hydroksypregnanolon),<br />
21-DF (pregnantriolon) oraz androstendionu<br />
(11-hydroksyandrosteron – jeden z jego głównych<br />
metabolitów), największe u dziewcząt w okresie<br />
pokwitania (11-17 lat).<br />
Dobowe wydalanie skoniugowanych metabolitów<br />
F (THE+THF+allo-THF) było w normie u 48<br />
pacjentek, a u 3 było nawet podwyższone (u dwóch<br />
pacjentek z grupy I oraz jednej z grupy II). Pomimo<br />
prawidłowego dobowego wytwarzania kortyzolu,<br />
potwierdzono łącznie u 31.4% pacjentek zaburzony<br />
obwodowy metabolizm kortyzolu, tzn. obniżoną<br />
słych kobiet różnice te nie były istotne statystycznie.<br />
Najwięcej podwyższonych wyników dobowego<br />
wydalania THAldo obserwowano u pacjentek<br />
w okresie dojrzewania. Łącznie u 18 pacjentek<br />
(34.6%) potwierdzono podwyższone, poza zakresem<br />
wartości referencyjnych, wydalanie THAldo,<br />
a u trzech (5.9%) - obniżone.<br />
Stosunek ilości wydalanych w ciągu doby metabolitów<br />
17-OHP oraz 21-DF do metabolitów F,<br />
oceniający pośrednio niedobór 21-hydroksylazy,<br />
przedstawiono w tab. III.<br />
Oceniony w ten sposób niedobór 21-hydroksylazy,<br />
nie wykazał istotnych różnic w trzech grupach<br />
wiekowych pacjentek, jeżeli wzięto pod uwagę<br />
stosunek sumy metabolitów 17-OHP (pochodzenie<br />
nadnerczowo-gonadowe) do sumy metabolitów<br />
kortyzolu. Natomiast potwierdzono istotną<br />
statystycznie (p
Ewa Maria Maunowicz – Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczyz powodu niedoboru 21-hydroksylazy (nk-wpn) u dziewczynek...<br />
Tab. II. Wydalanie metabolitów steroidowych (μg/24 h) w 3 grupach wiekowych kobiet z nk-wpn<br />
Ta. II. Daily excretion (μg/24h) of steroid metabolites in 3 age groups of women with NC-CAH<br />
Grupa<br />
wiekowa<br />
Metabolity 17-OHP:<br />
PT 17-OHPN<br />
Metabolit<br />
21-DF:<br />
PTN<br />
Metabolity F:<br />
THE THF allo-THF<br />
Metabolit<br />
Aldo:<br />
THAldo<br />
Metabolit<br />
androstendionu:<br />
11-OHAN<br />
2.5-9 lat<br />
(n=24)<br />
mediana<br />
Zakres<br />
1381.1<br />
678-5298,8<br />
672.5<br />
310-2209<br />
598.4<br />
71,4-1982,4<br />
1165.2<br />
291,4- 3372,2<br />
303.0<br />
40-778,5<br />
530.3<br />
50,1- 1066,7<br />
32.8<br />
3,5-92,0<br />
754.2<br />
207,7-1250<br />
Norma<br />
4-9 lat<br />
(n=22)<br />
mediana<br />
zakres<br />
93,9<br />
(30-238,9)<br />
23,3<br />
(8,4-82,7)<br />
5,3<br />
(2,0-56,7)<br />
1280,1<br />
(112,7-<br />
2154,7)<br />
353,4<br />
(155,7-932,5)<br />
692,6<br />
(110,2-<br />
1381,5)<br />
12,1<br />
(6-31,6)<br />
118,4<br />
(26-245)<br />
11-17 lat<br />
(n=16)<br />
mediana<br />
zakres<br />
3649.5<br />
1960-28888,2<br />
2057.4<br />
940,6-26295<br />
854.0<br />
510-7651,1<br />
2860.5<br />
1854,8- 11022<br />
937.05<br />
515-2802,1<br />
1198.3<br />
547,4- 3655,7<br />
47.4<br />
4,0-280,4<br />
2894.3<br />
872-12450,9<br />
Norma<br />
11-17 lat<br />
(n=32)<br />
mediana<br />
zakres<br />
489,5<br />
(216,5-915,3)<br />
93,9<br />
(10,3-195,3)<br />
9,8<br />
(3,2-30,7)<br />
2174,2<br />
(1106- 4672,3)<br />
849,4<br />
(317-2060,2)<br />
1058,7<br />
(418-2662,8)<br />
21<br />
(7,0-58)<br />
495,3<br />
(105,9- 870)<br />
20-37 lat<br />
(n=11)<br />
mediana<br />
zakres<br />
2705.6<br />
1135,5-12400<br />
1540.2<br />
811,3-4248<br />
706.4<br />
566-2370<br />
2551.9<br />
1911,9-<br />
3641,8<br />
1245.0<br />
