ChPL - Charakterystyki Produktów Leczniczych

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNI CZEGOl.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGOMethotrexat-Ebewe, 2,5 mg, tabletkiMethotrexat-Ebewe, 5 mg, tabletkiMethotrexat-Ebewe, 10 mg, tabletkiMethotrexatum2.SKLAD JAKOSCIOWY I IOSCIOWYKalda tabletka zawiera2,S mg,5 mg lub 10 mg metotreksatu.Pelny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.3.POSTAE FARMACEUTYCZNATabletki4.4.14.2SZCZF,G OLOWE DANE I(LINICZNEWskazania do stosowaniaNajcip2sza, oporna na leczenie posta6 uog6lnionej luszczycy pospolitej (psoriasis vulgaris),wl4czn ie z luszczy cowym zapaleniem staw6w (luszczy ca stawowa).Choroby autoimmunologiczne, takie jak np. reumatoidalne zapalenie staw6w.Skojarzone leczenie wielolekowe nowotwor6w zloSliwych i ostrych bialaczek, kiedywystgpujq wskazania do leczenia doustnego.Dawkowanie i spos6b podawaniaPacjenci z opornqna inne leczenie uog6lniona postaci4luszcz.vcy pospolitej. luszczycowymzapaleniem staw6w oraz pacjenci z innymi chorobami autoimmunologicznymi:Dawkowanie i czas trwania terapii zale2y od stopnia zaawansowania choroby i tolerancjipacjenta na metotreksat (Mtx).Dawka tygodniowa w1'nosi zazwyczaj od 10 do 25 mg metotreksatu podawanego doustnie.Dawkowanie powinno byt uzalelnione od wynik6w terapii i wystgpowania dzialafniepoZqdanych leku. Dlatego leczenie rozpoczyna sig najczg6ciej od dawki 2,5-5 mgltydzieh.Dawka taka moze zostat zwigkszona do 7,5-25 mgltydzieh.Tygodniow4 dawkg metotreksatu mozna poda6 jednorazowo, na czczo, bezpo6rednio przedposilkiem.Metod4 alternafywn4 dla takiego zastosowania leku jest podanie na pocz4tku tygodnia dw6chfub trzech podzielonych dawek pojedynczychzzachowaniem 12 godzinnych odstgp6wmiqdzy nimi. W pozostalej czqsci tygodnia pacjent nie otrzymuje leku (np. pacjent otrzymujelek w poniedzialek rano i wieczorem oraz we wtorek rano, a polniej, do kofica tygodnianastEpuje przerwa w leczeniu).((ChPL harm. Methotrexat-Ebewe - tabletki - 03.12.2007 r.)) I ' ,,

Nowotwory zloSliwe i ostre bialaczki:Dawkowanie metotreksatu zaleiry od wskazania, stanu wydolno6ci chorego oraz morfologiikrwi. Stosowane najczg6ciej male (dawka pojedyncza Mtx nie przekracza 100 mg/m'), Srednie(dawka pojedyncza od 100 mglm'do 1000 mg/m2) lub duZe (dawka pojedyncza powyzej 1000mglm') dawki metotreksatu zale24od prowadzonego schematu wielolekowej chemioterapii.Doustna posta6 metotreksatu stanowi najczg5ciej uzupelnienie leczenia pozajelitowego istosowana jest tylko w terapii matymi dawkami leku.Szczegoly dotyczqce stosowania Srednich i duzych dawek metotreksatu, a tak2e wskaz6wkidotyczqce leczenia ochronnego folinianem wapnia znajdujq siE w charakterystyce produkt6wleczniczy ch Methotrexat-Ebewe, 10 mg/ml i Methotrexat-Ebewe, 100 mg/ml.Spos6b podawania:Tabletki