1. Actitud a seguir ante una sospecha de alergia a fármacos

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Actitud a seguir ante una sospecha
de alergia a fármacos
Mª Teresa Giner Muñoz
Introducción
La incidencia real de la alergia a medicamentos
en edad pediátrica es baja, mucho menor
que en el adulto, y aun en la edad adulta es
mal conocida. En un metaanálisis realizado
en 39 hospitales norteamericanos, estiman la
incidencia de reacciones adversas a fármacos
en un 6,7% de los pacientes hospitalizados, y
de éstas se les podría atribuir un mecanismo
patogénico inmunológico a un porcentaje de
entre el 6% y el 10%. En un trabajo publicado
en nuestro país, es interesante saber que de
un grupo de niños estudiados por supuesta
alergia a fármacos, sólo la cuarta parte presentaban
historia sugestiva de alergia a fármacos
y de éstos sólo tuvieron una prueba de provocación
positiva el 4%.
A pesar de esta baja frecuencia real de la alergia
medicamentosa, la sospecha de padecerla
es altísima en la población general, que confunde
fácilmente las reacciones adversas de
cualquier tipo con las reacciones alérgicas.
Así pues una de las primeras tareas del pediatra
ante una reacción adversa a medicamentos
va a ser diferenciar si se trata o no de una
reacción adversa por hipersensibilidad.
Por otro lado, en la asistencia pediátrica
urgente, la alergia a medicamentos va a dar
lugar básicamente a dos situaciones:
• La asistencia a un cuadro agudo de reacción
alérgica.
• El paciente (o su cuidador en su lugar)
manifiesta ser alérgico al o a los fármacos
que precisa para su tratamiento.
En cualquiera de las dos situaciones, además
del tratamiento del proceso en curso, habremos
de tomar una decisión: ¿debemos aconsejar
o no un estudio de alergia a fármacos en
ese paciente y para ese fármaco?
Este protocolo va a intentar resolver estas
cuestiones de un modo práctico para el
pediatra, y a la vez lo más seguro posible para
el niño.
Características de las reacciones
adversas a fármacos por
h i p e r s e n s i b i l i d a d
Las reacciones adversas a medicamentos se
dividen en dos grandes grupos: las reacciones
previsibles que dependen de las propiedades
farmacológicas del fármaco, o de tipo A, y las
imprevisibles que dependen de la respuesta
del paciente, denominadas de tipo B.
Las reacciones de tipo A pueden ser:
• Por sobredosificación (accidental, deliberada,
o por defecto de metabolización).
• Por efectos colaterales (por ejemplo, estreñimiento
por codeína).
• Por efectos indirectos (por ejemplo, candidiasis
oral por corticoides inhalados).
• Por interacciones medicamentosas.
Las de tipo B o imprevisibles (que en total
podrían constituir el 25% del total de las
reacciones adversas, según el Sumario para el
manejo de la hipersensibilidad a fármacos del
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Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
Colegio Americano de Alergia, Asma e
Inmunología) se deben a:
• Intolerancia (por ejemplo, somnolencia
con dosis bajas de antihistamínicos).
• Idiosincrasia (por ejemplo, hemólisis farmacológica
por déficit de G6PD).
• Hipersensibilidad. Éstas son las reacciones
mediadas inmunológicamente, e incluyen
las reacciones alérgicas mediadas por IgE y
una serie de reacciones mediadas por otros
mecanismos inmunológicos
Las características de las reacciones adversas a
fármacos por hipersensibilidad se exponen en
la tabla I.
En cuanto a qué fármacos son los que están
implicados en las reacciones alérgicas a medicamentos,
éstos van a variar según las pautas
terapéuticas en uso, de forma que, por ejemplo,
hoy en día es difícil ver reacciones alérgicas
a penicilina G sódica, pero es frecuente
verlas a cefalosporinas.
Capacidad alergénica de los
f á r m a c o s
Teóricamente cualquier fármaco puede dar
lugar a una reacción de hipersensibilidad,
pero las sustancias con peso molecular inferior
a 5.000 daltons tienen escaso valor antigénico
ya que el sistema inmune sólo excepcionalmente
es capaz de responder a sustancias
de bajo peso molecular. Los antígenos farmacológicos
con capacidad alergénica per se,
es decir, completos, serían por ejemplo las
proteínas heterólogas, enzimas u hormonas,
que son capaces de inducir por sí mismas respuestas
de tipo IgE o IgG.
