Referate Preisträger: Rudolf-Virchow-Preisträger 2013Abb. 1 9 Beispiele <strong>für</strong> <strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>-Endometriumkarzinomein 14–16 Monate altenKsp1.3-Cre; Tr<strong>p53</strong> fl/fl -Knockoutmäusen. SerösesAdenokarzinom mit apapillärem und b azinäremWuchsmuster. HellzelligesAdenokarzinom mitc papillärem und d azinäremWuchsmuster. e Karzinosarkommit gemischterhellzelliger und (heterologer)chondrosarkomatöserKomponente. f UndifferenziertesKarzinom. (Mitfreundl. Genehmigung <strong>von</strong>John Wiley & Sons Inc.)Tumoren also häufig durch frühe TP53-Mutationen charakterisiert.Analyse eines Mausmodells mitspezifischer Tr<strong>p53</strong>-DeletionDas Cre/loxP-Rekombinationssystemwurde in den 1980er Jahren entwickeltund ermöglicht das gezielte Entfernen<strong>von</strong> DNA-Sequenzen in lebenden Organismen.Einzelne Zell- oder Gewebeartenkönnen mit <strong>die</strong>ser Technik spezifischgenetisch modifiziert werden, währendandere Gewebe unberührt bleiben[32,33]. Das Trans-Gen Ksp1.3-Cre führt imMausmodell zu einer Expression der Cre-Rekombinase unter der Kontrolle des cadherin-16(Cdh16-oder Ksp1.3)-Promotersim Nierenepithel und in den embryonalenVorläuferstrukturen, aus denen sich<strong>die</strong> meisten Epithelien des adulten Urogenitalsystemsableiten [34, 35]. Die Ksp1.3-Cre-Aktivität führt im Uterus zu einerheterogenen Gendeletion (Mosaik) in luminalenund glandulären Epithelzellendes Endometriums [34]. Durch <strong>die</strong> gezielteKreuzung <strong>von</strong> Tr<strong>p53</strong> fl/fl -Mäusen [36],bei denen sowohl im Intron 1 als auch Intron10 des Tr<strong>p53</strong>-Gens loxP-Stellen vorhandensind, mit Mäusen, <strong>die</strong> das Ksp1.3-Cre-Trans-Gen exprimieren, sollte einkonditionales Knockout(kKO)-Mausmodell<strong>für</strong> <strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>-Endometriumkarzinomehergestellt werden (Tr<strong>p53</strong> Δ/Δ ). Ab einemAlter <strong>von</strong> mindestens einem Jahr fandensich in 16 <strong>von</strong> 19 Tr<strong>p53</strong> Δ/Δ -Mäusen insgesamt26 unterschiedliche Endometriumläsionen(. Abb. 1a–f).Die 3 typischen histologischen Subtypen(serös, hellzellig, undifferenziert)des <strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>-Endometriumkarzinomsund auch der Karzinosarkome konnten182 | Der Pathologe · Supplement 2 · 2013
Zusammenfassung · Abstractmit hoher Frequenz nachgewiesen werden.Einzelne Mäuse wiesen dabei teilweisemultiple und distinkt <strong>von</strong>einanderabgrenzbare Tumoren mit unterschiedlicherHistomorphologie auf. Zwölf Tumorenentstanden überwiegend intraluminal,mit papillärem Wuchsmuster undCharakteristika eines serösen, hellzelligenoder gemischten serösen und hellzelligenAdenokarzinoms. Im Gegensatzdazu fanden sich 11 Tumoren, <strong>die</strong><strong>von</strong> der glandulären Komponente desEndometriums auszugehen schienen mitazinärem Wachstum und ebenfallsseröser oder hellzelliger Morphologie. Bei3 Mäusen fand sich ein Karzinosarkommit gemischter hellzelliger Adenomkarzinomkomponente,kombiniert mit einemChondrosarkom (. Abb. 1e) oder einerrhabdomyosarkomatösen Komponente.Auch ließen sich 2 undifferenzierte Karzinomefinden (. Abb. 1f). Die Karzinosarkomeund undifferenzierten Karzinomehatten dabei bereits das extrauterineWeichgewebe infiltriert; bei einer Mausfanden sich bereits eine Peritonialkarzinosesowie Leber- und intestinale Metastasen.Identifizierung <strong>von</strong>Vorläuferläsionen inTr<strong>p53</strong> Δ/Δ -MäusenBei der Analyse des nichttumorösenEndometriums <strong>von</strong> Mäusen mit <strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>-Endometriumkarzinomen konnteeine Reihe <strong>von</strong> Vorläuferläsionen in derendometrialen Schleimhaut nachgewiesenwerden. Insgesamt fanden sich 26makroskopisch sichtbare Tumoren in 16Mäusen, wobei im einzelnen 169 bzw. 191Läsionen mit endometrialer glandulärerDysplasie (EmGD) im glandulärenEpithel bzw. Deckepithel nachgewiesenwurden. Die EmGD stellt allgemein <strong>die</strong>früheste morphologisch erkennbare Vorläuferläsionseröser Adenokarzinomebeim Menschen dar [20, 37]. Die EmGD-Läsionen im Tr<strong>p53</strong> Δ/Δ -Mausmodellwaren histologisch identisch mit derEmGD beim Menschen und sind durchvergrößerte, hyperchromatische Zellkerne,prominente Nukleolen, Kernansammlungen(„nuclear crowding“) undden Verlust der basalen Zellkernlokalisationcharakterisiert (. Abb. 2b). DasPathologe 2013 · 34:180–188© John Wiley & Sons Inc.DOI 