mercosul/gmc/res. nº 96/94 regulamento técnico para a ... - Mercosur

MERCOSUL/GMC/RES. Nº 96/94
REGULAMENTO TÉCNICO PARA A PRODUÇÃO E CONTROLE DE
QUALIDADE DE HEMODERIVADOS DE ORIGEM PLASMÁTICA
TENDO EM VISTA: o Art. 13 do Tratado de Assunção, o Art. 10 da Decisão Nº
4/91 do Conselho Mercado Comum, a Resolução Nº 91/93 do Grupo Mercado
Comum e a Recomendação Nº 66/94 do SGT Nº 3 "Normas Técnicas".
CONSIDERANDO:
Que a inspeção dos estabelecimentos farmacêuticos é um dos principais
instrumentos de regulamentação e controle na área de produtos para a saúde.
O GRUPO MERCADO COMUM RESOLVE:
Art. 1 - Aprovar o Regulamento Técnico para a Produção e Controle de Qualidade
de Hemoderivados de Origem Plasmática.
Art. 2 - Os Estados Partes colocarão em vigência as disposições legislativas,
regulamentares e administrativas necessárias para dar cumprimento à presente
Resolução através dos seguintes organismos:
Argentina:
ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnología
Médica)
Brasil:
Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde
Paraguai:
Dirección de Vigilancia Sanitaria del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social
Uruguai:
Ministerio de la Salud Pública
Art. 3 - A presente Resolução entrará em vigor em 1 de janeiro de 1995.

ANEXO
REGLAMENTO TECNICO PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD
DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN PLASMATICO
1. DEFINICIONES
1.1. TERMINOLOGIA
Albúmina Humana de Origen Plasmático
Inmunoglobulina normal
Inmunoglobulinas específicas
Concentrado de Factor V llI
Concentrado de Factor IX
1.2. DEFINICION DESCRIPTIVA
Los Hemoderivados son medicamentos obtenidos a partir del plasma y/o suero
humano, sometidos a procesos de industrialización y normatización que le
confieren cualidades de estabilidad, actividad y especificidad.
2. TERMINOLOGIA
2.1. UNIDADES
Volumen de sangre total o de uno de sus componentes, obtenido por recolección,
de un donante sano, en un sistema cerrado, apirógeno y estéril, en un único
recipiente, conteniendo solución anticoagulante y/o estabilizadora.
2.2. SANGRE TOTAL
Se denomina sangre total a la unidad recolectada del sistema venoso en un
donante sano, en una única donación, en un sistema cerrado, apirógeno y estéril,
en un único recipiente, conteniendo solución anticoagulante y/o estabilizadora.
2.3. FRACCIONAMIENTO o PROCESAMIENTO
Es el conjunto de procedimientos físicos o mecánicos utilizados para la obtención
de hemocomponentes a partir de unidades de sangre total.
2.4. HEMOCOMPONENTES (COMPONENTES)
Es parte de una unidad de sangre total, separada por procesos físicos o
mecánicos.

2.5. PLASMA
Es la porción líquida remanente después de la separación física de los elementos
celulares de la sangre total, a través de procesos de sedimentación, centrifigación
o por plasmaféresis.
2.6. UNIDAD DE PLASMA
Es el plasma proveniente de una unidad de sangre total.
2.7. SUERO
Es la porción líquida de sangre total coagulada o plasma desfibrinado.
2.8. UNIDAD DE SUERO
Es el Suero proveniente de una unidad de sangre total o de una unidad de plasma
desfibrinado.
2.9. PLASMA FRESCO
Es el Plasma obtenido de una unidad de sangre total, en un sistema cerrado,
utilizado o procesado dentro de un plazo máximo de 8 horas de extraída la
sangre.
2.10. PLASMA FRESCO CONGELADO (PFC)
Es el plasma obtenido de una unidad de sangre total cuyo proceso de
congelamiento se ha completado en un plazo máximo de 8 horas después de
extraída la sangre, debiendo ser almacenado a temperaturas no superiores a -
20°C.
2.11. PLASMA CONGELADO
Es el plasma obtenido de una unidad de sangre total, separado en un sistema
cerrado, cuyo proceso de congelamiento se ha completado en más de 8 horas
después de la extracción y almacenado a temperaturas no superiores a -20°C.
2.12. PLASMA REMANENTE
Es el Plasma obtenido a partir de plasma fresco, plasma fresco congelado o
plasma congelado después de retirado el o los componentes, debiendo ser
nuevamente congelado y almacenado a temperaturas no superiores a -20ºC.
2.13. PLASMA RECUPERADO