przyjmuje siq na czczo poprjaj4c malq ilo5ci4 wody.4.3 PrzeciwwskazaniaNadwrazliwoSd na metotreksat lub na kt6rEkolwiek substancjE pomocnicz4.Cigzkie zaburzeniaczynno6ci w4troby, wlqcznie z marsko6ciqi zapaleniem w4troby.C ipZkie zaburzenia czynno6ci nerek.Zaburzenia czynnoSciszpiku kostnego (leukopenia, maloplytkowo36, niedokrwisto66).Cigzkie ostre lub przewlekle zakalenia, takiejak: gru1licai zaka2enie wirusem HIV.Nadu2ywanie alkoholu.Owrzodzenie jamy ustnej i rozpoznanaczynna choroba wrzodowa 2olqdka lub dwunastnicy.CiEza i okres karmienia piersiq.SwieZe rany chirurgiczne.4.4 Specjalne ostrzeienia i Srodki ostroino6ci dotycz4ce stosowaniaMetotreksat moze byd podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doSwiadczonego wprowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworow ej oraz leczenia immunosupresyj nego.Metotreksat nale|y stosowa6 ze szczeg6ln4 ostroZno6ci4 u pacjent6w z obniZonymiwarto5ciami parametr6w hematologicznych, zwlaszcz4 gdy wczeSniej poddani zostaliradioterapii lub otrzymywali inne cytostatyki, u chorych zzaburzeniami czynno6ci nerek,wrzod e m traw i ennym, w r zn dziej qcy m zap aleniem okrgzn i c y, w r zo dziejqcym zapal e ni emjamy ustnej, biegunk4 w zlym stanie og6lnym oraz u dzieci i os6b w podeszlym wieku.U pacjent6w z wysigkiem ptucnym lub wodobrzuszem, w razie potrzeby nale2y przedleczen iem zastosowai dr enaL lub leczen ie nale?y przerw a6.Objawy toksyczro6ci na uklad pokarmowy, manifestuj4ce sig pocz4tkowo zapaleniem jamyustnej, stanowiqwskazanie do przerwanialeczenia.W razie kontynuacji leczenia,mo2ewyst4pi6 krwotoczne zapalenie jelit i 5mier6 z powodu ich perforacji.Metotreksat moze spowodowai obnizenie plodno6ci, zmniejszeni e liczby plemnik6w wnasieniu, zaburzenia miesi4czkowania, brak miesi4czki. Dzialarl.e to przemija po przerwaniuterapii. Ponadto metotreksat dzialatoksycznie na zarodek i powoduje wady plodu orazmo2espowodowa6 poronienie. Podczas leczenia metotreksatem chociaZ jednego zpartner6wplciowych, nale?y przez caly czas stosowad pewne metody zapobiegania ciq2y oraz conajmniej przez 3 miesi4ce po zakohczeniu terapii.Przed rozpoczEciem lub ponownym wznowieniem leczenia metotreksatem, nale7yprzeprowadzi6 dokladne badanie lekarskie (podmiotowe i przedfn'iotowe) of?? lvykonad((ChPL harm. Methofrexat-Ebewe - tabletki - 03.12.2007 t.)) ,, 2

adania dodatkowe oceniaj4ce czynnoS6 nerek, w4troby i morfologiE krwi. Podczas leczeniapacjenci wymagajq czEstych kontroli okresowych ulatwiajqcych wczesne wyhyciemozliwych powiklari.Do regularnej oceny klinicznej i monitorowania stanu pacjent6w otrzymujqcych metotreksatkonieczne s4 nastEpuj4ce badania dodatkowe: pelna analiza hematologiczna, analiza moczu,ocena czynno5ci nerek i wEtroby, a jeSli podawane se duZe dawki metotreksatu- oznaczaniestgZef