Chapter 20 Heterocyclic Compounds

Chapter 20Heterocyclic Compounds由 碳 原 子 和 至 少 一 个 其 他 原 子 , 如 氧 、 硫 、 氮 等 组 成 的 环 , 称为 杂 环 (Heterocycles ) 。 碳 以 外 的 原 子 称 为 杂 原 子( Heteroatomes )。 含 有 杂 环 的 化 合 物 称 为 杂 环 化 合 物(Heterocyclic Compounds)。 有 机 化 合 物 中 约 有 一 半 为 杂 环化 合 物 。许 多 杂 环 化 合 物 存 在 于 自 然 界 , 并 在 生 命 体 系 中 起 着 重 要 作用 。 目 前 应 用 的 药 物 中 有 很 大 一 部 分 是 杂 环 化 合 物 。 此 外 , 杂环 化 合 物 还 用 作 杀 虫 剂 、 染 料 等 。 石 化 燃 料 中 也 有 杂 环 化 合物 。合 成 杂 环 化 合 物 要 用 到 许 多 有 机 反 应 , 有 杂 原 子 的 环 又 有 一 些新 的 性 质 , 这 些 都 为 有 机 化 学 提 供 了 新 的 研 究 领 域 。1

§20.1 吡 咯 、 呋 喃 和 噻 吩这 三 种 杂 环 都 是 五 元 环 , 但 由 于 杂 原 子 上 有 一 对 电 子 参 与 共轭 , 所 以 它 们 都 是 6 电 子 体 系 , 符 合 (E. Hűckel) 的 4n+1 规 则 , 都具 有 芳 香 性 。它 们 的 1H NMR 数 据 也 或 多 或 少 地 显 示 出 一 些 芳 香 性 ( 向 低 场 一些 )。呋 喃 吡 咯 噻 吩α-H 7.29 6.68 7.18β-H 6.24 6.22 6.99由 于 N、O、S 的 电 负 性 都 比 碳 大 , 所 以 这 些 杂 环 都 有 极 性 。 但与 相 应 的 饱 和 杂 环 相 比 , 它 们 的 极 性 减 小 甚 至 相 反 。OS1.73D 1.90DNH1.58DOSNH0.70D 0.51D 1.81D这 是 由 于 这 些 杂 原 子 上 的 孤 对 电 子 与 π- 键 共 轭 时 是 给 电 子 共轭 , 部 分 地 抵 销 了 N、O、S 原 子 吸 电 子 诱 导 所 产 生 的 极 性 , 因此 极 性 比 相 应 的 饱 和 化 合 物 小 ; 在 吡 咯 中 , 氮 的 给 电 子 共 轭 作用 可 能 大 于 吸 电 子 诱 导 , 所 以 不 仅 偶 极 矩 的 方 向 逆 转 , 而 且 数值 上 也 很 大 。3

从 键 长 来 看 , 在 呋 喃 、 吡 咯 和 噻 吩 中 没 有 完 全 平 均 化 :143.1pm136.1pm142.3137.0O136.2pmS 171.4 N 138.3H一 般 烷 烃 中 C-C 键 长 为 154pm, 丙 烯 中 C=C 双 键 长 为 134pm,可 以 看 出 , 这 两 种 化 合 物 中 C-C 和 C=C 键 长 有 一 些 平 均 化 的趋 势 , 但 没 有 像 苯 环 那 样 完 全 平 均 化 。 说 明 这 些 结 构 中 有 一 定程 度 的 离 域 。从 热 化 学 数 据 估 计 的 共 振 能 为 :吡 咯 :196 kJ·mol -1 ; 噻 吩 :122 kJ·mol -1 ; 呋 喃 :68 kJ·mol -1;说 明 这 三 者 的 芳 香 性 : 吡 咯 > 噻 吩 > 呋 喃 。呋 喃 的 二 烯 烃 性 质 比 芳 香 性 更 显 著 。142.9137.1吡 咯 的 共 轭 式 为 :NHNHNHNHNH呋 喃 和 噻 吩 也 相 同 。 由 于 这 三 种 环 都 有 一 定 程 度 的 芳 香 性 , 因此 都 可 以 起 芳 香 族 亲 电 取 代 反 应 。 又 由 于 这 些 环 上 的 杂 原 子 有给 电 子 的 共 轭 效 应 , 能 使 杂 环 活 化 , 所 以 与 苯 相 比 , 亲 电 取 代反 应 比 较 容 易 发 生 , 其 活 性 顺 序 有 :NH> > >OS4

一 、 吡 咯 的 化 学 反 应吡 咯 , 呋 喃 和 噻 吩 都 比 苯 容 易 起 亲 电 取 代 反 应 , 同 时 环 的 稳 定 性差 , 因 此 都 应 在 较 温 和 的 条 件 下 进 行 反 应 , 而 且 应 避 免 使 用 质 子性 强 酸 , 因 为 电 负 性 较 大 的 氧 和 氮 原 子 易 与 质 子 结 合 而 破 坏 芳 香性 的 六 电 子 体 系 .吡 咯 分 子 中 氮 原 子 上 的 氢 可 以 被 金 属 和 烃 基 取 代 , 吡 咯 环 容 易起 亲 电 取 代 反 应 , 也 能 起 加 成 反 应 。1、 氮 原 子 上 的 反 应吡 咯 为 一 弱 酸 ,pKa 为 16.5, 相 当 于 低 级 醇 , 在 液 氨 中 与 氨 基 钾或 钠 反 应 , 或 在 乙 醚 溶 液 中 与 格 氏 试 剂 反 应 , 氮 原 子 上 的 氢 被金 属 取 代 :液 氨NH+ KNH 2NK+ NH 3Ether+ C 2 H 5 MgBr+ C 2 H 6NNHMgBr吡 咯 钾 与 卤 代 烷 反 应 , 生 成 N- 烃 基 吡 咯 , 与 二 氧 化 碳 反 应 得 2- 吡咯 甲 酸 ; 与 酰 氯 反 应 先 生 成 N- 酰 基 吡 咯 , 后 者 在 加 热 时 重 排 为 2-酰 基 吡 咯 :NKNKRCOCl+ RX1. CO 2NR2. H 3 O + N COOHHNKNCORNHCOR5

溴 化 吡 咯 镁 与 卤 代 烃 反 应 生 成 2- 和 3- 烃 基 吡 咯 :NMgBr+ RX2、 碳 原 子 上 的 取 代 反 应 :吡 咯 是 富 电 子 的 芳 杂 环 , 与 亲 电 试 剂 反 应 非 常 迅 速 , 主 要 生 成2- 位 取 代 物 , 但 也 常 得 到 3- 位 取 代 和 多 取 代 产 物 。为 什 么 2- 位 取 代 产 物 为 主 ? 在 2- 位 和 在 3- 位 上 取 代 的 中 间 体 结构 可 用 下 列 共 振 式 表 示 :NHR+NHRNHEHNH1EHNHEHEHEHNH由 于 1 中 正 电 荷 可 以 分 布 在 3 个 原 子 上 , 比 2 更 稳 定 , 所 以 主 要产 物 为 2- 取 代 产 物 。硝 化 用 比 较 温 和 的 非 质 子 化 的 硝 酸 乙 酰 酯 作 试 剂 。2(CH 3 CO) 2 O + HNO 3NHONO 2NHCH 3 CONO 2-10 o C+N NO 2HNH4 16

磺 化 也 需 用 温 和 的 非 质 子 化 的 磺 化 试 剂 , 例 如 吡 啶 与 三 氧 化 硫的 加 成 物 :吡 啶 ·SO 3NH直 接 卤 代 会 得 四 卤 化 物 , 用 温 和 的 试 剂 和 条 件 可 得 2- 溴 吡 咯 :NHNBSNHBrNH2- 吡 咯 磺 酸SO 3 HBr 2 , 0 o CBrNSO 3BrN EtOHBrH N BrHNSO 3NHEt 2 O, 0 o C80%SO 2 Cl 2 N ClH吡 咯 的 烷 基 化 反 应 很 难 得 到 一 烷 基 取 代 的 产 物 , 常 常 得 到 混 合的 多 烷 基 取 代 产 物 , 甚 至 不 可 避 免 地 产 生 树 脂 状 物 质 , 因 此 用处 不 大 。 但 吡 咯 可 以 用 DMF(N,N- 二 甲 基 甲 酰 胺 ) 和 POCl 3为试 剂 进 行 甲 酰 化 :DMF, POCl 3NHN CHOH2- 吡 咯 甲 醛这 些 反 应 都 应 避 免 使 用 质 子 性 强 酸 , 因 为 在 质 子 性 强 酸 作 用下 , 吡 咯 容 易 聚 合 :NHHHH HHH +-H + N NNHNHNHNHHH7

