Revista Cubana de Plantas Medicinales

Revista Cubana de Plantas MedicinalesOn-line version ISSN 1028-4796Rev Cubana Plant Med vol.8 no.3 Ciudad de la Habana Sept.-Dec. 2003Artículo de RevisiónCentro de Investigación y Desarrollo de MedicamentosDescubrimiento y desarrollo de agentesanticancerígenos derivados de plantas medicinalesLic. Dayami Laza Loaces,1 Lic. Iraida Rodríguez Luis1 y Lic. Guillermo SardiñaCabrera2ResumenEl siguiente trabajo fue realizado a partir de la literatura publicada en diferentes basesde datos como son Medline, IPA, Cancerlit y Oncolik en un período de 21 años; desde1981 hasta 2002. Se utilizaron, además, las bases de datos de patentes. El análisis de lainformación recuperada arrojó que la institución que mayor actividad realiza en torno ala investigación de productos naturales para el tratamiento del cáncer, es el InstitutoNacional del Cáncer de los Estados Unidos y que al parecer no se puede hablar de unainvestigación fuerte en los países subdesarrollados. Se muestra una tabla con unarelación de 10 plantas medicinales que en estos momentos son objeto de investigaciónpor diversas fuentes instituciones e intereses. Se presenta un análisis sobre laperspectiva de la biodiversidad y los derechos de propiedad intelectual.DeCS: PLANTAS MEDICINALES; AGENTES ANTINEOPLASICOS/usoterapéutico; PAISES DESARROLLADOS; INVESTIGACION.A través de los años, los seres humanos han encontrado en la naturaleza la satisfacciónde nuestras necesidades básicas, comida, calzado, vestido, medios de transporte, saboresy olores, no menos importante, es el uso que desde tiempos remotos el hombre hizo delas fuentes naturales para curar sus afecciones.1,2Las plantas han formado la base de los sistemas tradicionales de medicina, los cualeshan existido por cientos de años. Estos sistemas continúan desarrollando actualmente unpapel esencial en la salud,2 la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimadoque aproximadamente, el 80 % de los habitantes a nivel mundial han utilizado lamedicina tradicional en sus cuidados de salud.1

Un análisis de las prescripciones presentadas en farmacias de Estados Unidos arrojó en1998 que alrededor del 25 % contienen extractos de plantas o principios activosderivados de ellas; por otra parte, no menos de 119 sustancias químicas, derivadas de 90especies pueden ser consideradas de importancia actualmente en muchos países, deellas, el 74 % fue descubierto como resultado de estudios químicos o aislamiento de losprincipios activos de plantas usadas en la medicina tradicional.1En el cuadro se presentan conocidos ejemplos de agentes medicinales derivados deplantasCuadroCategoría Fármaco Planta medicinalAntimaláricos Quinina Cinchona officinalisAnalgésicosCodeína y Morfina Papaver somniferumAntihipertensivos Reserpina Rauwolfia serpentinaGlicósidos Cardíacos DigoxinaDigitales purpúreaAnticancerígenos Taxol Taxus brevifolia L.El descubrimiento de la penicilina a partir de Filamentous Fungus, Penicillium Notatumy su uso terapéutico, en los años 40, devino en una nueva era de la medicina y la "Edadde Oro" de los antibióticos y promovió así, la intensa investigación de la naturaleza3como una fuente de nuevos agentes bioactivos. Los microorganismos son una fuenteprolífica de metabolitos bioactivos de estructura diversa y aportan importantesproductos a la industria del medicamentos que incluye penicilinas, aminoglicósicos,tetraciclinas, cefalosporinas y otras clases de antibióticos que han revolucionado lamedicina moderna.2,3La quimioterapia ortodoxa usada en el tratamiento del cáncer se basa en el uso dedrogas que inhiben el desarrollo incontrolado de células anormales.4 Muchos de losproductos químicos usados se basan en agentes como la mostaza nitrogenada,descubierta durante la II Guerra Mundial,5 cuando se usó de manera terapéuticacontrolada, dirigida hacia cierto punto. Desde una perspectiva farmacológica, elfármaco "ideal" mataría las células de cáncer sin dañar células normales, en esto setrabaja, sin embargo, la búsqueda de principios activos aislados de fuentes naturalescomo potenciales agentes quimioterapéuticos2,3 se mantiene. Un informe presentadopor la Annual Reports of Medicinal Chemistry en 1995 indica que alrededor del 60 %de los fármacos aprobados para el cáncer y como agentes antiinfecciosos son de origennatural.6En este trabajo se presenta una revisión sobre los agentes anticancerígenos derivados deplantas medicinales que abarcó un período de 21 años.Análisis de la informaciónEl siguiente estudio sobre el uso de las plantas medicinales en el cáncer fue realizado apartir de la literatura publicada en diferentes fuentes de información (Bases de Datos