La mayoría de medicamentos son compuestos
de bajo peso molecular, de menos de 1.000
daltons la mayor parte de ellos. Algunos fármacos
como la penicilina pueden actuar como
haptenos, uniéndose a proteínas transportadoras
y dando lugar a una respuesta inmune.
Sin embargo, para causar reacciones por hipersensibilidad
muchos medicamentos deben ser
primero bioactivados, en un proceso que tiene
lugar mientras la droga se metaboliza en un proceso
de detoxificación, que tratamos de resumir
en la figura 1. Si un fármaco no es adecuadamente
metabolizado, puede dar lugar a toxicidad
celular directa o, al comportarse como hapteno,
a una respuesta mediada inmunológicamente
tras la formación de moléculas inmunógenas
por unión a una proteína transportadora.
A parte de su estructura química y reactividad,
influyen otros factores en la capacidad
del fármaco para inducir sensibilización:
TABLA I. Características de las reacciones por hipersensibilidad
1. Son distintas de las acciones farmacológicas conocidas del fármaco
2. Existe un contacto previo con el fármaco implicado
3. Sus manifestaciones clínicas deben ser las propias de las reacciones alérgicas conocidas
4. Son recurrentes ante nuevas exposiciones al alergeno
5. La reacción debe mejorar al retirar el fármaco
6. La reacción debe ser reproducible con dosis mínimas de fármaco
7. Es posible la reactividad cruzada con fármacos de estructura similar
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Inmunología clínica y alergología
Figura 1. S.R. Knowles y cols. The Lancet 4 nov 2000; 6 (9241): 1587.
• La ruta de administración, siendo menos
sensibilizante la vía oral que la parenteral.
La aplicación tópica cutánea tiende a
favorecer las dermatitis de contacto.
• La dosis e intervalo de administración del
medicamento (las dosis moderadas o
bajas con intervalos libres sensibilizan
más que las dosis elevadas y sin pausas).
Otros factores favorecedores de la sensibilización
dependerán del huésped, pero en nuestra
opinión un protocolo de actuación clínica
ante la alergia a medicamentos no precisa que
los expongamos de forma extensa; sin embargo,
sí es necesario conocer las manifestaciones
clínicas a que esta sensibilización puede dar
lugar y, aunque sea de forma resumida, qué
mecanismos inmunes están implicados en
ellas, ya que nuestra actuación terapéutica va
a depender de un diagnóstico correcto.
Cuadros clínicos motivados por la
alergia a fármacos
Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican
cronológicamente según el tiempo pasado
desde la administración del medicamento
hasta la aparición de los síntomas. Esta clasificación
fue inicialmente presentada por
Levine en los años sesenta para las reacciones
a penicilina, pero puede ser útil para orientar
en el mecanismo inmune implicado y se
puede aplicar al resto de fármacos. Según ella,
las reacciones serían:
• Inmediatas: 1-60 minutos desde la administración.
• Aceleradas: 1 a 72 horas desde la administración.
• Tardías: a partir de las 72 horas desde la
administración.
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Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
La presentación clínica de una reacción de
hipersensibilidad puede ser muy variada y
dependerá del tipo de reacción inmunológica
implicada.
Si la formación del inmunógeno da lugar a
la producción de Ac IgE específicos, puede
dar lugar a una reacción de tipo anafiláctico
o urticarial. Por el contrario, si se prod u c e n
anticuerpos IgG específicos, podrían formarse
complejos inmunes desencadenando
un proceso vasculítico, por ejemplo.
En la figura 2 se exponen de forma resumida
los cuatro mecanismos clásicos de reacciones
alérgicas de Gell y Coombs, con algunos
ejemplos de las reacciones en que están
implicados. Aunque debemos recordar que
esta clasificación es más académica que real,
ya que muchos de los mecanismos inmunes
interaccionan entre sí, nos sigue resultando
de utilidad.
Las reacciones de tipo anafiláctico suelen ser
inmediatas, mientras que las citotóxicas son
aceleradas. Las mediadas por inmunocomplejos
aparecen de forma tardía, pero si se producen
varios episodios, los síntomas aparecen
cada vez con menor intervalo de tiempo respecto
a la administración del fármaco.