metotreksatu we krwi.Szczeg6lnq uwagQ nale|y zwrocil na objawy toksycznoSci wobec w4troby, kt6re nie zawszekoreluj4 z wynikami pr6b czynno6ciowych wqtroby. KaLdorazowo stwierdzenie zaburzehczynno6ci wqtroby lub nieprawidlowy wynik biopsji narzqdu stanowi wskazanie doprzerwanialeczenia lub przeciwwskazanie do jego rozpoczEcia. Ponowne podanie leku mozenast4pii po dw6ch tygodniach od momentu normalizacji wynik6w badafi oceniaj4cych pracEwqtroby.Dofychczas nie ustalono jednoznacznie wskazafi, terminu, ani dawki kumulacyjnej, poosi4gnipciu kt6rej nalezy wykona6 biopsjg wqtroby u pacjent6w z reumatoidalnym zapaleniemstaw6w.W literaturze opisano pr4padki postaci pfucnej reumatoidalnego zapal,enia staw6w. Upacjent6w z reumatoidalnym zapaleniem staw6w lekarz powinien zwrocil szczegSlnquwagQna mozliwo6i indukowaniaprzez metotreksat dzialafi niepo24danych w ukladzieoddechowym. Pacjentom naleiry doradzil, by w przypadku pojawienia sig kaszlu lubduszno6ci, natychmiast zwr6cili sig do lekarza.Zahamowanie czynnoSci ukladu krwiotw6rczego, spowodowane stosowaniem metotreksatu,moze pojawii sig nagle, r6wniez podczas stosowania dawek uznanych zabezpieczne. KaZdeznaczEce zmniejszenieliczby leukocyt6w lub plytek krwi jest wskazaniem donatychmiastoweg odstawienia produklu leczniczego i wdrozenia odpowiedniego leczeniawspomagaj4cego. Pacjenta naleLy poinformowai o konieczno&i zglaszania lekarzowiwsze I kich obj aw6w zakalenia.W czasie leczenia metotreksat lub jego metabolity mog4wytr4cad sig w kanalikachnerkowych. Zapobiegawczo zaleca sip podawanie znacznych ilo6ci plyn6w oraz alkalizacjgmoczu do pH 6,5-7,0, co mo2na uzyska6 podaj4c pacjentowi doustnie lub doZylniedwuwgglan sodu (5 tabletek x 625 mg co trzy godziny) lub acetazolamid (doustnie 500 mgcztery razy na dobg).Podczas stosowania leku konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczqcych postgpowania zsub stancj ami cytotoksyc zny mi.4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcjiWiele produkt6w leczniczych wchodzi w interakcje z metotreksatem (zwlaszcza intenkcjefarmakokinetyczne).Metotreksat wykazuje dzialanie immunosupresyjne i dlatego nale|y spodziewai sig braku luboslabienia odpowiedzi na szczepienia prowadzone w czasie terapii. Ponadto, stosowanieZywych szczepionek u chorych otrzymuj4cych metoteksat moZe powodowa6 wyst4pieniecig2kich odczyn6w poszczepiennych.Metotreksat moze by6 wypierany zwiqzania z bialkami przeztakie leki jak: salicylany,sulfonamidy, difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, sulfazol, doksorubicyng,cyklofosfamid, kwas paraaminobenzoesowy, doustne leki przeciwcukrzycowe, lekimoczopgdne i barbiturany. Zwigkszone stgzenie niezwi4zanego metotreksatu w osoczu mozeprowadzi6 do nasilenia toksyczno6c((ChPl_harm._Methotrexat-Ebewe - tabletki - 03.12.2007 r.))