Bibliográficas) Medline, IPA, Cancerlit, Oncolink y abarcó un período de 21 años,desde 1980 hasta el 2001.Como parte de la estrategia de búsqueda y análisis de información, se utilizaron ademáslas bases de datos de patentes, con vistas a lograr información sobre el mercado deproductos y tecnologías existentes a nivel mundial.Se inició la investigación con la búsqueda de las plantas que tradicionalmente se hanusado para el tratamiento del cáncer, posteriormente se amplio el diapasón, a laspalabras claves:Anticancer, antineoplásicos, antitumoral y plantas medicinales; el resultado de labúsqueda fue de 1994 artículos científicos, los cuales fueron procesados e introducidosen una base de datos que permitiría realizar el análisis de la información.Posteriormente, el listado de plantas obtenido de las diversas fuentes de informaciónutilizadas, fue comparado con la obra nacional de Juan Tomás Roig, para conocer elestado de tal planta en Cuba.Finalmente se obtuvo una base de datos en el sistema Procite, utilizado para eltratamiento y análisis de la información, conformada por 1450 registros. El análisisestadístico se realizó en el sistema Excel de Microsoft. Dicha base de datos es de facilmanipulación y ofrece a los usuarios del sistema una fácil y agradable comunicación,contiene la información bibliográfica sobre los artículos científicos recuperados ypermite la creación de bibliografías en diversos formatos, incluyendo el Vancouver, asícomo informes e índices por diferentes campos.En el caso de la información de patentes, la búsqueda se realizó a partir del resultado dela operación anterior por el nombre de la planta, para conocer las características de latecnología utilizada, así como el espectro del mercado. Se incluyó además laclasificación internacional de patentes A61K.Agentes anticancerígenos derivados de fuentes naturalesLas plantas tienen una larga historia en el tratamiento del cáncer,1-3,5 aunque muchasveces han sido observadas con cierto escepticismo por las características propias de laenfermedad,1-3 sin embargo actualmente, muchas personas que padecen de cáncerdesean someterse a terapias conocidas como alternativas7 con productos principalmentede uso tradicional, ejemplo de ello son la acupuntura, el Reishi, la homeopatía, así comolas dietas, entre otras, muy utilizadas en la medicina oriental y de la cual existeninformes en la literatura que avalan sus usos clínicos.La homeopatía, por solo citar un ejemplo se encuentra entre los métodos terapéuticosque al parecer controlan las defensas del organismo. Un estudio presentado en la revistaEuropean Journal of Pharmacology demostró que el producto homeopático Siliceaestimula a los macrófagos que son parte del sistema inmune.Ahora bien, el interés en las investigaciones sobre las plantas medicinales comoposibles fuentes de obtención de principios activos ha tenido su historia, institucionescomo el Instituto de Investigaciones del Cáncer de Estados Unidos ha venido