Existe otro grupo de cuadros clínicos por
hipersensibilidad a medicamentos cuyo
mecanismo inmune es mal conocido, que en
la actualidad se denominan síndromes por
metabolitos, reactivos o reacciones idiosincrásicas
a fármacos y que se describen con
sus características en la tabla II. Estas reacciones
no precisan obligadamente de exposición
previa, pero cuando se presentan en la
primera exposición al fármaco lo hacen
siempre al cabo de un tiempo de administración
del mismo.
En pediatría y dentro de este tipo de reacciones
debemos prestar especial atención a
la reacción similar a la enfermedad del suero,
que se da con el cefaclor (con una frecuencia
de 0,024-0,2 casos por tratamiento prescrito)
con mayor frecuencia que con otros
antibióticos. Se ha descrito también con
cepfrozil y minociclina.
Actitud del pediatra ante una
posible reacción adversa a un
fármaco
Cuando el pediatra se encuentra frente a un
paciente que presenta síntomas sugestivos de
alguno de los cuadros clínicos que hemos citado,
no siempre es precisa una actuación terapéutica
inmediata y en muchos de estos cuadros
clínicos es posible retirar al paciente el
fármaco sospechoso, establecer un tratamiento
alternativo si la enfermedad que motivó su
uso requiere tratamiento y evaluar la posibilidad
de un estudio alergológico posterior.
Esto es posible con casi todos los tipos de
reacción alérgica a los que se va a enfrentar el
pediatra, excepto con las de tipo anafiláctico
por su posible gravedad, y con las urticarias
que son reacciones habitualmente leves, pero
que suelen causar una importante angustia
familiar por su aparatosidad y por ser de conocimiento
general su posible asociación a una
reacción anafiláctica.
El tratamiento de una urticaria aguda en la que
se sospecha como etiología una posible alergia
medicamentosa no difiere del tratamiento de
una urticaria aguda de otra etiología.
La urticaria y el angioedema, aunque son
muy característicos de la reacción anafiláctica,
son manifestaciones inconstantes, y de
hecho sólo se presentan en una minoría de las
reacciones anafilácticas. Los signos y síntomas
que sugieren un riesgo vital en el curso de
una reacción anafiláctica incluyen:
14

Inmunología clínica y alergología
Figura 2.
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Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
TABLA II. Características clínicas de las reacciones idiosincrásicas a fármacos
S. de hipersensibilidad a
fármacos
(disfunción multiorgánica)
Lupus inducido
por fármacos
Reacción similar a
la enfermedad del
suero
Tipo de rash
Exantema
Dermatitis exfoliativa
Erupciones pustulares
Eritema multiforme
S. de Stevens- Johnson
Necrolisis epidérmica tóxica
No presenta
(usualmente)
Exantema
Urticaria
Inicio síntomas
2-6 semanas
> 2 años
7-14 días
Fiebre
sí
Inconstante
sí
Afectación de órganos
internos
sí
Ausente
(usualmente)
Ausente
Artralgia
Ausente
sí
sí
Linfadenopatías
sí
Ausentes
sí
SR Knowles y cols. The Lancet 2000; Nov. 4, vol. 356 (9241): 1587-1591.
• Estridor
• Dificultad respiratoria
• Asma
• Hipotensión
• Arritmia cardíaca
• Shock
• Convulsiones
• Pérdida de conciencia
Es importante saber que en una anafilaxia
los síntomas varían con la vía de penetración
del alergeno, en este caso el fármaco.
Cuando penetra por vía parenteral predominan
los problemas cardiovasculares, la hipotensión
y el shock. Sin embargo, con los
alergenos que se ingieren parecen predominar
el edema labial, facial y laríngeo y la dificultad
respiratoria.
El riesgo de una reacción bifásica o persistente
parece aumentar cuando el periodo de
latencia desde la administración del medicamento
se prolonga más de 30 minutos.
En la figura 3 se expone un algoritmo de
actuación terapéutica frente a una reacción
anafiláctica, en el que constan las dosis pediátricas
de los fármacos a usar.
Hay que remarcar que el punto crucial en el
correcto tratamiento de la anafiláxia es el uso
precoz de la adrenalina i.m. El retraso en su
uso en el caso de una reacción anafiláctica
grave puede resultar fatal.