NHHNHNH但 环 上 如 有 吸 电 子 取 代 基 则 较 稳 定 , 不 易 聚 合 。吡 咯 还 可 以 与 重 氮 盐 起 偶 联 反 应 :+ C 6 H 5 N 2 ClN N CNN6 H 5HH吡 咯 本 身 不 能 与 亲 二 烯 体 发 生 正 常 的 Diels-Alder 反 应 , 说 明 芳香 性 较 强 而 二 烯 烃 的 性 质 较 弱 ; 但 可 以 对 α, β- 不 饱 和 酯 、 酮发 生 共 轭 加 成 :NHNHNHNH+CH 2 CHCO 2 CH 3BF 3NHCH 2 CH 2 CO 2 CH 3但 非 常 活 泼 的 亲 双 烯 体 如 苯 炔 可 以 与 吡 咯 发 生 Diels-Alder 反 应 :HNNH吡 咯 和 呋 喃 噻 吩 等 都 可 以 被 催 化 氢 化 ,+NHH 2 , NiNHYNHY+ Br 2Y 是 I 类 定 位 基Y 是 II 类 定 位 基BrNHNHBrY8

NHYY 是 I 类 定 位 基Y 是 II 类 定 位 基但 对 2- 取 代 呋 喃 只 能 取 代 在 5- 位 :NHNHYY如 下 结 构 中 第 二 个 基 团 进 入 的 位 置 取 决 于 Y 和 Z:OYZXY二 、 呋 喃 的 化 学 反 应呋 喃 的 芳 香 性 比 吡 咯 小 , 与 亲 电 试 剂 反 应 往 往 得 加 成 产 物 ; 即使 得 到 取 代 产 物 , 也 可 能 是 由 加 成 产 物 转 变 来 的 。 例 如 , 在 二硫 化 碳 溶 液 中 ,-50ºC 下 溴 化 , 核 磁 共 振 证 明 是 得 到 加 成 产物 , 但 温 度 升 高 只 分 离 到 2- 溴 呋 喃 :Br 2 /CS 2HO -50 o CBr O HO Br呋 喃 用 硝 酸 和 乙 酐 在 -50ºC 下 硝 化 , 得 到 加 成 产 物 ; 温 度 升高 转 变 为 2- 硝 基 呋 喃 :Br-HBrOHNO 3 /Ac 2 O HNO 2-50 o CAcO O H O NO 2O(CH 3 CO) 2 O + HNO 3 CH 3 C O NO 2 + CH 3 COOH硝 酸 乙 酰 酯9

浓 酸 能 使 呋 喃 聚 合 , 稀 酸 则 使 呋 喃 水 解 为 二 醛 :HHHH +HH2 OHHO O O OH 2OOH因 此 2,5- 二 甲 基 呋 喃 能 用 稀 酸 水 解 成 二 酮 :CH 3OCH 3H 2 O, H 2 SO 4 , HOAcCH 3 O O86~90%CH 3与 吡 咯 不 同 , 呋 喃 与 亲 二 烯 体 迅 速 起 Diels-Alder 成 环 反 应 :OO+ OO25 o COHHOOO+OOHHOO呋 喃 在 甲 醇 ( 或 乙 醇 ) 中 , 在 氨 存 在 下 滴 加 溴 时 得 二 甲 氧 基 二 氢 呋喃 : 反 应 过 程 如 下 :CH 3 OH + Br 2O+CH 3 OBrCH 3 OBr + CH 3 Br + H 2 O-25 o CCH 3 OO OCH 3O+CH 3 OBr-25 o COHBrCH 3 OCH 3 OOHBr-BrCH 3 OCH 3 OOCH 3 OO OCH 3CH 3 OO OCH 3[H]H 3 OOHCCHO10

但 呋 喃 在 Lewis 酸 催 化 下 可 用 酸 酐 或 酰 氯 进 行 酰 基 化 :O+ (CH 3 CO) 2 O BF 3O COCH 375~92%三 、 噻 吩 的 化 学 反 应噻 吩 在 亲 电 取 代 反 应 中 的 活 性 小 于 吡 咯 和 呋 喃 , 但 也 比 苯 大 得多 , 相 对 速 度 约 为 苯 的 10 3 -10 5 , 产 物 为 2- 位 取 代 ,3- 位 异 构 体极 少 ; 噻 吩 也 可 以 起 Diels-Alder 反 应 , 对 无 机 酸 水 溶 液 稳 定 。噻 吩 用 NBS 溴 化 成 2- 溴 噻 吩 , 用 混 酸 硝 化 成 2- 和 3- 硝 基 噻 吩 ,用 浓 硫 酸 磺 化 生 成 2- 噻 吩 磺 酸 , 但 产 率 不 如 用 吡 啶 -SO 3这 种 试剂 高 :NBSS S BrHNO 3 , H 2 SO 4S S NO 2H 2 SO 4 (95%)S S SO 3 HAc 2 O, SnCl 4S S COCH 3DMF, POCl 3S S CHO2- 噻 吩 甲 醛11

煤 焦 油 中 所 得 的 苯 中 通 常 含 有 少 量 噻 吩 , 可 在 室 温 下 反 复 用 硫酸 提 取 , 磺 化 的 噻 吩 溶 于 浓 硫 酸 中 , 可 以 得 无 噻 吩 苯 。 所 得 的磺 酸 基 噻 吩 水 解 可 以 去 掉 磺 酸 基 而 得 噻 吩 :SSO 3 HH 2 O噻 吩 与 马 来 酐 也 可 起 Diels-Alder 反 应 , 但 要 在 较 强 烈 的 条 件下 , 不 似 呋 喃 在 室 温 下 就 可 以 反 应 :S+ H 2 SO 4OSOS+ OO100 o C高 压HHOO与 丁 炔 二 酸 二 甲 酯 的 加 成 产 物 在 加 热 时 即 脱 硫 :CO 2 CH 3SCCSCOCO 2 CH 3 CO 2 CH 2 CH 33CO 2 CH 3噻 吩 也 可 以 还 原 为 四 氢 噻 吩 , 但 不 能 用 一 般 的 Pd、Pt 催 化 剂 ,须 用 较 特 殊 的 MoS 2,因 为 S 会 使 Pd, Ni 等 催 化 剂 中 毒 :SH 2 , MoS 2CO 2 CH 3四 氢 噻 吩 可 氧 化 成 砜 和 亚 砜 , 四 亚 甲 基 砜 是 一 种 重 要 的 溶 剂 。S12

四 、 吡 咯 、 呋 喃 和 噻 吩 环 的 合 成工 业 上 呋 喃 可 从 糠 醛 得 到 , 糠 醛 可 以 从 戊 糖 失 水 得 到 , 戊 糖 可以 从 玉 米 芯 、 稻 糠 、 花 生 壳 、 大 麦 壳 、 高 粱 杆 等 用 热 盐 酸 等 处理 得 到 :(C 5 H 8 O 4 )n H 2OHOOHHO OH H 3 O + /100 o CHO OH -H 2 OOHOOHHOHOCHOHOHOCHOHOOCHOHOOCHOCHO400 o C, ZnO, Cr 2 O 3OOHOCHO-COO工 业 上 制 备 噻 吩 是 用 丁 烷 、 丁 烯 或 丁 二 烯 与 硫 磺 混 合 , 在600ºC 反 应 得 到 :600 o Cn-C 4 H 10 + 4S+ 3H 2 SS合 成 吡 咯 环 的 一 个 一 般 的 、 也 是 应 用 最 广 的 方 法 是 Knorr 合 成法 , 就 是 用 一 个 α- 氨 基 酮 与 一 个 含 活 性 亚 甲 基 的 β- 二 羰 基 化合 物 缩 合 :例 如 :OCCNHCCOHCCH 3 C OC 2 H 5 O CH C CH 2 CO 2 C 2 H+ 5 HO NHCOCH 32OCOCNCCOOC 2 H 5 OCONHCO 2 C 2 H 5CH 3CH 313

由 Knorr 合 成 法 得 到 的 产 物 可 以 水 解 脱 羧 , 生 成 烷 基 取 代 的 吡咯 。 改 变 原 料 的 结 构 , 可 以 得 各 种 不 同 的 烷 基 吡 咯 , 为 了 使 脱羧 更 容 易 进 行 , 可 以 叔 丁 酯 或 苄 酯 来 代 替 以 上 反 应 中 的 乙 酯 。1,4- 二 羰 基 化 合 物 在 无 水 的 酸 性 条 件 下 失 水 , 则 得 呋 喃 及 其 衍生 物 :t-BuC C Bu-tOOTsOH甲 苯 ,t-BuOHBu-tOBu-t t-BuO OH-H 2 Ot-Bu O Bu-t2,5- 二 叔 丁 基 呋 喃1,4- 二 羰 基 化 合 物 如 与 氨 或 伯 胺 一 起 缩 合 就 得 到 取 代 吡 咯 , 称为 Paal-Knorr 合 成 法 , 也 是 一 种 合 成 吡 咯 环 的 一 般 方 法 :CH 3C C CH 3OO+ NH 3CH+ H3 N CH 2 O3HCH 3 C C CH 3 + RNH 2 CH 3 N CH + H2 O3O OR1,4- 二 羰 基 化 合 物 如 与 五 硫 化 二 磷 一 起 加 热 , 则 生 成 取 代 噻吩 :CH 3C C CH 3OO+ P 2 S 5CH 3S CH 314