desarrollando investigaciones en este campo desde 1955,1-5 cuando coordinó unprograma voluntario de cooperación para la terapia del cáncer, desde entonces se hanevaluado, más de 400 000 sustancias sintéticas y naturales, las cuales poseen algunaactividad antitumoral.De los productos de origen natural con actividad anticancerígena, los más conocidos sonlos alcaloides de la vinca (vinblastina y vincristina) aisladas de la Madagascarperiwinkle Catharantas roseus, C. roseus, que fueron usadas durante varias culturaspara el tratamiento de la diabetes, estas fueron descubiertas durante una investigación dela planta, con fuerte potencial de agentes hipoglicémicos, sin embargo sudescubrimiento fue indirectamente atribuido a la observación de un uso no relacionado.Otros 2 agentes, el etoposido8-19 y el teniposido,20-25 son derivados semisintéticos delproducto natural epipodophylotoxina.Las investigaciones realizadas desde el producto natural hasta la obtención de losagentes, puede ser considerado el ciclo más completo de una planta originalmenteutilizada para el tratamiento del cáncer.La epipodophylotoxina es un isómero de la podophyllotoxina que fue aislado comoagente antitumoral de las hojas de varias especies del género Podophyllum. Esta plantaposee una larga historia de uso medicinal por las culturas americana y asiáticafundamentalmente en el tratamiento del cáncer de la piel.La más reciente adición al arsenal de agentes terapéuticos derivados de la naturaleza sonlos taxanos y las comptothecinas.26 Probablemente el descubrimiento y desarrollo másimportante del programa de investigaciones de productos naturales para el tratamientodel cáncer sea, el paclitaxel (taxol)®,27-29 obtenido de la Taxus brevifolia L. en 1969como parte de un programa exploratorio. Al igual que muchas otros fármacos utilizadosen la terapia del cáncer, el paclitaxel sólo mostraba una pequeña actividad frente aalgunos modelos de leucemia y no fue considerado de especial interés.No fue hasta mediados de los 70, que se probó en un nuevo sistemas de pruebas (B16Melanoma)6 que se recobró el interés en este producto. Los resultados de las diferentespruebas practicadas, promovieron el inicio la fase I de un ensayo clínico en 1983. Elpaclitaxel atravesó un largo camino para llegar a convertirse en uno de los productosmás cotizados en el mercado de los fármacos anticancerígenos, así las cosas, fueaprobado para su comercialización por la Food and Drug Administration en 1993.30-33El paclitaxel inicialmente fue aislado del árbol de T. brevifolia. El uso de varias partesdel T. brevifolia y otras especies de taxus (ej: canadensis, baccata) han sido registradospara el tratamiento de algunos enfermedades y procesos no cancerosos.34 Este productocuenta hoy con 149 patentes, que van desde el proceso de obtención de la materia primaa partir de las hojas de la T. Brevifolia, hasta los métodos de tratamiento. La patentesobre estos últimos, US 6,290,929, fue otorgada a la compañía The Procter & Gambleque en estos momentos está trabajando en los requerimientos de los métodos para eltratamiento del cáncer de próstata, cerebro, páncreas, colon, leucemias, sarcoma deKaposi y linfomas. Las investigaciones presentan además la posibilidad de que elpaclitaxel integre un grupo de medicamentos que pueden ser utilizados en forma deliberación controlada (micropartículas), en aras de lograr un mejor efecto en el

tratamiento y menores daños innecesarios, patente US 6,287,588 otorgada a MacroMed,Inc en el año 2000.Campthotecinas: los agentes clinicamente activos topotecan 1-3,5,11 (hycamptamina),irinotecan (CPT-11) y 9-aminocampthotecina son derivados semisintéticos de lacamptothecina, aislados del árbol ornamental Camptotheca accuminata. Lacamptothecina, así como sus sales de sodio, llegaron a los ensayos preclínicos en ladécada del 70, pero fueron rechazados por su toxicidad. Luego de una larga trayectoria,fueron aprobados el irinotecan (campostar) y el topotecan (hycamptin)35 en 1994 y1996, respectivamente.Otros ejemplos de plantas actualmente en investigación, son la homoharringtonine,12aislada del árbol chino Cephalotaxus harringtonia var. drupacea (Sieb y Zucc) yelliptinium, un derivado de la elipticina, aislada de algunas especies del género de lafamilia Apocinaceae, incluyendo la Bleekeria vitensis, una planta medicinal dereputación como anticancerígena. La homoharringtonina ha mostrado eficacia en eltratamiento de algunas leucemias, aunque el elliptinium se encuentra en el mercadofrancés para el tratamiento del cáncer de la región anatómica del pecho.Flavonoides: el flavopiridol, actualmente se encuentra en fase de ensayo clínico y secree que pueda ser usado en el tratamiento de algunos tumores. A pesar de que elflavopiridol es sintético, las bases de su nueva estructura, proceden de la plantaDysoxylum binecariferum. También se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico,el furano neumotóxico ipomeanol, el cual es producido por el boniato (Ipmoea batatas)infectado con el hongo Fusarium solani.Otros tantos son los derivados de plantas que se encuentran en fase de investigación,ensayos clínicos, etc. Todos en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticamente activospara el tratamiento del cáncer.En la tabla 1 se muestra una relación de las principales instituciones que realizaninvestigaciones a partir de plantas medicinales para obtener posibles productos para eltratamiento del cáncer y la cantidad de registros sanitarios con que cuentan.Tabla 1InstituciónMario Negri Institute forParmacologial Research.Laboratoire d`inmunologie HopitalSainte-Margerite.Department of Food Science andHuman Nutrition, University EastLausing.National Cancer Institute.PaísCantidad deregistrossanitariosItalia 25Francia 12EstadosUnidosEstadosUnidos15125