648,4-2267,3<br />
700.0<br />
374-3401,8<br />
43.6<br />
3.5-142,7<br />
1980.9<br />
996-3884,0<br />
Norma<br />
20-37lat<br />
(n=11)<br />
mediana<br />
zakres<br />
481,3<br />
(179,4-991,8)<br />
119,6<br />
(163-279)<br />
6,1<br />
(3,5-49,8)<br />
1868,8<br />
(1126- 3995,7)<br />
994,5<br />
(495-1633,4)<br />
980,5<br />
(288,5-<br />
2563,6)<br />
22,4<br />
(7-53,3)<br />
586,7<br />
(113.9-788,9)<br />
(n=1)<br />
62 lata<br />
2579,1 801,3 131,2 5408,9 2267,3 718,5 99,7 3379,9<br />
Skróty: 17-OHP = 17α-hydroksyprogesteron; 17-OHPN = 17α-hydroksypregnanolon; PT = pregnantriol; PTN = pregnantriolon<br />
21-DF = 21-dezoksykortyzol; F = kortyzol; THE-tetrahydrokortyzon; THF = tetrahydrokortyzol<br />
THAldo = tetrahydroaldosteron<br />
13
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):9-18<br />
Tab. III. Ocena niedoboru aktywności 21-hydroksylazy i dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu1 (11β-HSD1) w 3 grupach<br />
wiekowych kobiet z nk-wpn<br />
Tab. III. Evaluation of 21-hydroxylase and 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) deficiency in 3 age groups of<br />
21-hydroxylase-deficient NC-CAH women<br />
Grupa wiekowa<br />
Metab.17-OHP/ metab. F*<br />
mediana<br />
(zakres)<br />
Metab.21 DF**/<br />
met.F x 100<br />
mediana<br />
(zakres)<br />
Aktywność<br />
11β-HSD1***<br />
mediana<br />
(zakres)<br />
Liczba pacjentek<br />
z obniżoną<br />
aktywnością<br />
11β-HSD1<br />
2.5-9 lat<br />
(n=24)<br />
1.26<br />
(0.37-4.21)<br />
23<br />
(3-73)<br />
0.63<br />
(0.09-1.28)<br />
9 (37.5%)<br />
Norma<br />
(n=22)<br />
0.057±0.019 (SD)<br />
0. 24<br />
(0.1-1.2)<br />
0.86±0.20 (SD)<br />
11-17 lat<br />
(n=16)<br />
1.25<br />
(0,81-5.05)<br />
19<br />
(8-58)<br />
0.77<br />
(0.2-2.06)<br />
3 (17.7%)<br />
Norma<br />
(n=34)<br />
0.16±0.07(SD)<br />
0.24<br />
(0.1-1.5)<br />
0.88±0.17(SD)<br />
20-37 lat<br />
(n=11)<br />
1.19<br />
(0.40-5.36)<br />
16<br />
(6-54)<br />
0.72<br />
(0.44-1.61)<br />
4 (36.4%)<br />
Norma<br />
(n=11)<br />
0.17 ±0.1<br />
0.15<br />
(0.084-0.24)<br />
1.04±0.18(SD)<br />
Łącznie 16<br />
(31.4%)<br />
* Metabolity 17-OHP: pregnantriol + 17α-hydroksypregnanolon<br />
Metabolity kortyzolu (F): THE+THF+allo-THF<br />
** Metabolit 21-dezoksykortyzolu (21-DF) = pregnantriolon<br />
*** aktywność 11β-HSD1 = stosunek tetrahydrometabolitów kortyzolu do tetrahydro-kortyzonu (THF+allo-THF)/THE<br />
Ryc. 1. Indywidualne wyniki dobowego wydania THAIdo w 3<br />
grupach wiekowych 52 kobiet z nk-wpn w porównaniu do grup<br />
kontorlnych. Grupy:<br />
1–nk-wpn, wiek 2.5-9 lat (n=24); 2–grupa kontrolna, wiek 4-9 lat (n=24)<br />
2–nk-wpn, wiek 11-17 lat (n=16); 4–grupa kontrolna, wiek 13-18 lat (n=32)<br />
5–nk-wpn, wiek 20-37 lat (n=11); 6–grupa kontrolna, wiek 20-37 lat (n=11)<br />
–––mediana w danej grupie wiekowej,<br />
S=różnica istotna; NS–nieistotna<br />
Fig. 1. Scattergram of daily excretion values of THAIdo in 3<br />
age groups of 52 women with NC-CAH in comparison to control<br />
groups. Groups:<br />
1–NC-CAH, aged 2.5-9 yrs (n=24); 2–healthy controls aged 4-9 yrs (n=24)<br />
2–NC-CAH, aged 11-17 yrs (n=16); 4–healthy controls aged 13-18 yrs (n=32)<br />
5–NC-CAH, aged 20-37 yrs (n=11); 6–healthy controls aged 20-37 yrs (n=11)<br />
–––median in each age group,<br />
S=significant difference; NS–no significant<br />