吡 咯 环 也 可 以 用 一 个 β- 酮 酸 酯 与 氨 或 伯 胺 及 一 个 α- 卤 代 酮 反应 以 生 成 , 称 为 Hantzsch 合 成 法 :CH 3 COCH 2 CO 2 C 2 H 5 + RNH 2 CH 3 C CHCO 2 C 2 H 5CH 3 C CHCO 2 C 2 H 5NHR+ CH 2 ClCOCH 3五 、 吡 咯 、 呋 喃 和 噻 吩 的 衍 生 物NHRC 2 H 5 O 2 CCH 3呋 喃 本 身 在 商 业 上 没 什 么 用 途 , 它 的 衍 生 物 糠 醛 是 很 重 要 的 商品 , 有 多 种 用 途 ; 在 美 国 糠 醛 的 最 大 用 途 是 将 其 转 化 成 糠 醇 ,然 后 在 酸 催 化 下 缩 聚 成 树 脂 , 用 作 翻 砂 造 型 时 的 粘 合 剂 。NRCH 3O糠 醛CHO吡 咯 的 衍 生 物 极 为 重 要 , 很 多 种 生 理 上 重 要 物 质 都 是 由 它 的 衍生 物 组 成 的 , 如 叶 绿 素 、 血 红 蛋 白 质 及 维 生 素 B12 等 都 是 吡 咯的 衍 生 物 。血 红 素 是 一 个 重 要 的 物 质 , 存 在 于 哺 乳 动 物 的 红 血 球 中 , 它 与 蛋白 质 结 合 为 血 红 蛋 白 . 血 红 蛋 白 是 高 等 动 物 血 液 中 输 送 氧 及 二 氧化 碳 的 主 要 物 质 , 在 标 准 温 度 压 力 下 1 克 血 红 蛋 白 吸 收 1.35 毫 升氧 气 , 成 为 氧 合 血 红 蛋 白 。血 红 蛋 白 质血 球 蛋 白 质 + 血 红 素 (C 34 H 32 O 4 N 4 FeOH)用 盐 酸 水 解 , 可 将 这 两 部 分 分 开 , 血 红 素 与 盐 酸 结 合 成 盐 , 即氯 化 血 红 素 (C 34H 32O 4N 4FeCl),1853 年 首 次 拿 到 结 晶 ,1929 年由 H.Fischer 等 人 人 工 合 成 :15

CHCH 2CH 3CH 3NNCHCH 2FeClNNCH 3CH 3CH 2 CH 2 COOH氯 化 血 红 素CH 2 CH 2 COOH叶 绿 素 与 蛋 白 质 结 合 存 在 于 植 物 的 绿 色 叶 子 和 茎 中 , 是 植 物 进行 光 合 作 用 时 所 必 需 的 催 化 剂 , 但 极 易 分 解 , 如 将 绿 叶 ( 干燥 ) 用 盐 酸 处 理 , 分 解 为 蛋 白 质 和 叶 绿 素 。 自 然 界 中 的 叶 绿 素由 叶 绿 素 a(mp.117-120ºC) 和 黄 绿 色 的 叶 绿 素 b(mp.120-130ºC) 所 组 成 , 两 者 的 比 例 为 3a:1b。CHCH 2CH 3CH 3CH 2 CH 3CH 3NNMg 2+NN叶 绿 素 a带 标 记 的 甲 基 换 成 醛基 即 为 叶 绿 素 bHOHCH 3OH 3 CO 2 CO16

§20.2 吲 哚 (Indole)吲 哚 由 吡 咯 与 苯 环 稠 合 而 成 , 其 共 振 式 可 表 示 如 下 :564732NH 1NHNHNH与 苯 环 并 合 后 , 吡 咯 环 的 活 性 有 所 降 低 , 但 仍 比 苯 环 的 活 性 大 ,所 以 亲 电 取 代 反 应 发 生 在 吡 咯 环 上 。 从 上 面 的 共 振 式 可 以 看 出 ,亲 电 取 代 反 应 主 要 发 生 在 3- 位 上 。吲 哚 本 身 呈 片 状 结 晶 , 具 有 极 臭 的 气 味 , 但 在 极 稀 薄 时 则 有 香味 , 可 用 作 香 料 。 吲 哚 是 很 弱 的 碱 ,pKa=-3.5。吲 哚 环 存 在 于 包 括 一 千 多 种 吲 哚 生 物 碱 的 天 然 产 物 中 , 其 中 许 多有 重 要 的 生 理 活 性 。苯 并 呋 喃 和 苯 并 噻 吩 较 不 重 要 。OSBenzofuran Benzothiophene一 、 吲 哚 的 性 质Indole 存 在 于 煤 焦 油 和 茉 莉 油 中 。Indole 环 上 6 个 氢 的 化 学 位 移如 下 :7.55从 氢 的 化 学 位 移 可 以 看 出 ,3- 位H上 电 子 云 密 度 最 大 , 确 实 3- 位 上 7.00HH 6.45最 易 发 生 亲 电 取 代 。 在 3- 位 被 占的 情 况 下 进 攻 2- 位 。 但 有 时 先 进攻 3- 位 , 再 重 排 到 2- 位 上 。 如 果 7.08H N H 7.27反 应 发 生 在 苯 环 上 , 应 该 在 5- 位HH上 发 生 反 应 的 可 能 性 最 大 。7.4418

吲 哚 本 身 容 易 氧 化 , 暴 露 在 空 气 中 颜 色 逐 渐 变 深 。NHHClNHCH 3C 2 H 5 MgBrDMF/POCl 320~30 o CNHCH 3NMgBrCH 2 C 6 H 5NH3- 吲 哚 甲 醛CH 3NCHOC 6 H 5 CH 2 BrCH 3CH 2 C 6 H 5CH 3NCH 3NNHCH 3(CH 3 CO) 2 OCOCH 3 CH 3CH 3 BF 3·Et 2 ONNHCOCH 3在 强 酸 性 溶 液 中 ,3- 位 接 受 一 个 质 子 而 被 钝 化 , 亲 电 取 代 反 应发 生 在 5- 位 :NHHHO 2 NHNO 3 /H 2 SO 4CH 3 N CH3 N CH 3HH5- 硝 基 -2- 甲 基 吲 哚二 、 吲 哚 的 合 成应 用 最 广 的 是 Fischer 合 成 法 , 即 将 醛 、 酮 、 酮 酸 、 酮 酸 酯 或 二酮 的 芳 基 取 代 腙 在 氯 化 锌 、 聚 磷 酸 、 三 氟 化 硼 等 Lewis 酸 存 在下 加 热 、 重 排 , 消 除 一 分 子 氨 , 得 到 2- 取 代 或 3- 取 代 Indole 衍 生物 。 例 如CH 3 PPA2- 苯 基 吲 哚NHNC100 o CNH19

醛 酮 必 须 具 有 RCOCH 2R’(R= 烷 基 、 芳 基 或 氢 ) 的 结 构 , 反 应 过程 如 下 , 其 中 关 键 的 一 步 是 [3,3]σ- 迁 移 :NHR'CNRHNHR'CNHRHHR'NHCNH 2RR'CRNH 2NH 2HR'RCN NH 2H-NH 4+NHR'R例 :NHCNZnCl 2 , 180 o CNH60%NHCH 3C HNZnCl 2 , 180 o C要 制 吲 哚 本 身 , 需 用 丙 酮 酸 的 苯 腙 反 应 , 形 成 吲 哚 -2- 甲 酸 ,然 后 失 羧 得 之 :NH34%NHC COOH PCl 3NNHCOOH250 o CN H20

三 、Indole 的 衍 生 物含 吲 哚 环 系 的 衍 生 物 很 多 , 下 面 仅 列 出 几 个 :NH3- 吲 哚 乙 酸CH 2 COOHNH色 氨 酸CH 2 CHCOOHNH 2N HCH 2 CH 2 NH 2色 氨3- 吲 哚 乙 酸 是 一 种 植 物 生 长 调 节 剂( 生 长 激 素 ), 最 早 由 尿 中 取 得 。量 少 能 促 进 植 物 生 长 , 但 量 大 时 对植 物 有 杀 伤 作 用 。色 氨 酸 是 一 种 人 体 必 需 的 氨 基 酸 。色 胺 和 5- 羟 色 胺 存 在 于 哺 乳 动 物 的脑 组 织 中 , 与 中 枢 神 经 系 统 的 功 能有 关 。HONH5- 羟 基 色 氨CH 2 CH 2 NH 2还 有 许 多 含 吲 哚 环 的 生 物 碱 , 例 如 利 血 平 : 已 全 合 成 成 功 :CH 3 ONHHNHHH 3 CO 2 COCOCH 3 Omp. 264-265 o C, [α] D = -118 oOCH 3OCH 3OCH 321