En cuanto a la vía de administración de la adrenalina,
las últimas directrices dejan claro que la
administración por vía intramuscular consigue
más rápidamente niveles séricos mayores del
fármaco, y por tanto esta vía de administración
deberá preferirse a la clásica vía s.c.
La dosis será de 0,01 ml/kg de peso de adrenalina
al 1/1.000, que equivale a 10 µg con una
dosis máxima de 500 µg (0,5 ml). Puede repe-
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Inmunología clínica y alergología
DOSIS
1. ADRENALINA al 1% i.m., i.v., i.t., v.o.: 0,01 ml/kg/dosis que puede repetirse cada 15-30 minutos
(1 ampolla= 1 ml= 1 mg) (máximo 0,3 ml/dosis)
2. ANTIHISTAMÍNICOS: Difenhidramina (Benadryl®) 1-2 kg i.v. cada 6-8 horas
Prometazina (Frinova®):1 mg/kg dosis i.v. cada 8 horas
3. SALBUTAMOL: Si hay broncospasmo, a dosis habituales.
Si es preciso se puede administrar s. c ./ i . m .a 15 µg/kg (dosis máxima 0,5 mg= 1 ampolla)
4. AMINOFILINA: a 5 mg/kg diluida en 3 volúmenes de SF a pasar en 30 min
5. HIDROCORTISONA: a 7 mg/kg/dosis que puede mantenerse por vía i.v. cada 6 horas
6. GLUCAGÓN: 0,03-0,1 mg/kg/dosis que se puede repetir a los 30 minutos
Como antídoto de β-bloqueante 5-10 mg/dosis, mantenimiento 2-10 mg/hora i.v.
7. ANTIHISTAMÍNICOS H 2 : a las dosis habituales.
8. LÍQUIDOS: para mantener TA
SF a 20 ml/kg a pasar en 30 minutos (hasta 60 ml/kg)
Seroalbúmina:0,5 g/kg a pasar en 2 horas
Figura 3. Esquema de actuación ante una posible reacción anafiláctica.
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Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
tirse cada 10-15 minutos, dos o tres dosis. En
el adulto la dosis máxima es de 1 mg.
Otros fármacos de los que podemos disponer
para el tratamiento de la anafilaxia aguda son
los antihistamínicos, que administraremos
por vía parenteral. En la mayoría de pautas se
recomienda difenhidramina (Benadryl®) ,
pero no se encuentra disponible en esta vía de
administración en las farmacias, por lo que se
puede substituir por dexclorfeniramina
( P o l a r a m i n e®) o prometazina (Frinova®,
antiguamente Fenergán®).
A pesar de que todavía muchos profesionales
sanitarios usan los corticosteroides como
tratamiento de primera elección ante una
sospecha de reacción alérgica, su eficacia en
la anafilaxia aguda e incluso en la prevención
de una reacción tardía es muy discutida.
Se aconseja utilizar hidrocortisona a 5 mg/kg
y dosis ya que este preparado no requiere el
paso de metabolización hepática que requiere
una prednisona, por ejemplo, y su inicio de
acción es más rápido.
En casos de anafilaxia refractaria al
tratamiento (por uso de β-bloqueantes, por
ejemplo) puede recurrirse al glucagón (1 mg
en bolus por vía i.v.). Ante la sospecha
diagnóstica de reacciones no mediadas por
IgE más graves, como pueden ser una
hemólisis, o un posible síndrome de Stevens-
Johnson, o una nefritis intersticial alérgica
por ejemplo, la actitud inmediata del pediatra
será la de retirar el fármaco sospechoso; pero
el tratamiento posterior de cada una de estas
entidades, en nuestra opinión, no debe
tratarse en este protocolo.
Derivación del paciente para estudio
Si el pediatra considera indicado el estudio
alergológico, debemos tener en cuenta que
éste debe realizarse sin urgencia.
Tampoco debe demorarse en lo posible después
de los 2 años de edad, ya que la IgE circulante
en las reacciones mediadas por ella decae progresivamente,
y en los fármacos en que es posible
determinarla podríamos encontrarnos con
falsos negativos a cosecuencia de la demora.
Para planificar el estudio diagnóstico es necesario
conocer los datos de la historia clínica,
necesarios para:
1. Confirmar que la reacción adversa a estudiar
es compatible con una reacción por
hipersensibilidad.
2. Determinar a qué tipo de reacción de
hipersensibilidad corresponde.