chodzenie wyłącznie nadnerczowe) do kortyzolu.<br />
Analiza statystyczna otrzymanych wyników wykazała:<br />
1. Istotną (p
Ewa Maria Maunowicz – Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczyz powodu niedoboru 21-hydroksylazy (nk-wpn) u dziewczynek...<br />
ży wziąć pod uwagę nk-wpn w diagnostyce różnicowej<br />
przyczyn androgenizacji. Uzyskana charakterystyka<br />
klinicznych objawów pacjentek z nk-wpn<br />
w zależności od ich wieku, jest zgodna z wynikami<br />
uzyskanymi z retrospektywnego podsumowania<br />
danych klinicznych 220 pacjentek z nk-wpn, pochodzących<br />
z wielu ośrodków na świecie [7]. Uzyskane<br />
wyniki potwierdzają również w tej serii badań,<br />
że nk-wpn jest progresywną chorobą, z narastaniem<br />
ilości i ciężkości objawów androgenizacji<br />
wraz z wiekiem, kiedy się obserwuje większy procent<br />
pacjentek z objawami hirsutyzmu, zaburzeniami<br />
funkcji gonad. Ważną sprawą jest wczesna diagnostyka<br />
nk-wpn, bo prawidłowe leczenie glikortykoidami<br />
cofa objawy androgenizacji [5].<br />
Analizowany biochemiczny profil 24-godzinnej<br />
funkcji nadnerczy u pacjentek z nk-wpn, potwierdził<br />
niektóre jego nowe aspekty, dotąd nieopisane<br />
w piśmiennictwie. Jest sprawą znaną, że generalnie<br />
u pacjentów z nk-wpn nie stwierdza się zwiększonego<br />
poziomu ACTH oraz niedoboru F. Podstawowy<br />
poziom F jest w normie, jak i również wolny F<br />
w moczu [20-22]. U niektórych pacjentów może się<br />
jednak ujawnić zmniejszona odpowiedź F na 72-godzinną<br />
stymulację ACTH [23]. Mechanizm prawidłowego<br />
poziomu F nie doczekał się jeszcze wyjaśnienia,<br />
bo nie może to być spowodowane tylko<br />
faktem, że jest zachowana częściowo aktywność<br />
21-hydroksylazy.<br />
U wszystkich badanych pacjentek z nk-wpn potwierdzono<br />
prawidłowe dobowe wydalanie metabolitów<br />
F, a u pacjentek w okresie dojrzewania nawet<br />
lekko podwyższone względem grupy kontrolnej (tab.<br />
II). Potwierdzono istotną (p
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):7-16<br />
Ryc. 4. Zależność między dobowym wydalaniem metabolitów<br />
F (THE+THF+allo-THF) i androstendionu (11-hydroksyandrosteron)<br />
u kobiet z nk-wpn, z pokazaniem linii regresji<br />
Fig. 4. Scater plot of daily excretion of F metabolites<br />
(THE+THF+allo-THF) against daily excretion of<br />
androstenedione metabolite (11-hydroxyandrosterone)<br />
in NC-CAH women. The linear regression line is drawn<br />
okso-reduktaza, przekształcającym nieaktywny<br />
kortyzon do F, kontrolując jego ilość, która zwiąże<br />
się z receptorem glikokortykoidowym. Obniżenie<br />
jej aktywności zaburza metabolizm i zwiększa<br />
klirens F, powodując hipokortyzolemię i tym samym<br />
podwyższenie wydzielania ACTH [26]. U pacjentów<br />
z nk-wpn obniżona aktywność 11β-HSD1<br />
może być dodatkowym czynnikiem, stymulującym<br />
poprzez ACTH zwiększone wytwarzanie androgenów.<br />
Potwierdzenie u 31.4 % pacjentów z nk-wpn<br />
obniżonej aktywności 11β-HSD1 (tab. III) zwraca<br />
uwagę na ten dodatkowy czynnik, który nie pozwala<br />
efektywnie wykorzystać F. Leczenie substytucyjne<br />
hydrokortyzonem tych pacjentów może być<br />
mniej efektywne. Na możliwy wpływ obniżonej aktywności<br />
11β-HSD1 na brak prawidłowych efektów<br />
leczenia hydrokortyzonem zwrócono uwagę u pacjentów<br />
z klasyczną postacią wpn w okresie dojrzewania<br />
[27].<br />