从 萝 芙 木 中 提 取 得 到 , 我 国 广 西 、 广 东 、 云 南 生 长 这 种 植 物 。又 如 番 木 鳖 碱 , 从 马 钱 科 植 物 番 木 鳖 树 的 种 子 中 提 取 得 。1954年 全 合 成 成 功 ,1946 年 将 其 结 构 完 全 确 定 下 来 。 有 剧 毒 。 它 的盐 酸 盐 可 做 药 用 , 极 小 剂 量 可 作 健 胃 剂 , 中 剂 量 作 为 中 枢 神 经兴 奋 剂 , 大 剂 量 可 作 苏 醒 剂 , 但 易 中 毒 。 现 常 用 于 杀 鼠 及 捕 获皮 毛 动 物 。NNOO番 木 鳖 碱 , mp.268-270 o C,[α] D = -139.5 o§20.3 含 两 个 以 上 杂 原 子 的 五 元 杂 环含 两 个 以 上 杂 原 子 的 五 元 杂 环 数 量 很 多 , 大 多 数 可 看 成 是 吡咯 、 呋 喃 和 噻 吩 中 一 个 或 几 个 基 被 sp 2 杂 化 的 N 原 子 置 换 而 生成 。 它 们 的 命 名 一 般 采 用 音 译 , 编 号 按 O、S、N 的 顺 序 编 号 ,使 杂 原 子 的 编 号 最 小 :4 3 4 3 4 3N N5O1N 2异 恶 唑Isoxazole1,2- 氧 氮 杂 茂bp.95 o C5S1N 2异 噻 唑Isothiazole1,2- 硫 氮 杂 茂bp.113 o C5N 2N1H吡 唑Pyrazole1,2- 二 氮 杂 茂mp.70 o CNHN1,2,3- 三 唑1,2,3-trizoleNHN1,2,4-trizole22

4N 34N 34N 35O125S1252NH 1恶 唑Oxazole1,3- 氧 氮 杂 茂bp.70 o C噻 唑Thiazole1,3- 硫 氮 杂 茂bp.117 o C咪 唑Imidazole1,3- 二 氮 杂 茂mp.90 o CNNNNNH苯 并 咪 唑 苯 并 恶 唑 苯 并 噻 唑OSNH苯 并 三 唑N这 些 杂 环 都 与 吡 咯 有 关 , 因 此 统 称 为 吡 咯 系 杂 环 (azoles)。二 、 结 构 和 性 质唑 中 新 增 的 氮 原 子 以 sp 2 杂 化 轨 道 成 键 , 其 中 一 个 未 用 的 sp 2 杂化 轨 道 中 有 两 个 电 子 , 剩 下 的 一 个 p- 轨 道 中 有 一 个 电 子 , 并 以该 p- 轨 道 与 其 它 四 个 原 子 上 的 p- 轨 道 形 成 大 π- 体 系 , 整 个 π-体 系 具 有 六 个 电 子 , 并 且 是 一 个 环 型 封 闭 的 共 轭 体 系 , 所 以 或多 或 少 地 具 有 一 些 芳 香 性 。HNN咪 唑 的 分 子 轨 道23

咪 唑 系 杂 环 的 氮 上 有 一 对 处 于 sp 2 杂 化 轨 道 中 的 电 子 伸 向 环 平 面之 外 , 因 此 咪 唑 系 杂 环 的 碱 性 都 比 吡 咯 强 ; 但 由 于 这 对 电 子 处在 sp 2 杂 化 轨 道 中 , 而 sp 2 杂 化 轨 道 的 s 成 份 (1/3) 比 sp 3 杂 化 轨 道中 的 s 成 份 (1/4) 要 多 ,s 成 份 多 电 子 就 更 靠 近 原 子 核 , 所 以 咪唑 系 杂 环 的 碱 性 比 一 般 胺 弱 。 在 1,3- 唑 中 , 恶 唑 碱 性 最 弱 , 咪唑 最 强 , 这 是 容 易 理 解 的 , 因 为 氧 的 电 负 性 大 , 它 具 有 相 当 强的 吸 电 子 诱 导 效 应 和 相 对 弱 的 给 电 子 共 轭 效 应 。两 个 杂 原 子 相 连 , 使 碱 性 降 低 , 所 以 1,2- 唑 比 相 应 的 1,3- 唑 碱 性弱 。 例 如 吡 咯 比 咪 唑 低 约 4.5pKa 单 位 。咪 唑 的 碱 性 比 其 它 杂 环 强 得 多 , 可 能 是 由 于 其 共 轭 酸 的 结 构 对称 , 共 振 杂 化 体 中 酢 经 典 结 构 式 完 全 相 同 , 从 而 使 稳 定 性 增加 , 不 容 易 释 放 出 质 子 。NHNHNHNHNHNHNHNH咪 唑 中 氮 氢 的 酸 性 比 吡 咯 的 强 , 因 为 咪 唑 中 用 一 个 氮 原 子 取 代了 吡 咯 中 的 一 个 CH, 而 氮 的 电 负 性 比 碳 大 :N NN N NN N NN N N N NH HNH H HHpKa 16.5 14.52 10 9.4 4.8 13.2咪 唑 和 吡 唑 环 系 存 在 着 互 变 异 构 , 例 如 在 咪 唑 环 上 , 由 于 氮 上的 氢 可 以 转 位 , 存 在 着 互 变 异 构 的 平 衡 体 系 , 所 以 C-4 位 和 C-5位 是 相 同 的 。 如 有 取 代 基 , 则 存 在 互 变 异 构 体 , 例 如 4- 甲 基 咪唑 和 5- 甲 基 咪 唑 这 一 对 异 构 体 不 能 分 离 , 因 此 常 用 “4(5)- 甲基 咪 唑 ” 来 命 名 CH 3 4N 3CH 3 5 1NH5 2 4 2NH 1 N4(5)- 甲 基 咪 唑3N24

吡 唑 和 咪 唑 的 bp. 较 高 , 这 是 因 为 可 以 形 成 氢 键 的 缘 故 :NHNNHNNNHNNHNNHNNH吡 咯 环 系 杂 环 的 富 电 子 程 度 比 相 应 的 吡 咯 、 呋 喃 和 噻 吩 要 低 ,因 此 亲 电 取 代 反 应 的 活 性 降 低 。杂 原 子 在 1,2- 位 时 的 活 性 次 序 : N > N >N S OHN对 上 述 化 合 物 , 无 论 3-, 5- 位 上 有 无 取 代 基 , 亲 电 取 代 反 应 都在 4- 位 上 进 行 :O 2 NCH 3ONHNO 3 /H 2 SO 470 o CCH N3O4- 硝 基 -5- 甲 基 异 恶 唑杂 原 子 在 1,3- 位 时 的 活 性 次 序 仍 相 同 :NHNN> >S对 于 1,3- 位 的 杂 环 , 咪 唑 的 取 代 位 置 在 4- 位 , 噻 唑 和 恶 唑 在 5-位 :HOSO 3 S3N90%S 浓 H 2 SO 4NSON25

SNNHNHNNBr 2AcOH-H 2 OHNO 3H 2 SO 4H 2 SO 4 (SO 3 )HgSO4, 250 o CBrNN HO 2 NNN HNHO 3 S S65%CH 3 CH 3CH 3SNCH 3Br 2CHCl 3BrSN63%三 、 唑 环 的 合 成1,2- 唑 可 以 用 1,3- 二 羰 基 化 合 物 反 应 制 得 , 例 如 :CH 3 COCH 2 COCH 3NH 2 OH/NaOH/H 2 O15 o CCH 3OCH 3NC 6 H 5H 3 O +C 6 H 5 COCH 2 COC 6 H 5 + C 6 H 5 NHNH 2C N6 H 80%5NC 6 H 51,3,5- 三 苯 吡 唑26

吡 唑 也 可 用 乙 炔 或 炔 化 物 与 重 氮 甲 烷 反 应 制 得 :HC C CO 2 CH 3CO 2 CH 3CO 2 CH 3+ Ether互 变 异 构NNCH0 o C2 N NNNH1,3- 唑 可 由 链 中 带 杂 原 子 的 1,4- 二 羰 基 化 合 物 在 适 当 的 条 件 下 环化 得 到 :C 6 H 5 CONHCH 2 COC 6 H 5H 2 SO 4NC6 H 5CO 6 H 52,5- 二 苯 恶 唑NC 6 H 5NHC 6 H 5 CONHCHCOC 6 H 4 OAc5 C 6 HHOAc, 120 o C 5NC 6 H 5HC 6 H 52,4,5- 三 苯 基 咪 唑NP 2 S 5CH 3 CONHCH 2 COCH 3120 o C CH 3 CHS3邻 苯 二 胺 与 羧 酸 一 起 加 热 , 生 成 2- 烃 基 苯 并 咪 唑 ; 用 亚 硝 酸 重氮 化 则 得 苯 并 三 唑 :NH 2N+ RCOOHRNH 2NH2- 烃 基 苯 并 咪 唑NH 2 NaNO 2 , HCl NH 2NH 2N 2 ClHNNN27