Metotreksat j est c4mnie wydalany przez nerki. Konkurencj a z innymi lekami wydalanymiprzy :udziale tego samego mechanizmu co metotreksat, moze powodowai zwigkszeniestgzenia tego leku w surowicy.Alkaloidy Vinca mog4 zw iqkszaf wewn4trzkom6rkowe stgzenia metotreksatu ipoli glutaminian6w metotreksatu.Nale2y unika6 r6wnoczesnego z metotreksatem stosowania lek6w wykazuj4cych dzialantenefrotoksyczne i hepatotoksyczne (z alkoholem wl4cznie).Preparaty wielowitaminowe lub doustne preparaty ilelaza zawieraj4ce kwas foliowy mog4zmienia( skuteczno56 leczenia metofeksatem.Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogq zaburza| klirens nerkowy metotreksatu i prowadzi6do wyst4pienia toksycznych objaw6w terapii.StEzenie metotreksatu w surowicy moile zwigkszy6 sig pod wplywem etretynianu, Zglaszanor6wniez wystqpowanie ciEzkiego zapalenia wqtroby w przypadku r6wnoczesnego stosowaniametotreksatu z etretlmianem.Spozywany alkohol, fenytoina, Srodki uspokajaj4ce, doustne leki anfykoncepcyjne ipenicyliny mog4 zmniejszad klirens nerkowy metotreksatu; moze to powodowa6 wzroststgzenia leku w surowicy i nasilai toksyczno66 wobec ukladu krwiotw6rczego orazpokarmowego.Probenecyd i zwiEzki bgdqce slabymi kwasami mog4 zmniejsza6 wydalanie metotreksatu, comoze powodowai zwipkszenie ekspozycji na lek. Podczas r6wnoczesnego stosowanra zprobenecydem dawkE metotreksatu nalezy zmniejszy 6,.Jednoczesne podawanie lek6w, kt6re mog4 powodowa6 niedob6r kwasu foliowego (np.sulfonamid6w, trymetoprimu/sulfametoksazolu), mo2e zwigkszy6 toksycznoS6 metotreksatu.Zaleca siE ostrozno36 przy stosowaniu metotreksatu u pacjent6w ze wsp6listniej4cymniedoborem kwasu foliowego.Natomiast jednoczesne stosowanie z metotreksatem kwasu folinowego mo2e zmniejszydskuteczno56 leczenia.R6wnoczesne podawanie innych antagonist6w kwasu foliowego, takich jaktrymetoprim/sulfametoksazol rzadko powodowdo wyst4pienie ostrej pancytopenii.4.6 Ci4La i laktacjaWykazano teratogenne dziatanie metotreksatu. Dlatego tez stosowanie metotreksatu jestprzeciwwskazane u kobiet w cizy2y. JeZeli jednak metotreksat jest stosowany w ciqZy zpowodu choroby nowotworowej lub je3li pacjentka zajdzie w ci42g w czasie leczenia,konieczna jest ocena korzy6ci wzglgdem ryzykazagro2enia dla rozwoju plodu.Metotreksat przenika do mleka, dlatego teLw czasieleczenia karmienie piersiqjestprzeciwwskazane.4.7 Wplyw na zdolnoSd prowadzenia pojazd6w mechanicznych i obslugiwania urz4dzefrmechanicznych w ruchuW zaleznoSci od indywidualnej wrazliwo6ci, zdolnoSi do prowadzenia pojazd6w iobslueiwaniaurzadzen mechanicznvch w ruchu moze byt zaburzona.((ChPl_harm._Methotrexat-Ebewe - tabletki - 03.12.2007 r.))Fl".''.4

4.8 Dzialania niepo24daneIJwaaa sig, 2e czgstoSi i nasilenie dzia\ah niepoZqdanych maj4 zwiqzek z wielko6ci4 dawki.Wymienione poniZej dzialania niepoz4dane byly zglaszane gl6wnie po zaslosowaniu duzychdawek metotreksatu w chemioterapii. Dzia\ania te wystgpujq rzadziej i s4 mniej nasilone pozastosowaniu malych dawek metotreksatu w leczeniu luszczycy i chor6bautoimmunologiczrych.Nastgpuj4ce dzialania niepoz4dane mog4wyst4prt,bardzo czQsto (>l/10), czgsto (>1/100 do1/1000 do l/10 000 do