W analizowanej grupie 52 pacjentek z nk-wpn,<br />
dobowe wydalanie metabolitu aldosteronu THAldo<br />
u części z nich, tzn. tylko młodszych pacjentek w<br />
wieku 2.5-17 lat, było istotnie wyższe w porównaniu<br />
do grup kontrolnych zdrowych dzieci, potwierdzając<br />
zwiększoną syntezę aldosteronu. Sugeruje to<br />
istnienie mechanizmu kompensowania epizodów<br />
subtelnego niedoboru aldosteronu (lekki niedobór<br />
21-hydroksylazy także na drodze syntezy mineralokortykoidów)<br />
w okresie 24 godzin, poprzez pobudzanie<br />
osi renina-aldosteron.<br />
Bardzo mało jest badań na temat funkcjonowania<br />
osi renina-aldosteron u pacjentów z nk-wpn.<br />
Prawidłowe stężenie aldosteronu w osoczu i brak<br />
utraty soli u tych pacjentów był dotąd jedynym<br />
dowodem na prawidłową syntezę mineralokortykoidów<br />
[5]. Fiet i wsp. po raz pierwszy w 1989 r.<br />
zasugerowali ma podstawie wyników swoich badań,<br />
że u pacjentów z nk-wpn istnieje dyskretny<br />
niedobór 21-hydroksylazy także na drodze syntezy<br />
mineralokortykoidów [28]. Dopiero w 2007 r.<br />
przeprowadzono kompleksowe badania oceniające<br />
utratę soli na bardzo dużej liczebnie grupie pacjentów<br />
z różnymi postaciami wpn. Jako wskaźnik<br />
utraty soli przyjęto stosunek stężenia aldosteronu<br />
do aktywności reninowej osocza. Wykazano nieprawidłowe<br />
wartości w porównaniu do grupy kontrolnej<br />
we wszystkich postaciach wpn, nie tylko z<br />
utratą soli, ale także z prostą wirylizacją i także<br />
nk-wpn. Niedobór aldosteronu występuje, chociaż<br />
o różnym stopniu nasilenia, we wszystkich postaciach<br />
wpn. Pacjenci z łagodnym defektem 21-hydroksylazy<br />
potrzebują zwiększonej aktywności reninowej<br />
osocza, aby stymulować lekko zaburzoną<br />
syntezę aldosteronu, zabezpieczającą prawidłowe<br />
stężenie sodu. Ponieważ nie ma do chwili obecnej<br />
doniesień o utracie soli u pacjentów z nk-wpn, autorzy<br />
stwierdzają, że nie ma potrzeby podawania<br />
im mineralokortykoidów [29].<br />
Potwierdzenie nk-wpn u starszej, asymptomatycznej<br />
kobiety z gruczolakami nadnerczy, wykrytymi<br />
jako incidentaloma, potwierdza konieczność wykluczenia<br />
takiej etiologii w diagnostyce różnicowej<br />
nawet u starszych kobiet [12]. U pacjentów z wpn<br />
obserwuje się regresję zmian w nadnerczach pod<br />
wpływem leczenia glikokortykoidami [10, 12, 30].<br />
Wniosek<br />
W diagnostyce różnicowej objawów androgenizacji<br />
u płci żeńskiej, niezalęznie od wieku pacjentek,<br />
jak również w przypadkach incidentaloma w nadnerczach,<br />
należy zawsze brać pod uwagę nk-wpn. Obserwowana<br />
u pacjentek z nk-wpn progresja objawów<br />
klinicznych wraz z wiekiem, pochodzących wcześniej<br />
z dysfunkcji nadnerczy, prowadzi z czasem u<br />
wielu pacjentek do zaburzenia czynności gonad.<br />
Dobowe wydalanie metabolitów kortyzolu jest<br />
prawidłowe u pacjentek z nk-wpn. Ponieważ koreluje<br />
ono dodatnio, istotnie z wydalaniem metabolitów<br />
17-OHP, 21-DF i androstendionu sugeruje<br />
to, że nadnercza pacjentek z nk-wpn odpowiadają<br />
zwiększonym wytwarzaniem F na stymulację<br />
16
Ewa Maria Maunowicy – Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu kory nadnerczyz powodu niedoboru 21-hydroksylazy (nk-wpn) u dziewczynek...<br />
ACTH, kompensując deficyt enzymatyczny na drodze<br />
jego syntezy.<br />