3. Descartar otras causas no atribuibles al o a
los fármacos sospechosos.
4. Evaluar la indicación del estudio de alergia
a medicamentos
De este modo, en la solicitud de asistencia
debería acompañarse un resumen clínico de
los datos que el pediatra aporta acerca de:
1. Nombre comercial y presentación del fármaco
implicado.
2. Fármacos que el paciente toma sin prescripción
médica.
3. Cuadro clínico que motivó su uso.
4. Sintomatología de la reacción.
5. Intervalos:
• Desde el inicio del tratamiento al inicio
de los síntomas.
• Desde la administración de la última
dosis al inicio de los síntomas.
6 . Historia de reacciones previas a otros
f á r m a c o s .
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Inmunología clínica y alergología
Indicación de un estudio de alergia
a fármacos
El estudio de alergia a medicamentos obliga a
un diagnóstico de certeza, especialmente en el
caso de que sea negativo.
Lo primero que debemos valorar son las consecuencias
de prohibir a un niño la prescripción
de un determinado medicamento.
Cuando un medicamento sea imprescindible,
insustituible o bien exista gran número de
posibilidades de que el niño vaya a necesitarlo
a lo largo de su vida, debe hacerse un
correcto diagnóstico alergológico.
Un estudio de alergia a medicamentos
requiere con frecuencia la realización de una
prueba de provocación, ya que en muchos de
los casos las pruebas in vitro y las pruebas
cutáneas a realizar pueden no ser lo suficientemente
concluyentes. Ello quiere decir que
debemos considerar desde el primer momento
si en ese paciente y para ese fármaco estaría
indicado realizarla. Considerando esta
posibilidad, un estudio de alergia a medicamentos
estará indicado:
1. Cuando el uso del fármaco problema o de
uno con posible reacción cruzada sea
imprescindible.
2. Cuando prescindir de un grupo de fármacos
de "primera línea" sin base clínica
condicione que el enfermo los pierda para
el tratamiento de enfermedades que posiblemente
va a sufrir a lo largo de su vida.
3. Cuando se deba confirmar la tolerancia de
una medicación sustitutiva.
4. Cuando el paciente haya sido catalogado
de alérgico por pruebas inadecuadas, síntomas
vagos o psicofuncionales, y sea la
única forma de convencer al paciente de
la seguridad de un fármaco necesario.
La prueba de provocación estará contraindicada:
1. Cuando el fármaco sea prescindible, sin
riesgo para el paciente.
2. Cuando la reacción alérgica supuestamente
causada por el fármaco pudiera poner
en peligro la vida del paciente, o causar
secuelas irreversibles.
La práctica de pruebas diagnósticas de alergia
a fármacos tiene unos requerimientos de preparación
de personal y de equipamiento que
puedan solucionar la presentación de un cuadro
de anafilaxia, y esto es un hecho que
consta en todos los textos, así que su realización
sin contar con ello podría considerarse
mala praxis. Estos requerimientos son:
1. Espacio físico adyacente a una UCI o unidad
de reanimación.
2. Presencia física de un médico y una enfermera
entrenada durante la prueba.
3 . Contar con un médico experto en reanimación
y material necesario para la misma.
4. Es obligado disponer de una hoja de consentimiento
informado, firmada por el
paciente, sus padres o tutores, antes de iniciar
las pruebas.
Es evidente, pues, que el estudio de alergia a
fármacos debe realizarse hospitalariamente.
En la figura 4 se esquematiza la pauta de
actuación a seguir en un estudio de alergia
medicamentosa, entendiéndose que las pruebas
in vitro sólo se realizarán frente a los fármacos
para los que las técnicas tengan una
validez contrastada.
Un estudio de alergia a fármacos nos puede
proporcionar información acerca de la hipersensibilidad
del paciente en aquel momento
al fármaco estudiado, pero no respecto a sensibilizaciones
futuras.
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Protocolos diagnósticos y terapéuticos en pediatría
El estudio de la posible sensibilidad a un fármaco
con el que no ha existido un contacto
previo no tiene valor predictivo y no excluye
la posibilidad de una sensibilización posterior,
lo que contraindica la realización de pruebas
frente a fármacos por antecedentes familiares
de alergia a medicamentos, que en ocasiones
se solicitan por las familias.
Figura 4.
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Inmunología clínica y alergología
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NOTAS
21

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