四 、 唑 的 衍 生 物许 多 唑 的 衍 生 物 有 生 理 作 用 或 有 实 际 用 途 。 例 如 最 早 合 成 的 一个 药 物 叫 “ 安 替 比 林 ”, 具 有 吡 唑 酮 的 结 构 , 有 退 热 作 用 , 至 今还 在 应 用 :H 2 COCCOCH 3OEt1940 年 分 离 得 到 的 青 霉 素 含 有 四 氢 噻 唑 环 和 β- 内 酰 胺 环 :RCONHO+CH 3NH 2O NH(CH 3 ) 2 SO 4HNN NaOHH 5 C 6C 6 H 5NSCOOHN CH 3NC 6 H 5青 霉 素 F R= CH 2 CH=CHCH 2 CH 3G R= CH 2 C 6 H 5X R= CH 2 C 6 H 4 OH-pK R= CH 2 (CH 2 ) 5 CH 3O安 替 比 林CH 3青 霉 素 能 治 疗 由 葡 萄 球 菌 、 链 球 菌 所 引 起 的 疾 病 , 如 肺 炎 、 脑炎 等 , 它 的 毒 性 非 常 小 , 远 远 胜 过 磺 胺 类 药 物 ; 它 的 缺 点 是 不能 口 服 , 因 为 β- 内 酰 胺 很 不 稳 定 , 对 酸 碱 均 很 敏 感 , 口 服 入胃 后 水 解 失 效 。许 多 重 要 的 天 然 物 质 内 含 有 咪 唑 环 系 , 如 蛋 白 质 中 的 组 氨 酸NCH 2 CHCOOHNCH 2 CH 2 NH 2NH 2NHNH血 液 内 含 有 约 11% 的 组 氨 酸 , 因 此 可 以 从 牛 血 中 提 取 。 组 氨 酸在 细 菌 作 用 下 , 发 生 失 羧 作 用 生 成 组 胺 , 组 胺 具 有 降 低 血 压 的作 用 , 因 此 具 有 医 药 上 的 价 值 .28

N- 酰 基 咪 唑 是 非 常 有 用 的 酰 基 转 移 试 剂 ( 酰 化 剂 ), 其 活 性 相当 于 酰 氯 或 酸 酐 。N- 酰 基 咪 唑 对 亲 核 试 剂 的 进 攻 很 敏 感 , 如 用格 氏 试 剂 与 它 作 用 得 到 产 率 很 高 的 酮 , 如 用 LiAlH 4还 原 , 能 顺利 地 还 原 为 相 应 的 醛 :NHN+ C 6 H 5 COClC 6 H 5 CONLiAlH 4NC 6 H 5 CHO 77.5%1. C 6 H 5 MgBr2. H 2 OOC 6 H 5 CC 6 H 572%§20.4 吡 啶 (Pyridine)苯 环 上 一 个 CH 基 换 成 N 原 子 就 是 吡 啶 。 吡 啶 广 泛 存 在 于 生 物 碱中 , 在 煤 焦 油 和 岩 页 油 中 亦 能 分 离 得 到 吡 啶 和 许 多 简 单 的 烷 基吡 啶 。NN-C(2) 133.8 pmC(2)-C(3) 139.4C(3)-C(4) 139.2C(6)NC(2) 116-9 oN吡 啶 环 上 每 个 原 子 均 以 sp 2 杂 化 轨 道 成 键 , 每 个 原 子 上 有 一 个 p-轨 道 , p- 轨 道 中 有 一 个 电 子 , 共 六 个 电 子 形 成 环 型 封 闭 的 共 轭 体系 , 所 以 吡 啶 具 有 芳 香 性 。 氮 原 子 上 还 有 一 对 电 子 位 于 一 个 未用 的 外 向 伸 展 的 sp 2 杂 化 轨 道 中 , 可 以 与 质 子 结 合 , 所 以 具 有 碱性 , 但 与 咪 唑 中 的 情 况 相 似 , 这 个 电 子 也 是 处 在 sp 2 杂 化 轨 道中 , 所 以 碱 性 比 普 通 脂 肪 胺 弱 。NHNHCH 3CH 3CH 3 NNHHpKa 5.17 5.97 5.68 6.0229

吡 啶 的 偶 极 矩 比 非 芳 香 性 的 六 氢 吡 啶 大 , 这 是 因 为 吡 啶 环 上 诱导 效 应 与 共 轭 效 应 方 向 一 致 所 致 :NN H2.22D 1.17D由 于 偶 极 矩 较 大 , 吡 啶 和 甲 基 取 代 吡 啶 的 bp. 比 相 应 的 苯 系 化合 物 高 :CH 3NNCH 3CH 3 NNbp.( o C) 115 128 144 1442-picoline 3-picoline 4-picoline一 、 氮 原 子 上 的 反 应吡 啶 是 个 胺 。 很 象 三 级 胺 和 芳 胺 , 能 与 亲 电 试 剂 反 应 。 如 用非 质 子 化 的 硝 化 试 剂 、 磺 化 试 剂 , 或 用 卤 素 、 卤 代 烷 、 酰 氯与 吡 啶 反 应 , 会 形 成 相 应 的 吡 啶 盐 :NBr 2CCl 4NBr 2-BF 4NO 2SO 3NCH 2 Cl 2 , rt. NSO 3NO + -2 BF 4N CH 3Ether, rt. N CH 330

NCH 3 IN ICH 3PhCOClClNN石 油 醚 , -20 o CCOPh实 际 上 , 吡 啶 与 所 有 亲 电 试 剂 都 能 反 应 , 只 是 在 某 些 情 况 下 产物 比 较 稳 定 , 能 分 离 出 来 。 由 于 吡 啶 N 上 一 对 电 子 不 参 与 共轭 , 故 N 与 亲 电 试 剂 反 应 并 不 破 坏 它 的 环 型 封 闭 的 共 轭 体 系 ,仍 保 持 其 芳 香 性 , 因 此 吡 啶 盐 也 是 芳 香 性 的 , 这 些 四 级 铵 盐 是很 好 的 固 体 , 是 温 和 的 硝 化 、 磺 化 、 卤 化 、 烷 基 化 、 酰 基 化 试剂 , 例 如 :-NOBF 24+ CN CH 6 H 6+3 CH 3 CN, rt.NH CH 3NO 2BF 4+NSO 3 H+NSO 3N ClCOPh+ ROH PhCOOR + ClN H对 于 许 多 在 硫 酸 或 硝 酸 中 不 稳 定 的 化 合 物 就 可 以 用 这 个 方 法磺 化 、 硝 化 。二 、 吡 啶 环 上 的 亲 电 取 代 反 应由 于 以 氮 原 子 取 代 了 CH 基 团 , 并 且 N 原 子 具 有 吸 电 子 的 诱 导和 共 轭 效 应 , 因 此 吡 啶 环 上 的 电 子 密 度 小 于 苯 , 是 缺 电 子 芳杂 环 。 因 此 吡 啶 的 亲 电 取 代 反 应 的 活 性 约 为 苯 的 百 万 分 之一 , 相 当 于 硝 基 苯 。31

另 一 方 面 , 在 亲 电 取 代 反 应 中 亲 电 试 剂 易 与 吡 啶 的 N 原 子 配位 , 使 反 应 活 性 进 一 步 降 低 , 这 时 亲 电 试 剂 只 能 与 反 应 活 性 大大 降 低 后 的 吡 啶 盐 正 离 子 反 应 , 或 者 与 平 衡 浓 度 很 低 的 未 配 位的 吡 啶 反 应 , 因 此 反 应 速 度 是 极 慢 的 。吡 啶 的 亲 电 取 代 反 应 都 发 生 在 β- 位 , 其 原 因 可 用 中 间 体 正 离 子的 稳 定 性 来 说 明 :NHHH+ E + EEENNN N(2)HEN+ E + HNENHENHE NHE(1) 特 别 不 稳 定NN NH E H E H E H EN N+ E + 特 别 不 稳 定(3)亲 电 试 剂 进 攻 在 C-2 和 C-4 位 上 , 都 有 正 电 荷 在 电 负 性 大 的 氮 原子 上 的 特 别 不 稳 定 的 结 构 式 出 现 , 而 进 攻 在 C-3(β- 位 ) 上 则没 有 这 种 情 况 。 所 以 吡 啶 的 亲 电 取 代 都 发 生 在 C-3 上 。 可 以 看出 , 吡 啶 中 的 氮 原 子 就 相 当 于 硝 基 苯 中 的 硝 基 。Cl 2 /AlCl 3 (2mole)ClNNKNO 3 /H 2 SO 4 (SO 3 )NO 2