Midwestern University.Wayne State University.EstadosUnidosEstadosUnidosAichi Cancer Center. Japón 34Institut Fuit Pathologie. Alemania 18University of Utah.EstadosUnidosYokohama University. Japón 16Boehringer Mannheim GmbH. Alemania 15German Cancer Research Center. Alemania 10University of CaliforniaUniversity of Auckland School ofMedicine.Yale University School.University of Michigan.Roswell Park Cancer Institute.Alkermes, Inc.EstadosUnidosNuevaZelandaEstadosUnidosEstadosUnidosEstadosUnidosEstadosUnidosHopital Bichat-Claude Bernard. Francia 13El análisis de la información recuperada en las diferentes bases de datos arrojó comoresultado, que la institución que mayor actividad realiza en torno a la investigación deproductos naturales para el cáncer, es el Instituto Nacional del Cáncer de los EstadosUnidos, (http://wwwicic.nci.nih.gov/) dicha institución ha desarrollado todo unprograma de investigaciones basada en los conocimientos tradicionales de Asia, Africay América. Actualmente la institución tiene en fase de ensayo clínico 3 productos deorigen animal, 2 de origen marino, 14 de microorganismos y 3 productos derivados deplantas, ellos son: neriifolin (preclínica), flavopiridol (preclínica), perillil alochol(ensayo clínico fase I).El resto de las instituciones, como se puede apreciar, son universidades e institutos deinvestigaciones de diversos países desarrollados, como es el caso de Italia, Francia,Japón, Alemania y Nueva Zelanda.Las investigaciones realizadas, reflejadas en las referencias bibliográficas, en losdiferentes países se ha comportado de la forma que aparece en la figura .255612231442261316

Fig. Indicador de dominio.Si se analiza detenidamente esta figura, se puede ver que la cantidad de referenciasbibliográficas, en el eje de las ordenadas, cuando provienen de países desarrollados, laescala va de 0 a 400. El esquema donde se muestra la distribución de estas referenciaspor los países subdesarrollados, la escala se encuentra entre 0 y 12. Estos resultadosindican claramente que las investigaciones se desarrollan principalmente en paísesdesarrollados, encabezados por Estados Unidos, con un deslumbrante pico superior casidel 200 % respecto de los demás países desarrollados y por lo tanto no se puede hablarde una investigación fuerte en los países subdesarrollados.Existe una larga lista de plantas medicinales que son objeto de investigación pordiversas fuentes, instituciones e intereses. En la tabla 2 se muestran algunas de ellas.Tabla 2. Plantas registradasPlantaAlcachofraCañafístulaNajesíAndirobaChancaPiedraNombrecientíficoCynarascolymus L.Cassiafístula L.CaparaguianensisAubl.Chamaesycehirta (L.)PhyllanthusFamiliaAsteraceaeCesalpináceasMeliáceasEuphorbiaceasNombre comúnArtichoke,Alcachofra,Alcachofera,Artichout,Tyoser-Azani.Cañafistula deindias ,canefisier(Antillas Francesas)Andibora,crabwood,Iandivora,CarapaQuebra pedro,Quinina criollaCantidadde registrosBD* PAT*12 29 88 36 2