Es el Plasma que no reúne los requisitos de plasma fresco, plasma fresco
congelado, plasma congelado o plasma remanente y que se destina
exclusivamente a la producción de hemoderivados, debiendo ser almacenado a
temperaturas no superiores a –20° C.
2.14. PLASMAFERESIS
Es el procedimiento de obtención de plasma a partir de la recolección de sangre
total, donde los elementos celulares son removidos y devueltos al donante
durante la donación.
2.15. CRIOPRECIPITADO
Preparado bruto conteniendo Factor VIII, obtenido de una unidad de plasma y/o
de plasma obtenido por plasmaféresis, a través de un procedimiento (que incluye
congelamiento, descongelamiento y centrifugación en frío.
2.16. MATERIA PRIMA
Es toda sustancia de características definidas, utilizada en la producción de
hemoderivados, excluyéndose los materiales de envasado.
2.17.
Es toda organización dedicada a la promoción de la donación, reclutamiento,
selección clínica de donantes, extracción, estudios inmunohematologicos,
controles serológicos, fraccionamiento y procesamiento, conservación y
distribución de sangre y hemocomponentes
2.18. PROCESAMIENTO O FRACCIONAMIENTO DE PLASMA/SUERO
Es el conjunto de procedimientos físico-químicos utilizados para la obtención de
productos hemoderivados, a partir de plasma o suero.
2.19. MEZCLA INICIAL (POOL DE PLASMA)
Es el volumen resultante de la mezcla de un número variable unidades de plasma
o de plasma obtenido por plasmaféresis, o suero utilizado como materia prima en
el proceso de obtención hemoderivados.
2.20. PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL (BULK CONCENTRADO)

Es el producto purificado y concentrado, obtenido por procesamiento de la mezcla
inicial o pool de plasma.
2.21. PRODUCTO ACABADO A GRANEL (BULK FINAL)
Es la solución estéril, apirógena, obtenida a partir del producto concentrado a
granel, acondicionado en un único recipiente y debidamente identificado.
2.22. PRODUCTO ENVASADO
Es el producto acabado a granel, envasado en un ciclo de llenado, en envases
definitivos y lacrados.
2.23. INACTIVACION VIRAL
Es el proceso validado, al cual deben ser sometidos los hemoderivados y que
tiene por objetivo la inactivación de virus con o sin membrana lipídica, así como
virus ADN y ARN.
2.24. LOTE FINAL DE HEMODERIVADOS
Es el producto envasado, debidamente identificado y producido, de acuerdo con
los criterios y límites establecidos por este Reglamento.
3. NORMAS GENERAL DE PRODUCCION Y CONTROL
La materia prima para la obtención de hemoderivados de origen plasmático puede
ser plasma fresco, plasma fresco congelado, crioprecipitados, plasma congelado,
plasma recuperado, plasma remanente o suero, debiendo cada unidad ser
identificada de forma tal que permita relacionarla correctamente con el donante y
la respectiva fecha de dicha donación.
La materia prima para la producción de hemoderivados debe ser obtenida y
abastecida por instituciones hemoterápicas debidamente registradas y autorizadas
por las autoridades sanitarias competentes.
Las unidades de plasma o de suero deben ser provenientes de unidades de
sangre total y/o de plasmaféresis que hallan sido sometidas individualmente, a los
controles serológicos obligatorios para los donantes de sangre.
La planta productora de hemoderivados, debe controlar todas las unidades de
plasma y/o suero que serán utilizadas en la producción de hemoderivados, o
validar los procedimientos serológicos del o los bancos de sangre que suministran
la materia prima.

Los procedimientos físico-químicos de purificación de proteínas para la obtención
de hemoderivados, deben concluir en preparaciones protéicas eficaces y seguras
para el uso endovenoso o intramuscular.
Todos los procedimientos utilizados para la producción y control de
hemoderivados debe ser validada regularmente de acuerdo con las Buenas
Prácticas de Fabricación de Productos Farmacéuticos y Biológicos.
La garantía de eficacia y seguridad no puede ser asumida "a priori", cuando
nuevos métodos de fraccionamiento son introducidos, a menos que los mismos
sean validados y que se demuestre que el producto obtenido por tales procesos
está de acuerdo con los criterios y límites establecidos por este Reglamento.
Todas las materias primas utilizadas en los procesos de producción de
hemoderivados deben ser sometidos a Control de Calidad y aprobados de
acuerdo a monografías descritas en la Farmacopea Europea o Americana, última
edición.
El equipamiento, los procedimientos y todos los materiales que pueden introducir
componentes alergénicos en el producto final, no deben ser utilizados.
Todos los frascos-ampollas y tapones utilizados o envase primario de
hemoderivados deben cumplir con los requisitos para envasado de productos
injectables.
Todos los materiales que hayan estado en contacto con sangre,
hemocomponentes y/o hemoderivados, deben ser descontaminados por métodos
válidos.
Los residuos de la producción, deben ser incinerados o esterilizados antes de ser
descartados.
3.1. MANUAL DE PROCEDIMIENTOS DE PRODUCCION Y CONTROL
Todas las actividades desarrolladas en una Planta Productora de hemoderivados,
deben cumplir rigurosamente los Manuales de Procedimientos de Producción y
Control. Tales manuales deben ser revisados y actualizados periódicamente y
aprobados por la Dirección General de la Institución productora.
3.2. REGISTROS
La Planta productora de hemoderivados debe tener, para cada lote producido,
registros de la materia prima utilizada, de los procedimientos de producción y
control, de los resultados obtenidos y de su distribución.

