Kombinatorische Wirkstofftestung: Entwicklung eines neuartigen ...

Ringen, können Anthracyline auch an Elektronentransportvorgängen teilnehmen und
so reaktive Sauerstoffspezies produzieren. Die zytotoxische Wirkung wird durch
strukturelle Veränderungen der DNA, Interaktion mit Topoisomerase und durch die
Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies verursacht. Die bekanntesten Vertreter sind
Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin und Epirubicin (Piccart-Gebhart 2006).
Anthracenedione sind als strukturverwandte Wirkstoffe entwickelt worden, um die
kardiotoxischen Eigenschaften von Anthracyclinen zu vermeiden. Das Tumor-
spektrum dieser Substanzart ist kleiner als bei Anthracyclinen. Anthracendione
verursachen Strangbrüche durch die Manipulation der Topoisomerase II, generieren
aber im Gegensatz zu Anthracyclinen keine oder wenig reaktive Sauerstoffspezies.
Ein bekannter Vertreter der Anthracenedione ist Mitoxantron.
Enzyminhibitoren beeinträchtigen vor allen die Funktion der Topoisomerase I oder II.
Die Inhibitoren interkalieren nicht in die DNA, sondern binden direkt an das Enzym.
Epipodophyllotoxine waren in Gebrauch, lange bevor herausgefunden wurde
welches Zielprotein diese Substanz bindet. Ursprünglich wurden diese Substanzen
zur Inhibition von Mikrotubulibildung erforscht. In Ihrer Funktion als Topoisomerase
II-Inhibitoren werden sie aber in der Chemotherapie eingesetzt. Die Stoffklasse der
Camptothecine inhibiert dagegen die Topoisomerase I. Die bekanntesten Vertreter
der Epipodophyllotoxine sind Etoposid (V-16) und Teniposid (V-26) und für die
Camptothecine Topotecan und Irinotecan (Eckhardt et al. 2000;Grabenbauer et al.
1999;Rubin & Hait 2003).
2.3.1.3 Mikrotubulimodifizierende Substanzen
Mikrotubuli sind Komponenten des Zytoskeletts, die bei der Zellteilung eine wichtige
tranport- und strukturgebende Aufgabe haben. Während der Zellteilung sorgen die
Spindelfasern für die richtige Anordnung der replizierten Chromosomen. Die
Spindeln bestehen aus Mikrotubulinen. Es wurden in den 50er und 60er Jahren
verschiedene Naturstoffe gefunden, die mit Mikrotubulinen interagieren und deren
Aufbau und Dynamik stören. Die zwei Hauptgruppen sind dabei die Taxane mit
Paclitaxel und Docetaxel als bekannte Vertreter (Parekh & Simpkins 1997) und die
Vinca-Alkaloide mit Vincristine und Vinblastine (Rowinsky 2003). Paclitaxel und
Docetaxel verhindern die Depolymerisation von Mikrotubuli während Vinca-Alkaloide
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Kombinatorische Wirkstofftestung Seite 15