ErvaTostaoBitterMelónAnamúCuasiaMarañónBelladonaNiruriBoerhaaviadiffusa L.NictaginaceasTostón, Mata PavoTostaoCundeamore MelaoMomordicacharantia L. Cucurbitaceae de SanCaetano.PetiveriaalliaceaLin.CuassiaamaraAnacardiumoccidentaleL.AtropabelladonnaLinn.FitolacáceasNamú, Llervade las gallinitas,sorrilo.17 413 312 5Simarubáceas Quasia, amargo 15 3AnacardiáceaeSolanaceaeAcajú, canjuil 2 0Belladona, solanoMayor10 4* BD: base de datosPAT: patentesLa era actual trae nuevamente el legado de nuestros antepasados, quienes se valían delas plantas para curar sus enfermedades, lo cual quiere decir, que no se está tan lejos dela verdad, pero si se ven los resultados de este trabajo, desde la perspectiva de paísessubdesarrollados, con una cultura y una tradición formada en el uso de las plantas, nosólo para el tratamiento del cáncer, sino de todas las afecciones, se puede afirmarcategóricamente, que los recursos naturales están en peligro, y especialmente las plantasmedicinales, fruto de la diversidad biológica y porque no, la mayor riqueza que se poseey que en realidad está siendo estudiada y aprovechada por los países desarrollados, loscuales obtienen la fuente de sus investigaciones en la flora natural de países comoBrasil, Chile, la India, Perú, por solo mencionar algunos cuya riqueza está siendoexplotada y posteriormente lucrada a través de las patentes.El análisis de lo anterior desde la perspectiva de la biodiversidad y los Derechos dePropiedad Intelectual (DPI), hace pensar lo siguiente: los DPI son los derechosconferidos a las personas por sus creaciones intelectuales. Se puede dividir en dosclases:Derecho de Autor y Derechos Conexos y Propiedad Industrial (propiamente dicha)Estos derechos fueron establecidos formalmente con el acuerdo de firma del Conveniode París, en 1883 y mediante el cual se creó la Unión para la Protección de los Derechosde Propiedad Industrial, sin embargo, los Derechos de Propiedad Industrial relacionadoscon el comercio de bienes y servicios fueron estructurados con base a la Convención deParís, por la Ronda de Uruguay del GATT, que culminó con la firma del acuerdo deMarrakech, mediante el cual se creó, la Organización Mundial del Comercio en 1995.

Uno de los acuerdos más controvertidos de la Rueda de Uruguay es el de Aspectos deDerechos de Propiedad Intelectual relacionados con el Comercio (ADPIC), el cual se haconvertido en uno de los principales instrumentos jurídicamente vinculantes en el temade los DPI en la actualidad.El artículo 27.3.b. del ADPIC, esta en estrecha relación con la protección a través deDPI de componentes de la diversidad biológica, como plantas, animales ymicroorganismos. En el ámbito de negociación de ese artículo, se ha planteado lanecesidad de estudiar si los derechos de propiedad actuales pueden o no cobijar losconocimientos, innovaciones y prácticas de comunidades tradicionales. Otro campo dela biodiversidad que será tocado dentro de las negociaciones de la ronda es el de labiotecnología, que es muy relevante tanto para el tema de la propiedad intelectual (PI),como para el de la conservación y uso sostenible de la biodiversidad. Por su decisión344 sobre un régimen común de PI, con miras a llevar una posición unificada, sobre losdiferentes temas de los DPI, incluido el de la relación de estos derechos con labiodiversidad.Finalmente se puede plantear que las plantas medicinales son una fuente de obtenciónde principios activos de marcada importancia en las investigaciones actuales. Lanaturaleza es una abundante fuente de fármacos, sin embargo, se estima que solo del 5al 15 % de las aproximadamente 250 000 especies han sido estudiadas sistemáticamentepor la presencia de compuestos bioactivos. La comunidad científica internacional hacentrado sus esfuerzos en la búsqueda de nuevas fuentes de principios activos a partir deplantas conocidas como potenciales anticancerígenos. La nueva era de losanticancerígenos ha estado encabezada por productos como el taxol, docetaxol, entreotros. Las investigaciones se realizan en su mayoría en los países desarrollados yquedan en el anonimato los verdaderos poseedores de los conocimientos tradicionales.SummaryThis paper was based on the literature published in different databases as Medline, IPA,Cancerlit and Oncolik during 21 years, from 1881 to 2002. The databases of patentswere also used. The analysis of the retrieved information showed that the institutionwith the highest activity in the research of natural products to treat cancer is theNational Cancer Institute of the United States and that apparently you cannot talk abouta strong research in the underdeveloped countries. A table with 10 medicinal plants thatare being researched now by different sources, institutions and interests, is included. Ananalysis is made on the prospect of biodiversity and copyright.Subject headings: PLANTS, MEDICINAL ANTINEOPLASTIC AGENTS /therapeuticuse; DEVELOPED COUNTRIES; REASEARCH.Referencias bibliográficas1. Cragg GM, Nexman DJ. Discovery and development of antineoplastic agentsfrom natural sources. Cancer Investig 1999;17(2):153-63.2. Paolini M. Brussels sprouts: an exceptionally rich source of ambiguity foranticancer strategies. Toxicol Appl Pharmacol 1998 Oct;152(2):293-4.

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