Estos registros, deben estar disponibles hasta después de dos años de expirado
el plazo de validez de los respectivos lotes de hemoderivados.
Deben también, ser mantenidos los registros de, calibración, limpieza y
mantenimiento de todos los equipamientos utilizados en el proceso.
3.3. PRESERVATIVOS Y ESTABILIZANTES
No deben ser adicionados preservativos a la albúmina, a gamaglobulinas
endovenosas o a los concentrados de factores de coagulación.
Los antibióticos no deben ser utilizados como preservativos ni con ningún otro
propósito, en el procesamiento del plasma o en el producto final.
Los estabilizantes aprobados por este Reglamento, pueden ser utilizados a fin de
prevenir la desnaturalización proteica de los hemoderivados.
3.4. CONTAMINACION POR MICROORGANISMOS
Las etapas del proceso de producción deben realizarse de modo que se evite la
contaminación por microorganismos. Los controles de la contaminación durante el
proceso de preparación deben conducir a detectar e identificar microorganismos
eventualmente contaminantes.
3.5. INSTALACIONES
Las instalaciones destinadas al fraccionamiento de plasma deben ser diseñadas y
tener ubicación física tal que permitan la ejecución de las operaciones inherentes
al trabajo y al buen desenvolvimiento en el área, los productos de limpieza v
manutención, deben estar de acuerdo con la Buenas Prácticas de Fabricación
(BPM) (1) para productos farmacéuticos y biológicos (2).
El plasma debe ser almacenado a una temperatura que no supere los -20°C, en
instalaciones que solamente serán utilizadas para este fin.
El fraccionamiento del plasma debe tener lugar en un área de contaminación
controlada, distinta de aquella donde se realice el procesamiento de proteínas de
origen no humano, manipulación de material microbiológico o de animales.
Las operaciones de filtración esterilizante final y el envasado debe realizarse en
áreas biolimpias, bajo cámara de flujo laminar.
Las diferentes operaciones: almacenamiento de materia prima, fraccionamiento,
control de calidad, inactivación viral, liofilización, embalaje, rotulado y
almacenamiento del lote final, almacenamiento de reactivos, etc., deben ser
efectuadas en áreas separadas.

3.6. AREAS DE CONTAMlNACION CONTROLADA
El o las áreas de producción deben estar provistas de aire filtrado a través de
filtros HEPA (High Efficience Particle Air), capaces de remover partículas con
diámetros mayores o iguales a 5 um.
El área destinada al envasado aséptico debe ser Biolimpia, provistas de aire
filtrado a través de filtros HEPA con capacidad de retención de 99,95% para
partículas con diámetro mayor o igual a 0,5 um.
3.7. EQUIPAMIENTOS
Los equipamientos utilizados en la recolección, procesamiento, almacenamiento y
distribuición de materias primas productos intermediarios o de lotes finales de
hemoderivados, deben cumplir con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPM)
para productos farmacéuticos y biológicos.
Los equipamientos utilizados en todas las operaciones de producción de
hemoderivados deben ser sometidos mantenimiento y calibración periódicamente,
de acuerdo con los manuales de los fabricantes.
Todas las superficies que entran en contacto con el plasma y sus fracciones o con
solventes, no deben interactuar con los mismos. Las superficies metálicas deben
ser resistentes abrasivos y a la corrosión.
Los equipamientos deben ser fácilmente lavados desinfectados y/o esterilizados.
Todos los agentes químicos utilizados con desinfectantes, deben ser
completamente eliminados, antes que el equipamiento sea re-utilizado.
3.8. INSUMOS
3.8.1. AGUA PURlFICADA
El agua purificada utilizada en el proceso, tanto en la formulación del producto
acabado a granel como en el lavado final del equipamiento y de todos los
recipientes, debe ser de calidad para inyectables, de acuerdo con la Farmacopea
American (USP) última edición.
3.8.2. VAPOR
El vapor para la limpieza y desinfección de los equipamientos y de los recipientes
debe ser obtenido a partir de agua de calidad para inyectables.

3.9. PERSONAL
Una Institución productora de hemoderivados, debe ser dirigida por un profesional
técnicamente calificado, o que es el responsable por el cumplimiento de las
Buenas Prácticas de Fabricación (BPM) y de las Normas de Bioseguridad.
Las personas que trabajan en una Planta de producción de hemoderivados,
deben ser adecuadamente entrenadas en sus funciones, tanto en el aspecto
técnico, como en las Buenas Prácticas de Fabricación (BPM) y en las Normas de
Bioseguridad.
El personal encargado del Control de Calidad, debe ser independiente del
personal encargado de la producción y directamente subordinado al Director
General.
Las personas que manipulan la sangre, sus componentes y derivados, o trabajan
en áreas donde se encuentren materiales que son procesados, deben utilizar
equipamiento de contención primaria (equipamiento de protección individual).
Todo personal previamente a su contratación debe ser periódicamente sometido a
exámenes clínicos y de laboratorio, incluida la serología obligatoria para donantes
de sangre.
Esos exámenes deben ser repetidos anualmente.
Los portadores de enfermedades infecto-contagiosas, a criterio médico, deben ser
temporal o definitivamente separados del área de producción.
Las personas que trabajan directamente con la sangre y sus componentes, deben
estar inmunizadas contra Hepatitis B.