10.1007/s00292-013-1859-xP.J. Wild<strong>p53</strong> <strong>unterdrückt</strong> <strong>die</strong> <strong>Bildung</strong> <strong>von</strong> <strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>-Endometriumkarzinomenim Mausmodell und ist ein unabhängiger negativerPrognosefaktor bei Patientinnen mit EndometriumkarzinomZusammenfassung<strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>-Endometriumkarzinome sind hoch aggressiveTumoren, <strong>die</strong> häufig mit einer Inaktivierungdes Tumorsuppressor-Gens TP53assoziiert sind. In einem Mausmodell mit endometriumspezifischerDeletion des Tr<strong>p53</strong>-Gens zeigten sich anfangs dysplastische Veränderungenam Mausendometrium, identischden bekannten Vorläuferläsionen des<strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>-Endometriumkarzinoms beim Menschen.Im weiteren Verlauf fanden sich bei<strong>die</strong>sem Mausmodell in einem hohen Prozentsatzauch Endometriumkarzinome, entsprechendden gängigen Subtypen des <strong>Typ</strong>-<strong>II</strong>-Endometriumkarzinoms.Der mTORC1-Signalwegwar dabei sowohl in den Vorläuferläsionenals auch in invasiven Karzinomen häufigaktiviert. Dies lässt auf eine Kooperation<strong>die</strong>ses Signalwegs mit der Tr<strong>p53</strong>-Defizienzim Rahmen der Tumorentstehung schließen.Analog dazu konnte bei der Analyse <strong>von</strong> 521humanen Endometriumkarzinomen ebenfallshäufig eine Aktivierung des mTORC1-Signalwegs in <strong>Typ</strong>-I- und -<strong>II</strong>-Endometriumkarzinomennachgewiesen werden. Die Aktivierungdes mTORC1-Signalwegs sowie <strong>die</strong><strong>p53</strong>-Überexpression und/oder TP53-Mutationwaren unabhängige negative Prognosefaktorenbei Patientinnen mit Endometriumkarzinom.Offenbar spielen molekulare Veränderungenin <strong>p53</strong> und dem mTORC1-Signalwegzwar eine unterschiedliche Rolle bei derEntstehung der verschiedenen Subtypen desEndometriumkarzinoms, <strong>die</strong> Kombinationaus <strong>p53</strong>-Inaktivierung und mTORC1-Signalwegaktivierungist aber – unabhängig vomSubtyp – eine gemeinsame pathogenetischeEigenschaft fortgeschrittener und aggressiverEndometriumtumoren.SchlüsselwörterSerös · Hellzellig · Cre-loxP · mTORC1-Signalweg · Tumor<strong>p53</strong> suppresses type <strong>II</strong> endometrial carcinomas in mice andgoverns endometrial tumor aggressiveness in humansAbstract<strong>Typ</strong>e <strong>II</strong> endometrial carcinomas are a highlyaggressive group of tumor subtypes that arefrequently associated with inactivation of theTP53 tumor suppressor gene. We show thatmice with endometrium-specific deletion ofthe Tr<strong>p53</strong> gene initially exhibited histologicalchanges that are identical to known precursorlesions of type <strong>II</strong> endometrial carcinomasin humans and later developed carcinomasrepresenting all type <strong>II</strong> subtypes. The mTORC1signalling pathway was frequently activatedin these precursor lesions and tumors, suggestinga genetic cooperation between thispathway and Tr<strong>p53</strong> deficiency in tumor initiation.Consistent with this idea, analyses of521 human endometrial carcinomas identifiedfrequent mTORC1 pathway activation intype I as well as type <strong>II</strong> endometrial carcinomasubtypes. The mTORC1 pathway activationand <strong>p53</strong> expression or mutation statuseach independently predicted poor patientsurvival. We suggest that molecularalterations in <strong>p53</strong> and the mTORC1 pathwayplay different roles in the initiation of the differentendometrial cancer subtypes but combined<strong>p53</strong> inactivation and mTORC1 pathwayactivation are unifying pathogenic featuresamong histologically diverse subtypes of latestage aggressive endometrial tumors.KeywordsSerous · Clear cell · Cre-loxP · Signallingpathway, mTORC1 · Tumorendometriale intraepitheliale Karzinom(EIC) gilt beim Menschen als Vorläuferläsiondes serösen Adenokarzinomsund entwickelt sich aus der EmGD [38,39]. Das seröse EIC ist spezifisch mitserösen Adenokarzinomen aber auch mithellzelligen Adenokarzinomen des Endometriumsvergesellschaftet [27, 38].Histologisch weist das EIC eine oder mehrereZellschichten maligner Zellen mitpleomorphen Zellkernen und reichlichMitosefiguren auf, entsprechend Zelleneines hochgradigen Karzinoms [39]. ImTr<strong>p53</strong> Δ/Δ -Mausmodell fanden sich zahlreicheEIC-Läsionen (46 im Bereich derEndometriumdrüsen, 54 im Bereich desluminalen Deckepithels). Auffällig waren<strong>die</strong> extensiven Kernatypien und das Vor-Der Pathologe · Supplement 2 · 2013 |183