Zwiększone istotnie dobowe wydalanie metabolitu<br />
aldosteronu THAldo u pacjentek w wieku<br />
2.5-17 lat w porównaniu do grup kontrolnych zdrowych<br />
dziewczynek, wskazuje na istnienie mechanizmu<br />
kompensacji dyskretnego niedoboru 21-hydroksylazy,<br />
występującego także na drodze syntezy<br />
mineralokortykoidów.<br />
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES<br />
[1] Moran C., Knochenhauer E. S., Azziz R.: Non-classic adrenal hyperplasia in hyperandrogenism: a reappraisal. J. Clin. Endocrinol.<br />
Invest., 1998: 21, 707-720.<br />
[2] Azziz R., Hincapie L. A., Knochenhauer E. S. et al.: Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia<br />
among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil Steril. 1999: 72, 915-925.<br />
[3] Azziz R., Knochenhauer E. S., Moran C.: Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients.<br />
J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004: 89, 453-62.<br />
[4] Carmina E., Rosato A., Janni’ A. et al.: Relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred<br />
because of clinical hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006: 9, 2-6.<br />
[5] New M. I.: Extensive clinical experience: nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006: 91,<br />
4205-4214.<br />
[6] Małunowicz E., Ginalska-Malinowska M., Szypulska M., Romer T. E.: Nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to<br />
21-hydroxylase deficiency: frequency in children with precocious pubarche and in adolescent girls with menstrual disturbances<br />
and/or hirsutism. Ann. Diagn. Paediatr. Pathol., 1999: 2, 1-7.<br />
[7] Moran C., Azziz R., Carmina E. et al.: 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia is a progressive disorder:<br />
A multicenter study. Am. J Obstet. Gynecol., 2000: 183, 1468-1474.<br />
[8] Levine L. S., Dupont B., Lorenzen F. et al.: Cryptic 21-hydroxylase deficiency in families of patients with classical congenital<br />
adrenal hyperplasia. J Clin. Endocrinol. Metab., 1980: 51, 1616-1324.<br />
[9] Azziz R., Kenney P. H.: Magnetic resonance imaging of the adrenal gland in women with late-onset adrenal hyperplasia.<br />
Fertil. Steril., 1991: 56, 142-144.<br />
[10] Jaresh S., Kornely E., Kley H. K. et al.: Adrenal incidentaloma and patients with homozygous or heterozygous congenital<br />
adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992: 74, 685-689.<br />
[11] Kohn B., Levine L. S., Pollack M. S. et al.: Late-onset steroid 21-hydroxylase deficiency: a variant of classical congenital<br />
adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982: 55, 817-827.<br />
[12] Falhammar H., Thorèn M.: An 88-year-old woman diagnosed with adrenal tumor and congenital adrenal hyperplasia: connection<br />
or coincidence. J. Endocrinol. Invest., 2005: 28, 449-453.<br />
[13] Wilson R. C., Mercado A. B., Cheng K. C. et al.: Steroid 21-hydroxylase deficiency: genotype may not predict phenotype.<br />
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 2322-2329.<br />
[14] Azziz R.: 21-hydroxylase deficient nonclassic adrenal hyperplasia. Endocrinologist 1995: 5, 297-303.<br />
[15] Azziz R., Hincapie L. H., Knochenhauer E. S. et al.: Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia<br />
among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil. Steril., 1999:72, 915-925.<br />
[16] Dewailly D.: Nonclassic 21-hydroxylase deficiency. Semin. Reprod. Med., 2002: 3, 243-248.<br />