NNconc. H 2 SO 4SO 3 HHgSO 4 , 220 o CN吡 啶 -3- 磺 酸Br 2 /H 2 SO 4 (SO 3 )130 o CN70%Br可 以 看 出 , 硝 化 、 卤 代 、 磺 化 都 在 非 常 剧 烈 的 条 件 下 进 行 。 与硝 基 苯 一 样 , 吡 啶 不 起 Friedel-Crafts 反 应 。吡 啶 环 上 如 有 烷 氧 基 、 氨 基 等 给 电 子 取 代 基 , 有 助 于 亲 电 取 代反 应 的 进 行 , 但 反 应 活 性 仍 低 于 相 应 的 苯 系 化 合 物 :Br 2 /HOAcBrNNH 220 o CN NH25- 溴 -2- 氨 基 吡 啶氧 化 吡 啶 的 亲 电 取 代 反 应 本 身 较 易 进 行 , 例 如 :HNO 2NO 2HNO 3 ( 发 烟 ), H 2 SO 4NO90 o CNONO氧 化 -4- 硝 基 吡 啶取 代 基 主 要 进 入 4- 位 , 产 物 用 三 氯 化 磷 脱 氧 即 得 到 4- 硝 基 吡啶 :NO 2NO 2PCl 3NNO33

取 代 吡 啶 的 取 代 基 和 苯 环 上 的 取 代 基 一 样 , 对 进 一 步 发 生 取 代反 应 也 起 定 位 作 用 , 如 果 在 α- 位 或 γ- 位 有 邻 对 位 定 位 基 , 进一 步 的 亲 电 取 代 发 生 在 β 位 , 得 3- 或 5- 位 取 代 产 物 ; 如 β - 位 有给 电 子 取 代 基 超 过 吡 啶 环 上 的 吸 电 子 效 应 时 , 亲 电 取 代 主 要 在C-2 位 :邻 对 位 定 位 基给 电 基N邻 对 位定 位 基NN三 、 吡 啶 环 上 的 亲 核 取 代 反 应氯 代 吡 啶 对 亲 核 取 代 反 应 的 活 性 小 于 硝 基 苯 而 大 于 苯 , 但 N- 甲基 氯 代 吡 啶 翁 离 子 比 硝 基 苯 更 易 起 亲 核 取 代 反 应 :ArCl + CH 3 OArOCH 3 + ClN ClCl N ClNO 2 CH 3相 对 速 度 2.76×10 8 2.10×10 10 1.28×10 21 1NCl N N NNO 2 CH NO 2 3CH 3Cl Cl ClCl ClCl9.72×10 4 5.64×10 5 2.62×10 13 7.43×10 9 7.05×10 10 9.23×10 23反 应 机 理 与 硝 基 氯 苯 的 亲 核 取 代 相 似 , 即 先 加 成 、 后 消 去 , 活性 中 间 体 的 结 构 为Cl34

NNu Nu NuClNClNClNClNuNClNuNClNuCl Nu Cl Nu Cl NuNNN在 2- 氯 吡 啶 和 4- 氯 吡 啶 的 活 性 中 间 体 的 共 振 式 中 都 有 一 个 结 构式 的 负 电 荷 在 电 负 性 大 的 N 原 子 上 , 因 此 , 比 3- 氯 吡 啶 的 中 间 体稳 定 , 其 结 果 是 亲 核 取 代 反 应 容 易 发 生 在 2- 位 和 4- 位 上 。BrNBrNH 3 / H 2 O160 o CNH 2NBrClNHC 6 H 5C 6 H 5 NH 2NNβ- 卤 代 吡 啶 可 以 在 铜 盐 催 化 下 发 生 取 代 :NBrNH 3 , H 2 O, CuSO 4140 o C, 18atm. 18h2- 氯 和 4- 氯 -N- 甲 基 吡 啶 正 离 子 的活 性 中 间 体 的 共 振 式 中 都 有 一 个非 常 稳 定 的 、 不 带 电 荷 的 结 构式 , 因 此 取 代 反 应 更 容 易 进 行 :NNH 288%NClNuClNCH 3CH 3中 间 体 之 一Nu35

NClNuCH 3CH 3人 们 对 吡 啶 翁 离 子 的 亲 核 加 成 反 应 颇 有 兴 趣 , 因 为 这 些 反 应 类 似于 重 要 的 辅 酶 烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 (nicotinamide adeninedinucleotide, NAD + ) 的 生 物 还 原 作 用 . 一 些 模 拟 反 应 已 实 现 , 例 如用 连 二 亚 硫 酸 钠 来 还 原 :H HNClNu连 二 亚 硫 酸 钠 在碱 性 条 件 下 也 能还 原 NAD + 成 有 生物 活 性 的 NADH,后 者 又 能 被 铁 氰化 钾 氧 化 为 NAD +XNRCONH 2NRNAD +Na 2 S 2 O 4H 2 ONa 2 S 2 O 4 /OHH 2 O/K 3 Fe(CN) 6NRH HCONH2NRNADH另 一 类 反 应 是 吡 啶 环 上 的 氢 以 负 氢 离 子 的 形 式 被 取 代 。 将 吡 啶与 氨 基 钠 在 N,N- 二 甲 苯 胺 溶 液 中 加 热 到 110ºC, 吡 啶 环 上 2- 位 的氢 被 亲 核 性 极 强 的 氨 基 负 离 子 取 代 , 同 时 放 出 氢 气 :N+ NaNH 2+ H 2N NHNaH 2 O此 反 应 称 为 Chichibabin 反 应 。 另 一 类 负 氢 被 取 代 的 反 应 是 与 苯基 锂 反 应 :NNH 2C 6 H 5 Li110 o CH+ LiHN N C 6 H 5N C 6 H 5Li36

这 种 反 应 的 中 间 体 有 时 可 以 分 离 得 到 , 证 明 是 一 个 1,2- 加 成 产物 。 这 个 加 成 产 物 可 以 在 氧 化 剂 如 空 气 、 硝 基 苯 等 作 用 下 脱 去LiH 得 到 吡 啶 的 取 代 产 物 , 也 可 以 加 热 脱 去 LiH 而 重 新 芳 构化 。 这 类 反 应 在 苯 系 化 合 物 中 不 易 发 生 。2- 吡 啶 甲 酸 易 脱 羧 。吡 啶 用 过 氧 酸 氧 化 可 得 吡 啶 N- 氧 化 物 , 该 化 合 物 在 合 成 上 是 很有 用 的 中 间 体 :NAcOH+ H 2 O 265 o C吡 啶 环 本 身 不 容 易 氧 化 , 但 吡 啶 在 催 化 剂 作 用 下 氢 化 或 用 化 学试 剂 如 金 属 钠 和 绝 对 乙 醇 可 被 还 原 成 六 氢 吡 啶 :NH 2 / Pt25 o C, 3atm.NHNO95%由 于 吡 啶 的 吸 电 性 , 侧 链 α- 氢 的 活 性 比 苯 系 化 合 物 大 很 多 , 其酸 性 相 当 于 甲 基 酮 的 α- 氢 , 在 强 碱 作 用 下 可 与 羰 基 化 合 物 缩合 :NCH 3+ PhCOPh NaNH 2CH 3CH 2 CH 3CH 2 NaNaNH 2NCH 2 CH 3CH 2 C(C 6 H 5 ) 2OHCH 3 ICH 2 CH 3CH 2 CH 3NNN- 甲 基 吡 啶 侧 链 的 α- 氢 酸 性 更 强 :NINCH 3CH 3+ PhCHONH25 o CNICH 3CH 2 CHC 6 H 5OH37

五 、 吡 啶 环 的 合 成吡 啶 环 的 合 成 方 法 很 多 , 最 重 要 、 最 为 广 泛 应 用 的 是 Hantzsch合 成 法 , 是 用 2 分 子 的 β- 羰 基 酸 酯 ( 如 乙 酰 乙 酸 乙 酯 )、 一 分子 的 醛 和 一 分 子 的 氨 发 生 缩 合 :CH 2 O + H 2 CCO 2 Et Et 2 NHCH 2 CCO 2 EtCOCH 3COCH 3H 3 CCEtO 2 COCCH 2+H 2 CCO 2 EtCOCH 3Et 2 NHEtO 2 CH 3 C O OCO 2 EtCH 3EtO 2 CCO 2 EtNH 3 / EtOHEtO 2 CCO 2 EtH 3 C O OCH 3H 3 C N CH 3H生 成 的 二 氢 吡 啶 系 的 化 合 物 脱 氢 即 得 吡 啶 衍 生 物 :EtO 2 C CO 2 EtEtO 2 CHNO 3 /H 2 SO 4CO 2 EtH 3 C N CH 3H 3 C N CHH3利 用 不 同 的 醛 和 β- 酮 酸 酯 即 可 合 成 不 同 取 代 的 吡 啶 衍 生 物 。另 一 相 似 的 方 法 , 从 上 面 的 反 应 也 可 以 看 出 , 可 以 用 β- 二 羰 基化 合 物 与 氨 或 胺 作 用 , 例 如 :H 3 CCH 2 CCCH 3OO+CH 2 CNC ONH 2N HEtOHH 3 CCH 3 CH 3CNPOCl 3NHO H 3 C NCNCl这 也 是 一 个 被 广 泛 应用 的 方 法 。CH 3CNH 2 /NiH 3 CN38