A.1. DENOMINACION
A ALBUMINA
ALBUMINA HUMANA DE ORIGEN PLASMATICO
A.2. DEFINICION DESCRIPTIVA
La albúmina humana de origen plasmático es una solución protéica, estéril y
apirógena, obtenida por procesamiento de plasma o suero humanos y que
corresponde, eletroforéticamente a la fracción de albúmina del plasma.
A.3. MATERIA PRIMA
La materia prima para la obtención de albúmina humana de origen plasmático
puede ser: plasma fresco, plasma fresco congelado, plasma congelado, plasma
recuperado, plasma remanente o cuero, debiendo cada unidad ser identificada de
manera que permita relacionar correctamente al donante y a la respectiva fecha
de donación.
La materia prima no debe ser manipulada más de lo estrictamente necesario. La
exposición a temperaturas superiores a -20ºC y repetidos descongelamientos
pueden desnaturalizar sus constituyentes y/o dar origen a substancias
vasoactivas.
A.3.1. CONTROL DE LA MATERIA PRIMA
Las unidades de plasma o de suero deben ser provenientes de unidades de
sangre total que hayan sido sometidos, individualmente a los controles serológicos
para los donantes de sangre.
La planta productora de albúmina debe controlar todas las unidades de plasma
y/o suero a ser utilizadas en su producción, o validar los procedimientos
serológicos de o de las Instituciones Hemoterapicas abastecedores de la materia
prima.
A.4. CONTROL DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
A.4.1. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a los siguientes controles:
A.4.1.1. Determinación de la concentración proteica por el método de
Micro-Kejdhal o de Biureto.

A.4.1.2. Determinación potenciométrica del pH.
A.4.2. CONTROL DEL PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL
A.4.2.1. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a
determinación de proteínas por el método de Micro Kejdhal o de Biuret.
A.4.2.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE
ALBUMINA
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometido a
determinación de albúmina por método electroforético de acuerdo a la
Farmacopea última edición.
A.4.2.3. DETERMINACION DEL HP
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a
determinación potenciométrica del pH.
A.4.2.4. DETERMINACION DE LAS CONCENTRACIONES DE
SODIO Y POTASIO
Una muestra de producto concentrado a granel debe ser sometida a
determinación de las concentraciones de sodio y de potasio, por fotometría de
llama, o por fotometría de absorción atómica.
A.4.3. PRODUCTO ACABADO A GRANEL
A.4.3.1. PREPARAClON
El producto acabado a granel es obtenido por dilución del producto
concentrado a granel, con agua para inyectables, seguida de ajustes de los
parámetros fisico-quimicos y de filtración esterilizante.
A.4.3.2. ESTABILIZANTES
Se debe utilizar octanoato de sodio (caprilato de sodio) y/o acetiltriptofanato
de sodio, como estabilizantes para prevenir la desnaturización de la albúmina.

A.4.3.3. CONTROL DEL PRODUCTO ACABADO A GRANEL
A.4.3.3.1. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
El producto acabado a granel debe ser sometido a determinación de la
concentración protéica por el método de Micro Kejdal. La concentración protéica
del producto acabado a granel debe estar entre 18.8% y 21.2%.
A.4.3.3.2. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DEL pH
Una muestra del producto acabado a granel, diluida a una concentración
protéica de 1% (p/v) en solución de cloruro de sodio 0,15M, debe tener pH entre
6,4 y 7,4, cuando es determinado en potenciómetro, a una temperatura entre 20ºC
y 25ºC.
A.4.3.3.3. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE SODIO
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a la
determinación de la concentración de sodio, de acuerdo con el ítem A.4.2.4. La
concentración de sodio no debe ser superior a 160 mEq/L.
A.4.3.3.4. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE POTASIO
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a
determinación de la concentración de potasio, de acuerdo como el ítem A.4.2.4.
La concentración de potasio no debe ser superior a 2 mEq/L.
A.4.3.3.5. DETERMINACION DE ALUMINIO RESIDUAL
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a
determinación de aluminio residual por espectrometria de absorción atómica. El
tenor de aluminio no debe ser superior a 7,5 umol/l., de acuerdo a la Farmacopea
Europea última edición.
A.4.3.3.6. PRUEBA DE ESTERILIDAD BACTERIANA Y FUNGICA
Una muestra estadísticamente significativa de producto acabado a granel
debe ser sometida a prueba de esterilidad bacteriana y fúngica, de acuerdo a la
Farmacopea Americana (USP). El resultado debe ser satisfactorio.
A.4.3.3.7. PRUEBA DE PIROGENOS
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a prueba de
pirógenos por inoculación endovenosa de 3,0 mL de muestra/Kg de peso, a
conejos de l,5Kg a 2,SKg. El procedimiento de la interpretación de los resultados