CzqstoSenno56.Niezbyt czQStoZglaszano przemijajqce zaburzenia funkcji poznawczych niewielkiego stopnia orazzwipkszenie ciSnienia Sr6dczaszkowego po podaniu malych dawek metotreksatr.Zaburzenia okaCzqstoNieostre widzenie.Niezbyt czQstoPodraznienie oczu.Zaburzenia sercaNiezbyt czestoWysiqk osierdziowy.Zabtrzenia naczyftCzqstoZapalenie naczyn, moze wyst4pi6 krwawienia w r62nych okolicach ciala.Zrbarzenia ukladu oddechowego, klatki piersiowej i 6r6dpiersiaCzqstoPrzewlekle Sr6dmi4zszowe zapalenie pluc (czgsto zwiqzane ze zwigkszeniem liczbygranulocyt6w we lcwi) mog4ce prowadzi6 do zgonu. Po podaniu doustnym i dokanalowymzglaszano r6wniez ostry obrzgk pluc.Niezbyt czqstoKrwawienie z nosa, zwl6knienie pluc, zapalenie pluc, zapalenie pgcherzyk6w plucnych, astmaoskrzelowa, wysigk oplucnowY.Bardzo rzadkoPo podaniu du2ych dawek zglaszano zesp6lb6lu oplucnej i zgrubienia oplucnej.Zaburzenia Zol4dka i jelitBardzo czesto86l brzucha , wrzodziejqce zapalenie jamy ustnej, nudnoSci, zapalenie 6luz6wki (najczE6ciejjamy ustnej , aletakae zapalenie dzi4sel, a nawet zapalenie jelit, owrzodzenie jelit ikrwawienie).CzqstoNudno6ci, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka.Bardzo rzadkoDzia\anie metotreksatu na Sluz6wkE jelit prowadzilo do zespolu zlego wchlaniania lubtoksyczne go r ozszer zenia okrgznicy.Zrbtrzenia w4troby i dr6g ZrilciowychCzqstoToksyczne dzialanie na w4trobp powoduj4ce: znaczne zwigkszenie aktywnoSci enzym6ww4trobowych, ostry zanik w4troby, stluszczenie, nadwra2liwo66 na Swiatlo, zmianypigmentacj i, krwotok sk6rny, wybroczyny, telangiektazj e, tr4dzik.((ChPl-harm.-Methotrexat-Ebewe - tabletki - 03. I 2. 2007 r.))6

Zaburzenia sk6ry i tkanki podsk6rnejNiezbyt czestoSwi4d, pokrzywka, utrata wlos6w.Bardzo rzadkoCzyraczno1|.Zespo\ Stevensa-Johnsona i martwica rozplywna nask6rka (zesp6l kylla).Zmiany luszcrycowe mog4nasilad sig przy jednoczesnej ekspozycji na Swiatlo ultrafioletowe.U pacj ent6w z luszczy cq zglaszano owrzodzen i a sk6ry.Zaburzenia mip5niowo-szkieletowe, tkanki l4cznej i ko5ciCzQStoB6le staw6w.Zaburzenia nerek i dr6g moczowychBardzo czestoNiewydolno66 nerek, krwiomocz, neuropatia.CzqstoMocmica, zapalenie pgcherza moczowego.Zaburzenia og6lne i stany w miejscu podaniaCzqstoDreszcze.N iewyj a5nione uczuc ie zmpczenia, zle sam opoczuc i e.Opisano te2 inne reakcje o udowodnionym lub prawdopodobnym zwiqzku ze stosowaniemmetotreksatu, takie jak: osteoporozQ, nieprawidlow4morfologig (zwykle,,megaloblastyczna")krwinek czerwonych, cukrrycE oraz inne zaburzenta metaboliczne i nagl4 6mier6.Zaburzenia ukladu rozrodczego i piersiBardzo czestoZapalenie pochwyl{iezbyt czestoUtrata libido / impotencja, owrzodzenia pochwy.Badania diagnostyczneBardzo czestoOdwracal ne zwi gkszen ie aktywnoSci am inotansferaz.CzqstoZnaczne zw i Ekszen ie aktywno Sc i enzym 6w w4trob owych.Urtzy i zatruciaBardzo rzadkoZjawisko tzw. reakcji przypomnienia opisywano zar6wno w przypadku sk6ry uszkodzonejnapromienianiem, jak i promieniami slonecznymi.W czasie leczenia reumatoidalnego zapalenia staw6w:Choroba pluc wywolana stosowaniem metotreksatu moze stanowi6 cigZkie dzialanieniepoz4dane, kt6re wystgpuje nagle i niezalelnie od czasu stosowania terapii. Choroba ta niezawszejest w pelni odwracalna. Ze wzglEdl na objawy plucne (zwlaszcza suchy kaszel, bezodksztuszania) konieczne bywa czasem przerwanie podawania preparatu leczniczego rprzeprowadzenie dodatkowych badafi .((ChPl_harm._Methotrexat-Ebewe- tabletki - 03.12.2007 t.))