六 、 吡 啶 的 重 要 衍 生 物吡 啶 -3- 甲 酸 即 是 烟 酸 , 它 是 烟 碱 ( 尼 古 丁 ) 氧 化 后 的 产 物 :N尼 古 丁HNO 3NCH 3N烟 酸COOH90%烟 酸 是 B 族 维 生 素 之 一 。 自 然 界 存 在 的 维 生 素 B 6 由 下 列 三 种物 质 组 成 : 广 泛 存 在 于 动 植 物 界 , 如 肝 , 鱼 肉 , 谷 物 , 白 菜 , 马 铃薯 , 香 蕉 和 干 酵 母 等 , 动 物 体 内 缺 乏 维 生 素 B 6 时 , 蛋 白 质 代 谢 就不 能 进 行 .HOCH 2 OHCH 2 OHHOCHOCH 2 OHHOCH 2 NH 2CH 2 OHCH 3NCH 3NCH 3N维 生 素 B 6维 生 素 B 6维 生 素 B 6吡 多 醇 吡 多 醛 吡 多 胺吡 啶 -4- 甲 酸 又 叫 异 烟 酸 , 它 的 酰 肼 是 一 个 很 好 的 医 治 结 核 病( 肺 结 核 , 肠 结 核 ) 的 药 , 商 品 名 叫 “ 雷 米 封 ”(remifonum); 学 名 叫异 烟 酰 肼 ; 是 一 种 白 色 固 体 , mp.170~173ºC:CONHNH 2CO 2 HCONH 2N异 烟 酰 肼 , 雷 米 封维 生 素 pp: 维 生 素 pp 包 括 两 种 物 质 , β- 吡 啶 甲 酸 和 β- 吡 啶 甲 酰胺 : 维 生 素 pp 是 B 族 维 生 素 之 一 , 能 促 进 人 体 细 胞 的 新 陈 代 谢 . 它存 在 于 肉 类 , 谷 物 , 花 生 及 酵 母 中 . 体 内 缺 乏 维 生 素 pp 时 , 能 引 起皮 炎 , 消 化 道 炎 以 及 神 经 紊 乱 等 症 状 , 叫 癞 皮 症 .NN39

§20.5 喹 啉 (quinoline) 和 异 喹 啉 (isoquinoline)喹 啉 和 异 喹 啉 都 是 苯 并 吡 啶 , 环 的 编 号 顺 序 如 下 :67N 12都 是 弱 碱 , 与 强 酸 能 成 盐 。5843喹 啉 , bp.238 o C,pKa = 4.943N 2喹 啉 和 异 喹 啉 因 氮 上 能 接 受 质 子 , 所 以 在 强 酸 性 溶 液 中 的 亲 电取 代 反 应 都 在 没 有 氮 的 环 上 进 行 , 一 般 生 成 5- 位 或 8- 位 取 代 产物 :675841异 喹 啉 , bp.243 o C,mp. 26.5 o C,pKa = 5.40NHNO 3 , H 2 SO 40 o C, 30min.NO 2NO 2N+N5- 硝 基 喹 啉 , 52% 8- 硝 基 喹 啉 , 48%NNO 2HNO 3 , H 2 SO 40 o +C, 30min. N NNO5- 硝 基 异 喹 啉 , 90% 28- 硝 基 异 喹 啉BrNBr 2 , 浓 H 2 SO 4+Ag 2 SO 4N NBr1 : 140

但 也 有 些 反 应 可 在 吡 啶 环 上 进 行 , 例 如 , 将 喹 啉 或 异 喹 啉 的 盐酸 盐 与 溴 在 硝 基 苯 中 加 热 , 分 别 得 到 3- 溴 喹 啉 和 4- 溴 异 喹 啉 :BrBr 2N·HBrNBrN·HBrBr 2N之 所 以 加 在 这 些 位 置 上 , 可 用 下 面 的 机 理 来 解 释 :NBr 2NBrHBrBr 2HBrHN BrBrNBrHBr-Br 2Br喹 啉 和 异 喹 啉 也 可 以 起 亲 核 取 代 反 应 。 喹 啉 环 上 的 2- 位 和 4-位 , 异 喹 啉 环 上 的 1- 位 上 有 氯 原 子 可 被 亲 核 试 剂 取 代 , 例 如 :ClC 6 H 5 CH 2 CN, NaNH 2NBrPhCHCNClNClNNClCH 2 (CO 2 C 2 H 5 ) 2NaH, 140 o CNClClCH(CO 2 C 2 H 5 ) 241

喹 啉 和 异 喹 啉 也 能 起 Chichibabin 反 应 ,1. NaNH 2N2. H 2 ON NH 2喹 啉 和 异 喹 啉 与 绝 大 多 数 氧 化 剂 不 发 生 反 应 , 但 与 高 锰 酸 钾 能发 生 反 应 :NKMnO 4 /H 2 O100 o CHOOCHOOCN-CO 2NCOOHNKMnO 4COOHCOOH+NONOO从 上 述 反 应 中 可 总 结 出 一 条 规 律 : 电 子 云 密 度 大 的 环 容 易 氧化 。 在 还 原 反 应 中 , 是 电 子 云 密 度 小 的 环 容 易 还 原 :H 2 /Pt/H 2 OHg(OAc)2, 130 o CNNH四 氢 喹 啉or I 2HHNNH 2 /Pt/AcOH/40 o Cor Sn-HCl, or Na-EtOHHNH+HNHNEt 2 AlH, Et 2 OFe 3+or Na/NH 3NHor airN42

喹 啉 和 异 喹 啉 环 的 合 成 :Z.H.Skraup 合 成 法 是 喹 啉 及 衍 生 物 最 重 要 的 合 成 法 , 是 将 芳 香伯 胺 、 甘 油 、 硫 酸 和 硝 基 苯 ( 相 应 于 所 用 的 芳 胺 ) 或 其 它 氧 化剂 如 五 氧 化 二 砷 等 在 一 起 加 热 :NH 2+ CH 2 OHCHOHCH 2 OHH 2 SO 4 , As 2 O 5可 能 是 甘 油 先 脱 水 成 丙 烯 醛 , 再 与 苯 胺 加 成 、 环 化 的 :NCH 2 OHCHOHCH 2 OHHCH 2 CHCHO + H 2 OCHOOOH[O]NH 2NHNH-H 2 ON喹 啉 环 的 Döebner-Miller 合 成 法 是 用 α,β- 不 饱 和 醛 酮 代 替 了 上述 方 法 中 的 甘 油 , 并 用 盐 酸 或 氯 化 锌 作 催 化 剂 :+COCH 3FeCl 3 , ZnCl 2CH 3NH 2合 成 取 代 异 喹 啉 的 反 应 有NNH 2CH 3 COClONHP 2 O 5205 o CNCH 3Pd190 o C NCH 343

§20.6 含 氧 的 六 元 杂 环一 、 吡 喃 环 系吡 喃 本 身 没 有 芳 香 性 , 但 吡 喃 翁 盐 (pyrylium salts) 具 有 芳 香性 :HCH 2CCHHC CH O吡 喃Opyryliumpyrylium 可 以 下 列 方 式 制 备 : 吡 啶 与 三 氧 化 硫 生 成 的 络 合 物 在碱 溶 液 中 水 解 , 生 成 戊 二 烯 二 醛 烯 醇 盐 , 后 者 与 过 氯 酸 在 -20ºC 至 0ºC 下 作 用 , 生 成 pyrylium 过 氯 酸 盐 :ON·SO 3HOOOHClO 4-H 2 OOpyryliumClO 41,5- 二 酮 在 酸 催 化 下 脱 水 也 生 成 pyryliumCH 3BF 4HBF 4+OOH 3 C O CH 3三 烃 基 吡 喃 翁 盐 可 以 同 亲 核 试 剂 反 应 , 生 成 各 种 环 状 化 合 物 :CH 3 CH 3C 6 H 5 NH 2+ H 2 OC 6 H 5H 3 C O CH 3H 3 C N CH 3CH 3 CH 3+ H 2 ONO 2H 3 C O CH 3CH 3 NO 2HOH 3 C CH 345