deben estar de acuerdo con los criterios de la Farmacopea Americana (USP). El
resultado debe ser satisfactorio.
A.4.4. PRODUCTO ENVASADO
A.4.4.1. TERMOINACTIVACION VIRAL
El producto envasado debe ser tratado a una temperatura entre 59,5ºC y
60,5ºC, durante un mínimo de l0 horas. Este tratamiento se debe iniciar, como
máximo, 24 horas después del envasado. Se debe asegurar una distribución
uniforme de calor a través de los recipientes en el baño maría o en estufa.
A.4.4.2. INCUBACION
Todos los recipientes conteniendo el producto envasado deben ser
incubados a una temperatura entre 20ºC y 35ºC, inmediatamente después de la
termo-inactivación, durante un mínimo de 14 días.
A.4.4.3. CONTROL DEL LOTE FINAL DE ALBUMINA
A.4.4.3.1. INSPECCION VISUAL
Al final de la incubación, todos los frascos del Lote Final de
Albúmina deben ser inspeccionados visualmente, contra fondo claro-obscuro, o
lector automático controlando el color, túrbides o presencia de partículas extrañas.
La solución de albúmina debe presentar coloración típica entre el amarillo y el
castaño-verdoso, y debe estar límpida y exenta de partículas. Los frascos que
presentasen cualquier anormalidad deben ser rechazados.
A.4.4.3.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION
PROTEICA
Una muestra de Lote final de Albúmina debe ser sometido a la
prueba indicada en el ítem A.4.2.l. La concentración protéica del Lote final de
Albúmina debe estar entre 18,8% y 21,2%.
A.4.4.3.3. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DEL pH
Una muestra del Lote final de Albúmina, diluída en una
concentración protéica de 1% (p/v), en solución de cloruro de sodio 0,15M, debe
tener pH entre 6,4 y 7,4, cuando determinado en potenciómetro a una temperatura
entre 20ºC y 27ºC.
A.4.4.3.4. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE
ALBUMINA

Una muestra del Lote Final de Albúmina debe ser sometida a
determinación de la concentración de albúmina, de acuerdo con el Ítem A.4.2.2.
Por lo menos 95% de la proteína presente de esta muestra debe ser albúmina
(monómero y dímero).
A.4.4.3.5. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE
SODIO
Una muestra del Lote final de Albúmina debe ser sometida a
determinación de la concentración de sodio, de acuerdo con el ítem A.3.2.4. La
concentración de sodio no debe ser superior a 160 mEq/L.
A.4.4.3.6. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE
POTASIO
Una muestra del Lote final de Albúmina debe ser sometida a
determinación de la concentración de potasio, de acuerdo con el ítem A.4.2.4. La
concentración de potasio no debe ser superior a 2 mEq/L.
A.4.4.3.7. ACTIVADOR DE PRE-CALICREINA
Una muestra del Lote final de Albúmina debe ser sometida a
determinación de activador de pre-calicreína (PKA ). La actividad de PKA no debe
ser superior a 35 UI/ml.
A.4.4.3.8. DETERMINACION DEL PORCENTAJE DE
POLIMEROS Y AGREGADOS
Una muestra del Lote final de Albúmina debe ser sometida a
determinación de porcentaje de polímeros y agregados por cromatografía por gel
filtrado, de acuerdo con la Farmacopea Europea.
A.4.4.3.9. DETERMINACION DE LA FRACCION HEMO RESIDUAL
(ABSORBENCIA)
Una muestra del Lote Final de Albúmina diluida en agua, en una
concentración protéica de l0 g/l debe presentar absorbencia menor o igual a 0.25
determinada a 403 nm, en célula de 1 cm de camino óptico.
A.4.4.3.10. PRUEBA DE ESTERILIDAD BACTERIANA Y
FUNGICA

Una muestra estadísticamente significativa del Lote final de
Albúmina debe ser sometida a prueba de esterilidad bacteriana y fungica, de
acuerdo con la Farmacopea Americana (USP) última edición. El resultado debe
ser satisfactorio.
A.4.4.3.11. PRUEBA DE PIROGENO
Una muestra del Lote final de Albúmina debe ser sometida a prueba
de pirógenos por inoculación endovenosa de 3,0 mL de muestra/Kg. de peso, a
conejos de l,5Kg a 2,5Kg. El procedimiento y la interpretación de los resultados
deben estar de acuerdo con los criterios de la Farmacopea Americana (USP)
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
A.4.4.3.12 PRUEBA DE INOCUIDAD (TOXICIDAD
INESPECIFICA)
Una muestra del Lote Final de Albúmina debe ser sometida a prueba
de inocuidad de acuerdo con la Farmacopea Americana (USP) última edición. El
resultado debe ser satisfactorio.
A.4.4.3.13 PRUEBA DE ESTABILIDAD TERMICA
Una muestra del Lote Final de Albúmina no debe presentar
modificación, después de una incubación de 57°C durante 50 horas, cuando es
comparada, por inspección visual, contra fondo claro y oscuro, con una muestra
del mismo lote que no haya sido sometida a este tratamiento.
A.4.4.3.14. PRUEBAS SEROLOGICAS
Una muestra del Lote Final de Albúmina debe ser sometida a
pruebas de detección de: HBsAg y Anti-HIV, debiendo presentar no reactividad
frente a estas.
A.4.4.3.15. PRUEBA DE IDENTIDAD
Una muestra del Lote Final de Albúmina debe ser testada en cuanto
a su origen, frente a antisueros específicos y funcionantes de por lo menos tres
especies diferentes, por imunodifusión radial o por imunoeletroforesis. La muestra
debe presentar reactividad solamente frente al suero anti-plasma humano. Los
antisueros de otras especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a
sus antigenos específicos.
A.4.4.316. DETERMINACION DEL VOLUMEN MEDIO