Dzialanie rakotw6rcze, mutagen ne i zaburzenia plodno3ci :Wykazano, Ze metotreksat powodowal uszkodzenia chromosom6w w somatycznychkom6rkach zwierzqt i kom6rkach szpiku kostnego czlowieka, a dzialanie to bylo przemijajqcei odwracalne. Obserwacje te mogewskazywai nawyisze ryzyko rozwoju tzw. wt6rnychnowotwor6w (zwykle nieziarnicze chloniaki zlo6liwe) u pacjent6w leczonych metotreksatem,jednak nie ma wystarczaj4cych dowod6w na sformulowanie ostatecmych wniosk6w.Stwierdzono , 2e zar6wno w okresie Teczenia, jak i przez kr6tki czas potem, metotreksatpowoduje u ludzi zaburzenia plodnoSci, oligospermiE,zaburzenia miesi4czkowania orazbrakmiesi4czki.Ponadto, metotreksat wywiera szkodliwe dzialanie na zarodek, prowadzi do poronieri iwystQpowania wad u plod6w. Dlatego pacjent6w w wieku rozrodczym poddawanych leczeniumetotreksatem nale2y poinformowa(, o ryrykl szkodliwego dzialania leku na procesy rozrodu.4,9 PrzedawkowaniePrzedawkowanie po podaniu doustnym wyst4pilo u pacjent6w,kt6rzy nieumySlnie przyjplitygodniow4 dawkg w ci4gu jednego dnia (w caloSci lub podzielon4 na kilka dawekpojedynczych). Objawy przedawkowania po podaniu doustnym dotyczqglownie ukladukrwiotw6rczego i przewodu pokarmowego; s4to przede wszystkim: leukocytopenia,trombocytopenia, niedokrwisto66, pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynnoSci szpikukostnego, zapalenie blony Sluzowej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej,nudnoSci, wymioty, owrzodzenie oraz krwawienie w obrEbie przewodu pokarmowego. Uniekt6rych pacjent6w po przedawkowaniu nie wystqpily objawy toksyczno5ci. Poprzedawkowaniu metotreksatu stwierdzono teZ jednak posocznicq, wstrz4s septyczny,zahamowanie czynnoSci nerek, niedokrwistoSd aplastycznqoraz przypadki zgonv.Folinian wapnia stanowi swoist4 odtrutkg przeciwdzialajqcqbezpo5redniemu toksycznemudzialanirt metotreksatu na uklad krwiotw6rczy. Folinian mo2eby1 podawany doustnie,domiq6niowo lub doZylnie w bolusie albo w dlu2szym wlewie. W razie przypadkowegoprzedawkowania nale2y w ci4gu godziny poda6 choremu folinian wapnia w dawce r6wnej lubwigkszej niz zastosowana dawka metotreksatu, a nastppnie kontynuowa6 podawanie preparatudop6ki stqzenie metotreksatu nie osi4gnie wartoSciponi2ej 10-? M/I. Konieczne mohebycte2zastosowanie innych Srodk6w wspomagaj4cych leczenie, jak przetaczanie krwi lub dializapozaustrojowa.5. WLASCIWOSCT F'ARMAKOLOGICZNE5.1 Wla6ciwo5ci farmakodynamiczneGrupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomoduluj4ce, cytostatyki,antymetabolity, analogi kwasu foliowego.KOD ATC: L 0l BA 0lMetotreksat jest pochodn4 kwasu foliowego, nale2y do zwiqzk6w cytotoksycznych, zwanychantymetabolitami. Dzia\a gl6wnie w fazie S cyklu kom6rkowego,przezkompetycyjnehamowan i e enzym u reduktazy d ihydrofo I ianowej, odpow i edzi alnej za redukcj gdihydrofolianu do aktywnej postaci kwasu foliowego - tetrahydrofolianu. Powstanietetrahydrofolianu stanowiwaZny etap w procesie syntezy DNA. Kom6rki szybkoproliferuj4ce, takie jak kom6rki nowotworowe, szpik kostny, kom6rti plodu, blona Sluzowajamy ustnej ijelit czy kom6rki pgcherza moczowego, s4 najbardziej wra2liwe na dzialaniemetotreksatu. Je2eli proliferacja kom6rek w tkance nowotworowej nastppuje szybciej ni2 wtkankac h prawidlowych, m etotreks at m oze wyw i erai dzi alanie przec iwnowotwo rowe bezszkodliwego dzialana na tkanki prawidlowe.((ChPL harm. Methotrexat-Ebewe tabletki - 03.12.2007 r.))8Lr; ;',., , ,'.,,' :..

