Miljø og sundhed nr. 32, december 2006 (PDF 429KB)

Phthalaters effekt på immunsystemet.
Struktur-aktivitets relationer.
Af Søren Thor Larsen, Jitka Stilund Hansen og Gunnar Damgaard Nielsen,
Arbejdsmiljøinstituttet
Luftvejsallergi – en folkesygdom
Siden 1960erne har vi oplevet en nærmest epi-
demisk udvikling i luftvejsallergier og resulta-
af ast-
tet er, at i dag lider ca. 300.000 danskere
ma, mens op imod en million har høfeber. Derfor
er det heller ikke overraskende, at den
danske regering har udpeget overfølsomhedssygdomme,
herunder luftvejsallergi, som en af
Danmarks otte store folkesygdomme. Da stigningen
i forekomsten er foregået meget hurtigt,
må miljøfaktorer nødvendigvis spille en dominerende
rolle for udviklingen. Hvilke miljøfaktorer,
der har betydning, vides ikke, men
undersøgelser tyder på, at faktorer som kost og
udsættelse for luftforureninger er risikofaktorer
for udvikling af luftvejsallergi. En af de bedst
undersøgte luftforureninger med allergifremmende
effekt er dieseludstødningspartikler,
men også andre stoffer kan spille en rolle. Således
har en række epidemiologiske undersøgelser
antydet, at der findes en sammenhæng
mellem udsættelse for phthalater og symptomer
på astma eller høfeber, og laboratorieforsøg
har vist, at visse phthalater ændrer immunsystemets
reaktion over for allergener. Det er
således i forsøgsdyr påvist, at visse phthalater
kan øge mængden af antistoffer rettet mod
samtidigt indgivet antigen, dvs. phthalatet har
adjuvanseffekt.
Stor forskel på de enkelte phthalaters
adjuvanseffekt
Der er en markant forskel mellem de forskel-
lige phthalaters evne til at fungere som adju-
lille ændring af phthalatets
vanser. Selv en
struktur eller dets fysisk/kemiske egenskaber
har markant effekt på phthalatets adjuvanseffekt.
Mekanismen bag phthalaternes adjuvanseffekt
er ikke kendt, og det står således ikke
Strategi for undersøgelsen
klart, om phthalaternes adjuvanseffekt er medieret
via en specifik receptor eller om adjuvanseffekten
skyldes en mere uspecifik meka-
nisme. ISMF har derfor støttet et projekt, der
havde til formål at identificere hvilke strukturkemiske
og/eller fysisk-kemiske egenskaber,
der betinger adjuvanseffekt hos phthalater og
beslægtede stoffer.
Vores undersøgelse tog udgangspunkt i phthalatet
di-(2-ethylhexyl) phthalat (DEHP), som
tegner sig for omtrent halvdelen af det årlige,
globale forbrug af phthalater på ca. 3,5 millioner
tons. DEHP er interessant af flere årsager.
Dels sættes stoffet i forbindelse med astma i
det hidtil bedst udførte epidemiologiske studie
på området (Bornehag et al., 2004) og dels er
DEHP det phthalat, der havde den kraftigste
adjuvanseffekt i dyreeksperimentelle studier
(Larsen et al., 2002). Endvidere kan DEHP øge
frigivelsen af stoffet histamin fra basofile granulocytter
isoleret fra allergiske personer (Glue
et al., 2005). Histaminfrigørelse er årsag til en
del af de symptomer, som opleves i forbindelse
med en allergisk reaktion. Strategien i nærværende
projekt var, med DEHP som referencestof,
systematisk at ændre strukturkemiske og
fysisk-kemiske forhold for at kunne vurdere
hvilke faktorer, der betinger adjuvanseffekten.
Hvis effekten af DEHP skyldes en mere eller
mindre uspecifik fysisk-kemisk interaktion
med cellemembraner, må det forventes, at andre
stoffer med samme lipofilitet (”fedtelskende”
dvs. med affinitet til fedt) har en lignende
adjuvanseffekt. Skyldes adjuvanseffekten
af DEHP derimod binding til en specifik
receptor, må det forventes, at den tredimensionelle
struktur af DEHP molekylet har afgørende
betydning.
miljø og sundhed nr. 32, december 2006 9