α- 和 γ- 吡 喃 酮 也 是 己 知 的 :OCα- 吡 喃 酮 可 由 3- 丁 烯 酸 与 甲 醛 在 酸 催 化 下 缩 合 , 然 后 用 NBS氧 化 得 到 :CH 2 O +HOOHOα- 吡 喃 酮 的 物 理 和 化 学 性 质 都 说 明 它 是 一 个 不 饱 和 酸 的 内 酯 ,容 易 与 亲 二 烯 体 发 生 Diels-Alder 反 应 :OOOOα- 吡 喃 酮 γ- 吡 喃 酮NBS, (C 2 H 5 ) 3 NO Oα- 吡 喃 酮OC 6 HC5 -CO 6 H 52+ C 6 H 5 C CC 6 H 5OO OC 6 H 5 C 6 H 5OOCPOCl 3CH 3CH 3 OCHO3CH 3 Oγ- 吡 喃 酮γ- 吡 喃 酮 -α, α’- 二 羧 酸 在 一 些 植 物 体 内 存 在 。γ- 吡 喃 酮 及其 衍 生 物 的 主 要 特 点 就 是 它 的 羰 基 不 能 成 肟 或 缩 氨 脲 的 衍 生物 , 不 发 生 碳 碳 双 键 的 反 应 , 但 能 与 格 氏 试 剂 反 应 成pyrylium: ORC1. RMgX2. H 3 OCH 3 O CH 3 CH 3 O CH 3γ- 吡 喃 酮 也 能 与 无 机 酸 成 为 羊 盐 :CH 3OCOCH 3+ HClCH 3OHO CH 3Cl46

OCH 3COCH 3+ CH 3 IOCH 3ICH 3 O CH 3γ- 吡 喃 酮 的 羊 盐 极 为 稳 定 , 因 为 其 羊 盐 是 一 个 芳 香 体 系 。苯 并 含 氧 六 元 杂 环 中 一 个 著 名 的 化 合 物 , 香 豆 素 :CHOOH+ (CH 3 CO) 2 O CH 3CO 2 Na香 豆 素 存 在 于 黑 香 豆 中 , 是 一 种 重 要 的 香 料 , 香 豆 素 环 可 由 水杨 醛 合 成 :CHOOHCH 2 (CO 2 H) 2HOOHOO香 豆 素 , mp. 69~71 o CCH C(CO 2 H) 2 CO 2 HOOWarfarin 是 香 豆 素 的 一 种 衍 生 物 , 是 有 用 的 抗 凝 血 药 , 也 用 于灭 鼠 :OH CH 2 COCH 3C 6 H 5HO OWarfarin( 杀 鼠 灵 )许 多 天 然 色 素 是 苯 骈 吡 喃 的 衍 生 物 . 2- 苯 基 苯 骈 吡 喃 是 花 色 素的 母 体 ; 另 有 一 个 重 要 的 衍 生 物 是 维 生 素 E, 是 个 苯 并 二 氢 吡 喃的 衍 生 物67584O1232' 3'6'5'4'HOR 1R 2CH 3OCH 3CH 3(CH 2 CH 2 CH 2 CH) 3 CH 347

§20.7 含 两 个 以 上 氮 杂 原 子 的 六 元 杂 环含 两 个 或 三 个 氮 杂 原 子 的 六 元 杂 环 分 别 称 为 二 嗪 (diazines) 和三 嗪 (triazines), 具 体 名 称 采 用 音 译 :N NNNNNNNN哒 嗪pyridazinebp.205 o C嘧 啶pyrimidinemp.20-22 o C吡 嗪pyrazinemp.53-55 o C1,3,5- 三 嗪1,3,5-triazinemp.81-83 o C其 中 嘧 啶 是 最 重 要 的 , 它 的 衍 生 物 在 生 理 和 药 理 上 都 占 有 重 要的 地 位 。 上 述 环 系 都 是 弱 碱 , 其 共 轭 酸 的 pKa 为 :NHNNH这 些 化 合 物 都 具 有 芳 香 性 , 但 共 轭 能 小 于 苯 , 在 化 学 性 质 上 与苯 相 似 之 处 甚 少 ; 由 于 有 两 个 氮 原 子 , 与 吡 啶 相 比 , 更 不 易 起亲 电 取 代 反 应 , 只 有 卤 化 可 以 :NNHpKa 2.24 1.23 0.51NNHNClBr 2160 o CBrNN66%48

NNCl 2CCl 4 , 40 o C67%CH 3 N CH 33- 氯 -2- 甲 基 吡 嗪NCl当 环 上 有 活 化 基 团 如 羟 基 、 氨 基 等 足 以 抵 销 氮 原 子 的 影 响 时才 能 起 硝 化 、 磺 化 等 反 应 :CH 3ONHNHOCH 3OHNNOHHNO 3 /HOAc20 o CO 2 NCH 3OHN85%NOHNH 2NCl N 2ClNNNH 2NNNH 2H 2 ONNH 2二 嗪 环 对 氧 化 剂 比 较 稳 定 , 不 易 被 氧 化 , 如 苯 并 衍 生 物 氧化 , 一 般 是 苯 环 被 氧 化 破 坏 :NN嘧 啶 的 衍 生 物 :N COOHKMnO 490 o 75%CN COOH嘧 啶 本 身 在 自 然 界 中 并 不 存 在 , 但 取 代 嘧 啶 广 泛 地 存 在 于 自 然界 中 , 例 如 尿 嘧 啶 、 胞 嘧 啶 和 胸 腺 嘧 啶 是 遗 传 物 质 核 酸 的 组 成部 分 , 核 酸 水 解 得 磷 酸 、 糖 ( 核 糖 或 脱 氧 核 糖 ) 和 杂 环 ( 嘧 啶环 系 和 嘌 呤 环 系 ), 嘧 啶 环 系 就 是 这 三 个 化 合 物 :ONHNH 2NCH 3ONHN O N ON OHHH尿 嘧 啶 胞 嘧 啶 胸 腺 嘧 啶49

许 多 嘧 啶 环 系 化 合 物 用 作 药 物 。 例 如 5- 氟 尿 嘧 啶 可 以 干 扰 核 酸的 功 能 和 合 成 , 被 用 作 抗 癌 药 ; 巴 比 吐 酸 的 衍 生 物 广 泛 用 作 药物 , 例 如 veronal 和 luminal 用 作 安 眠 药 ;FONHN OH5- 氟 尿 嘧 啶EtEtOpentothal 是 一 种 快 速 麻 醉 药 :EtMeCHn-PrEtOOEtOO+H 2 NNH 2SONHveronalNHOEtONaEtOH,EtPhOONHNHluminalOOEtMeNHCHn-PrO N SHpentothal维 生 素 B 1 是 嘧 啶 和 噻 唑 环 结 合 而 成 的 化 合 物 , 人 缺 少 这 种 维 生素 会 患 脚 气 病 :CH 3N NH 2 CH 3CH 2 CH 2 OHHNCH 2 NS 2Cl维 生 素 B 1N HN嘧 啶 的 合 成 :CH 3CH 3H3 COCH 3NHO2+H 2 N SEtONaCH 3S瑞 尼 NiCH 3NNH 3 CCH 3NHO2EtONa+O HN NH 2CH 3NNNH 2CH 350

丙 二 酸 酯 与 脲 素 在 乙 醇 钠 的 作 用 下 反 应 可 得 巴 比 吐 酸 :C 2 H 5 OOC 2 H 5O+O H 2 NNH 2OEtONaOONHNHOHOOHNNOH可 以 推 论 , 哒 嗪 环 最 主 要 的 合 成 方 法 是 用 1,4- 二 羰 基 化 合 物 与肼 缩 合 、 并 随 后 脱 氢 :O NH 2HOAc PdO NHN N2N N显 然 吡 嗪 环 可 以 下 列 两 种 方 式 合 成 :R O H 2 N R+R NHR2ORRNNRRRRNNRRR NH 2 O R+R NH R2 ORRNNRRRRNNRR嘌 呤 :嘌 呤 由 一 个 嘧 啶 环 和 一 个 咪 唑 环 稠 合 而 成 :6 751 NNN NH824 NN H 9 NN39H-purine7H-purine51

核 酸 中 的 嘌 呤 环 系 化 合 物 是 腺 嘌 呤 和 鸟 嘌 呤 , 它 们 在 9- 位 上 与糖 结 合 成 核 苷 ; 嘌 呤 环 系 还 有 许 多 衍 生 物 , 有 的 有 生 理 活 性 ,有 的 被 用 作 药 物 :NNH 2N腺 嘌 呤NNHH 2 NHNON鸟 嘌 呤NNHO CH 3CH 3 NN嘌 呤 环 系 也 有 几 种 合 成 方 法 , 下 列 反 应 就 是 例 子 :H 2 NHNONNH 2NH 2HCO 2 HH 2 NOHNNCH 3咖 啡 碱ONNNHCHONH 2OHNH 2 NONH尿 酸HNONHNNHNNHO52