Mechanizm dzialania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu staw6w nie jestlednoznacznie wyja6niony; najprawdopodobniej zwiqzany jest z immunosupresyjnymdzialaniem leku. WyjaSnienie wptywu metotreksatu na uklad immunologiczny ijegokorzystnego dzialania w grupie schorzefi autoimmunologicznych wymaga dalszych bada6.W luszczycy odnowa kom6rek nask6rka jest znacznie szybsza niz w sk6rze prawidlowej. TawlaSnie r62nica aktywno6ci proliferacyjnej kom6rek prawidlowych nask6rka i pobudzonych wptytce luszczycowej stanowi podstawE dla zastosowania metotreksatu w terapii r6znych, wtym i najciE|szych, postaci luszczycy.5.2 WlaSciwo6ci farmakokinetycznePo doustnym podaniu produktu Methotrexat-Ebewe w dawce.5 mg (2 tabletki a 2,5 mg),metotreksat jest szybko wchlaniany, osi4gaj4c T**po 0,83 h. Srednie stgzenie w surowicywynosi 170 nglml.Metotreksat podany parenteralnie wchlania sig zwykle calkowicie. Maksymalne stgzenia popodaniu domig6niowym osi4gane s4 po 30-60 minutach. Po podaniu do?ylnym poczqtkowaobjEtoS6 dystrybucji wynosi w przybli2eniu 0,18 l/kg (180/o masy ciala). Po osi4gnigciu stanustacjonarnego warto66 ta wynosi od 0,4 do 0,8 lkg @0-80% masy ciala). Metotreksatwsp6lzawodniczy z folinianami o pojedynczy noSnik aktywny w czynnym transporcie przezblong kom6rkow4. Przy stEzeniu metotreksatu w surowicy powyZej 100 mikromoli lek bierniedyfunduje do wnqtrza kom6rki. W surowicy metotreksat wiqle sig z bialkami w 50%.Metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie osi4ga terapeutycznego stgzenia w plyniem6zgowo-rdzeniowym. Duze stgzenia leku w ptynie m6zgowo-rdzeniowym molna uzyska6po podaniu dokanalowym.Metotreksat kumuluje sig w plynach wysigkowych w oplucnej i otrzewnej, co powodujeop62nion4eliminacjg leku z organizmu (patrz takze punkt 4.4).Metotreksat metabolizowany jest w wipkszo6ci do trzech zwiqzkow pochodnych. Metabolitemo najwiqkszym znaczeniu, szczeg6lnie podczas poda?y doZylnej leku w duLrych dawkach, jest7-hydroksymetotreksat wytwarzany w wqtrobie przy udziale oksydazy aldehydowej . Chocia?wykazuje on 200-krotnie slabsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej, moZewptywa6 na kom6rkolvy lvychwyt metotreksatu, jego poliglutamylacjg i zdolnoSi hamowaniasyntezy DNA. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) WfNarzanyjest z udzialemkarbopeptyd azy bakteriijel itowych. Po dozylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowitylko 6% spo6r6d metabolit6w wykrywanych w moczu.Wynikiem poliglutamylacji metotreksatu jest wewn4trzkom6rkowa kumulacja leku, Poniewazmetotreksat i naturalne foliany wsp6lzawodniczqo dostgp do enzymu syntetazypoliglutamylowej, duze stgzenie wewn4trzkom6rkowego metotreksatu prowadzi dozwigkszonej syntezy poliglutamylo-metotreksatu, nasilajqc cytotoksyczne dzialanie leku.Okres p6ltrwania metotreksatu w koficowej fazie eliminacji wynosi od 3 do 10 godzin upacjent6w leczonych z powodu luszczycy lub reumatoidalnego zapalenia staw6w orazleczonych