Una muestra del Lote Final de Albúmina debe ser sometida a
determinación del volumen medio, por medición directa, admitiéndose una
variación de hasta 5% del volumen declarado.
A.5. ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El Lote Final de Albúmina tiene un plazo de validez máximo de 3 años
cuando es almacenado a temperatura no superior a 25ºC. Y de 5 años cuando es
almacenado a temperatura entre 4º C y 8ºC.
A.6. ROTULACION
A.6.1. ROTULO DEL FRASCO-AMPOLLA (ENVASE PRIMARIO)
El rótulo del frasco-ampolla del Lote Final de Albúmina debe presentar,
además de lo exigido para los medicamentos, las siguientes informaciones:
- una leyenda: "No utilizar si la solución es turbia o que presenta
sedimento";
- una leyenda: "Después de la violación del frasco-ampolla, el
producto debe ser utilizado inmediatamente";
- una leyenda: "Solamente para uso endovenoso".
A.6.2. ROTULO DEL ESTUCHE (CAJA)
El rótulo de estuche (caja) del Lote Final de Albúmina debe presentar las
informaciones exigidas para medicamentos.
A.7. REGISTROS
Deben ser mantenidos los registros de la materia prima utilizada, de todos
los reactivos de las etapas de fabricación y control de cada lote, por lo menos
hasta dos años después de la fecha de vencimiento del lote de manera que
posibilite, en cualquier momento, el rastreo del mismo. La Institución también
debe mantener los registros de la expedición de los Lotes Finales de Albúmina.
Estos registros deben ser archivados en la Unidad de Control de Calidad de la
Planta Productora.

A.8. MEMORIA (ARCHIVO DE LA MUESTRA)
El archivo de las muestras tiene como objetivo, posibilitar la verificación, en
cualquier momento, de las características del producto. El fabricante debe retener,
hasta un mínimo de 6 meses después de la fecha de vencimiento de cada Lote
final de Albúmina, una muestra significativa del mismo, así como una muestra de
la mezcla Inicial que le dio origen. Las muestras retenidas deben ser suficientes
para que se repitan todas las pruebas exigidas por este Reglamento.
A.9. EXPEDICIÓN
La expedición del Lote Final de Albúmina sólo puede ser autorizada
después de Ia liberación por la Unidad de Control de Calidad de la Planta
productora.
B. INMUNOGLOBULINAS
B.1. DENOMINACIONES
B.1.1. Inmunoglobulina normal.
B.1.2. Inmunoglobulina especifica.
B. 2. DEFINICIONES
B.2.1. INMUNOGLOBULlNA NORMAL
Solución o liofilizado estéril y apirógeno que contiene anticuerpos derivados
de la sangre humana.
B.2.2. INMUNOGLOBULINA ESPECIFICA
Solución o liofilizado estéril y apirógeno que contiene anticuerpos
específicos derivados de la sangre humana.
B.3. MATERIA PRIMA
La materia prima para la obtención de inmunoglobulinas puede ser plasma
fresco, plasma fresco congelado, plasma congelado, plasma recuperado, plasma
remanente o suero, debiendo cada unidad ser identificada de manera que permita
relacionarla correctamente al donante y a la respectiva fecha de donación.
La materia prima no debe ser manipulada más de lo estrictamente
necesario. La exposición a temperaturas superiores a -20 C y los repetidos

descongelamientos pueden desnaturalizar sus constituyentes y/o dar origen a
sustancias vasoactivas.
La materia prima utilizada para la producción de un lote de inmunoglobulina
normal debe provenir de, como mínimo, 1000 unidades de plasma o de suero, o
su equivalente obtenido por plamaférsis.
En el caso de inmunoglobulinas especificas, sea para uso endovenoso o
intramuscular, el número inicial de las unidades de plasma o suero es menos
importante, visto que serán definidos los requerimientos para los anticuerpos
específicos del producto final.
B.3.1. CONTROL DE LA MATERIA PRIMA
Las unidades de plasma o de suero deben provenir de unidades de sangre
total o de plasmaférsis que hayan sido sometidos individualmente a los controles
serológicos obligatorios para los donantes de sangre.
La Planta productora de inmunoglobulinas, debe controlar todas las
unidades de plasma y/o suero a ser utilizadas en su producción o validar los
procedimientos serológicos de la o las Instituciones Hemoterápicas abastecedoras
de la materia prima.
B.4. CONTROL DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
B.4.1. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida a los siguientes controles:
B.4.1.1. Determinación de la concentración protéica por el método de Micro-
Kejdhal o de Biuret.
B.4.1.2. Determinación potenciométrica del pH.
B.4.1.3. Determinación de la potencia de los anticuerpos específicos por métodos
específicos y validados.
B.4.2. CONTROL DEL PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL
B.4.2.1. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra del producto concentrado debe ser sometida a la prueba
indicada en el ítem B.4.1.1.
B.4.2.2. DETERMINACION DE LA POTENCIA DE INMUNOGLOBULINAS

Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a la
determinación de la potencia de inmunoglobulinas.
B.4.3. PRODUCTO ACABADO A GRANEL
B.4.3.1. PREPARACION
El producto acabado a granel es obtenido por dilución del producto
concentrado a granel, con agua para inyectables, seguida del del ajuste de los
parámetros físico-quimicos y de filtración esterilizante.
'
B.4.3.2. ESTABILIZANTES Y PRESERVATIVOS
Preservativos para inhibir el crecimiento de microorganismos, así, como de
agentes anti-virales, no deben ser adicionados a la materia prima durante el
procesamiento.
Soluciones estables de inmunoglobulinas pueden ser preparadas en glicina
0,3 mol/l o en cloruro de sodio 0,l5 mol/l.
B.4.3.3. CONTROL DEL PRODUCTO ACABADO A GRANEL
B.4.3.3.1. DETERMINACIÓN DE LA CONCENTRACION PROTEICA
El producto acabado a granel debe ser sometido a la prueba indicada en el
Ítem B.4.1.1. La concentración proteica del producto acabado a granel de la
preparaciones de inmunoglobulinas normales y especificas, para uso
intramuscular, debe estar entre l00 y 180 g/l.
La concentración proteica del producto acabado a granel de la preparación
de inmunoglobulinas para uso endovenoso debe ser como mínimo de 30 g/l.
B.4.3.3.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE
lNMUNOGLOBULINA
Una muestra del producto acabado a granel debe contener por lo menos un
90% de inmunoglobulinas, cuando es sometida a prueba de pureza por
eletroforesis de zona de acuerdo con los procedimientos descritos en la
Farmacopea Europea última edición.

B.4.3.3.3. DETERMINACION POTENCIOMETRICA DEL pH
Una muestra del producto acabado a granel, diluída a una concentración
proteica de 1% (p/v) en solución de cloreto de sodio 0,l5M, debe tener ph entre
6,4 y 7,2; cuando determinado a una temperatura entre 18ºC y 20ºC, en
potenciómetro.
B.4.3.3.4. PRUEBA DE ESTERILIDAD BACTERIANA Y FUNGICIDA
Una muestra estadísticamente significativa del producto acabado a granel
debe ser sometida a la prueba de esterilidad bacteriana y fúngica, de acuerdo a la
Farmacopea Americana(USP) última edición.
B.4.3.3.5. PRUEBA DE INOCUIDAD (TOXICIDAD
INESPECIFICA).
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a
la prueba de inocuidad, de acuerdo con la Farmacopea Americana
(USP) última edición.
B.4.3.3.6. PRUEBA DE PIROGENOS.
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a
la prueba de pirógenos por inoculación endovenosa de 1,0 ml de
inmunoglobulina intramuscular o 10 ml de Inmunoglobulina
endovenosa/kg. de peso, a conejos de 1,5 kg. a 2,5 kg. El
procedimiento y la interpretación de los resultados deben estar de
acuerdo con los criterios de la Farmacopea Americana (USP) última
edición.
B.4.4. CONTROL DEL LOTE FINAL DE INMUNOGLOBULINA.
Las preparaciones liofilizadas deben ser reconstituídas conforme sus
instrucciones de uso, inmediatamente antes de los ensayos, excepto para
solubilidad y pérdida por desecación.
B.4.4.1. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION
PROTEICA.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a
la determinación de la concentración proteica por el método de Micro-
Kejdhal. La concentración proteica del lote final de preparaciones de
inmunoglobulinas normales y específicas, para uso intramuscular, debe
estar entre 100 y 180 g/1.

La concentración proteica del Lote Final de Inmunoglobulina para
uso endovenoso debe ser de, como mínimo de 30 g/l.
B.4.4.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE
INMUNOGLOBULINAS.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulinas debe contener no
menos del 90% de inmunoglobulinas, cuando sometida a prueba de pureza
mediante electroforesis de zona de acuerdo con los procedimientos
descriptos en la Farmacopea Europea última edición.
B.4.4.3. DETERMINACION DE AGREGADOS Y
FRAGMENTOS.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulinas debe ser sometida
a la determinación de agregados y fragmentos, por cromatografía de
exclusión (Gel-Filtración o HPLC). La distribución de pesos moleculares
debe ser tal que, el 90% de la proteína total, exceptuándose aquellas
adicionadas como estabilizantes en las preparaciones endovenosas,
correspondan a los pesos moleculares del monómero y del dímero de
inmunoglobulinas.
No más de un 10% deben corresponder a productos de degradación
(clivajem) juntamente con agregados (oligómeros con pesos moleculares
mayores o iguales que el trímero).
OBSERVACIONES: Este requerimiento no se aplica a productos
deliberadamente fragmentados.
B.4.4.4. TESTS PARA INMUNOGLOBULINAS
ENDOVENOSAS
B.4.4.4.1. TEST PARA ACTIVIDAD HIPOTENSIVA.
Las inmunoglobulinas endovenosas deben ser sometidas a la
determinación de actividad de Pre-calicreína.
B.4.4.4.2. TEST DE ACTIVIDAD ANTICOMPLEMENTO.
Las inmunoglobulinas endovenosas deben ser sometidas a
test de actividad anticomplemento, como está descripto en la
Farmacopea Europea última edición.