[17] Homoki J., Solylom J., Teller W. M.: Detection of late onset steroid 21-hydroxylase deficiency by capillary gas chromatographic<br />
profiling of urinary steroids in children and adolescents. Eur. J. Pediatr., 1988:.147, 257-263.<br />
[18] Török D., Halász Z., Garami M.: Limited value of serum steroid measurements in identification of mild form of 21-hydroxylase<br />
deficiency. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2003: 111, 27-32.<br />
[19] Shackleton C. H. L.: Mass spectrometry in the diagnosis of steroid-related disorders and in hypertension research. J. Steroid<br />
Biochem. Molec. Biol., 1993: 45, 127-140.<br />
[20] Feuillan P., Pang S., Schürmeyer T. et al.: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in partial (late-onset) 21-hydroxylase deficiency.<br />
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988: 67, 154-160.<br />
[21] Carmina E., Lobo R.: Pituitary-adrenal responses to corticotropin -releasing factor in late onset 21-hydroxylase deficiency.<br />
Fertil. Steril., 1990: 54, 79-83.<br />
[22] Moreira A. C., Elias L. L. K.: Pituitary-adrenal responses to corticotropin –releasing hormone in different degrees of adrenal<br />
21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992: 74, 198-203.<br />
[23] Kater C., Biglieri E. G., Wajchenberg B.: Effects of continued adrenal corticotropin stimulation on the mineralocorticoid<br />
hormones in classical and nonclassical symbol virilizing types of 21-hydroxylase deficiency. J Clin. Endocrinol. Metab., 1985:<br />
60, 1057-62.<br />
17
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):9-18<br />
[24] Huerta R., Devailly D., Decanter C. et al.: Adrenocortical hypersensivity to adrenocorticotropin hormone: a mechanism<br />
favoring the normal production of cortisol in 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. Fertil. Steril., 2000: 74,<br />
329-334.<br />
[25] Sánchez L. A., Morán C., Reyna R. et al.: Adrenal progestogen and androgen production in 21-hydroxylase-deficient<br />
non-classic adrenal hyperplasia is partially independent of adrenocorticotropin stimulation. Fertil. Steril. 2002: 77, 750-753.<br />
[26] Draper N., Stewart P. M.: 11β-hydroxysteroid dehydrogenase and pre-receptor regulation of corticosteroids hormone action.<br />
J. Endocrinol 2005: 186, 251-271.<br />
[27] Charmandari E., Hindmarsh P. C., Johnston A. et al.: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency:<br />
Alterations in cortisol pharmacokinetics at puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001: 86, 2701-2708.<br />
[28] Fiet J., Gueux B., Raux-Femay M-C.: Increased plasma 21-deoxycorticosterone (21-DB) levels in late-onset adrenal 21-hydroxylase<br />
deficiency suggest a mild defect of the mineralocorticoid pathway. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989: 68, 542-547.<br />
[29] Nimkarn S., Lin-SU K., Berglind N. et al.: Aldosterone-to-renin ratio as a marker for disease severity in 21-hydroxylase<br />
deficiency congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007: 92, 137-142.<br />
[30] Giacaglia L. R., Mendonca B. B., Madureira G. et al.: Adrenal nodules in patients with congenital adrenal hyperplasia due to<br />
21-hydroxylase deficiency: regression after adequate hormonal control. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2001: 14, 415-419.<br />
18