z powodu nowotwor6w matymi dawkami metotreksatu (poni2ej 30 mg/m2). Upacjent6w otrzymuj4cych duze dawki metotreksatu okres p6ltrwania w koricowej fazieeliminacji wynosi od 8 do l5 godzin. Metotreksat jest wydalany gl6wnie przez nerki, a procesten jest zale2ny od zastosowanej dawki i drogi podania. Po podaniu doZylnym od 80% do90o/odawki wydalone zostaje w ci4gu 24 godzin w postaci niezmienionej. Nie wigcej niLl0%odawkiwydalane jestzZolciq. Rozpatruje siE takZe mozliwo66 - jelitowo-w4trobowegokr42enia leku.((ChPl_harm._Methotrexat-Ebewe - tabletki - 03.12.2007 r.))

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeristwieMetotreksat dziala gl6wnie na tkanki proliferuj4ce.Metotreksat ma toksyczny wptyw na rozr6d: u r62nych gatunk6w zwierz4t metotreksat wdawkach nietoksycznych dla matek wykazuje dzialanie teratogenne orazprowadzil dowystQpowania letalnych wad plod6w.Metotreksat nie wykazywal dzialania rakotw6rczego w dlugoterminowych badaniach naszczurach, myszach i chomikach.Chocia2 w czasie Teczenia metotreksatem stwierdzano uszkodzenia chromatyny w kom6rkachsomatycznych zwierzqt i kom6rkach szpiku kostnego ludzi, dzialanie karcinogenne byloprzemijajqce i odwracalne. Nie uzyskano jednoznacznych dowod6w potwierdzaj4cychzwigkszone ryzyko nowotwor6w w grupie chorych leczonych metotreksatem.MutagennoS6: genotoksycznoS6 wywolywanEprzez metotreksat potwierdzono w wielubadaniach prowadzonych in vitro i in vivo w hodowlanych modelach zwierzqcych.6. DANE F'ARMACEUTYCZNE6.1 Wykaz substancji pomocniczychLaktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrolaystaliczna, magnezu stearynian,krzemu dwutlenek koloidalny.6.2 NiezgodnoSci farmaceutyczneBrak6.3 Okres waino5ci36 miesiqcy6,4 Specjalne Srodki ostro2noSci przy przechowywaniuPrzechowywa6 w temperatvrze ponilej 25"C.Przechowywa6 w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed Swiatlem.6.5 Rodzaj i zawartoS6 opakowania30 lub 50 szt.Polipropylenowy pojemnik zamkniEty polietylenowym korkiem, w tekturowym pudelku.Nie wszystkie rodzaje opakowari musz4 znajdowal siE w obrocie.6.6 Szczeg6lne Srodki ostro2no5ci dotycz4ce usuwania i przygotowania leku do stosowaniaBrak szczeg6 lnych wymagafi .7. PODMTOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJACY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTUEBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg.KGMondseestrasse 1lA-4866 Unterach, Austria8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(N) NA DOPUSZCZENTE DO OBROTU4537 - tabletki 2,5 mg4538-tabletki5mg4539 - tabletki 10 ms( (ChPl_harm.,Methotrexat-Ebewe - tabletki - 03 . | 2.2007 r.)) 10

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DOoBRoru / DATA pRZBDLUZnNTa pozwolnNrA10 listopada 1999 r.6 styczefi2005 r.27 prudzien2005 r.10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZESCIOWEJ ZMIANY TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNI CZEGO2008 -03- 2 5((ChPl_harm._Methotrexat-Ebewe - tabletki - 03.12.2007 r.))