B.4.4.4.3. TEST PARA HEMAGLUTININAS POR LA
TECNICA DE LA ANTIGLOBULINA (COOMBS).
En estos tests, células OD (Rh) positivas son utilizadas para
detectar la presencia de inmunoglobulinas Anti-D (Anti Rh). Las células
de los grupos A y B (Rh) negativas deben ser utilizadas para testar Anti-
A y Anti-B respectivamente.
B.4.4.5. DETERMINACION DE LA POTENCIA DE
INMUNOGLOBULINAS NORMALES.
El producto del Lote Final de Inmunoglobulina normal debe ser
preparada por un método que sea capaz de concentrar, por lo menos diez
veces, con relación a la mezcla inicial, dos diferentes anticuerpos siendo
uno viral y otro bacteriano, para los cuales están disponibles padrones
internacionales o preparaciones de referencia (ej. anticuerpos contra el
virus de la poliomielitis, sarampión, estreptolisina o, toxina diftérica, toxina
tetánica, a-toxina estatilocóccica).
B.4.4.6. DETERMINACION DE LA POTENCIA DE
INMUNOGLOBULINAS ESPECIFICAS.
La potencia de cada Lote Final de Inmunoglobulina específica debe
ser estudiada con relación al anticuerpo particular que la misma contiene.
Para preparaciones intramusculares, son establecidas los siguientes
límites:
- Inmunoglobulina Antitetánica - Debe contener, como mínimo,
100UI/ml de antitoxina tetánica por un test de neutralización
en animales o por otro método equivalente validado.
- Inmunoglobulina Antirrábica - Debe contener, como mínimo,
100 UI/ml de anticuerpos antirrábicos determinados por test
de neutralización en animales o por otro método equivalente y
validado.
- Inmunoglobulina Anti-Hepatitis B - Debe contener, como
mínimo, 100 UI/ml de anticuerpos anti-hepatitis B,
determinado por ensayos inmunoenzimático (ELISA) o por
otro método equivalente y validado.
- Inmunoglobulina Anti-Varicela Zoster - Debe contener, como
mínimo, 100 UI/ml de anticuerpos anti-varicela Zoster,
determinado por ensayo inmunoenzimático (ELISA) o por otro
método equivalente y validado.
- Inmunoglobulina Anti-D (Anti-Rh) - La potencia estimada debe
ser expresada en Unidades Internacionales la cual no debe
ser menor que 90% ni mayor que 120% de la potencia

declarada, determinada por hemaglutinación con respecto a
un patrón.
B.4.4.7. PRUEBA DE ESTERILIDAD BACTERIANA Y
FUNGICA.
Una muestra estadísticamente significativa del Lote Final de
Inmunoglobulina debe ser sometida a la prueba de esterilidad bacteriana y
fúngica de acuerdo con la Farmacopea Americana (USP) última edición.
El resultado debe ser satisfactorio.
B.4.4.8. PRUEBA DE INOCUIDAD (TOXICIDAD
INESPECIFICA).
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a
la prueba de inocuidad de acuerdo con la Farmacopea Americana (USP)
última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
B.4.4.9. PRUEBA DE PIROGENOS.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a
la prueba de pirógenos por inoculación endovenosa de 1,0 mL de
inmunoglobulina intramuscular o 10 ml de Inmunoglobulina endovenosa/kg.
de peso, a conejos de 1,5 kg. a 2,5 kg. El procedimiento y la interpretación
de los resultados deben estar de acuerdo con los criterios de la
Farmacopea Americana (USP) última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
B.4.4.10. PRUEBAS SEROLOGICAS.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a
pruebas de detección de: HBsAg y Anti-HIV, debiendo presentar no
reactivada frente a estos tests.
B.4.4.11. PRUEBA DE IDENTIDAD.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulina debe ser testada en
cuanto a su origen, frente a antisueros específicos y funcionantes de por lo
menos tres especies diferentes, por inmuno difusión radial o por
inmunoelectroforesis. La muestra debe presentar reactividad solamente
frente al suero anti-plasma humano. Los antisueros de las demás especies
deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus antígenos
específicos.
B.4.4.12. PRUEBAS PARA INMUNOGLOBULINAS LIOFILIZADAS

B.4.4.12.1. SOLUBILIDAD.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulina liofilizada
debe disolverse completamente en un máximo de 15 minutos cuando es
reconstituida a 25 ºC, conforme las instrucciones del rótulo.
B.4.4.12.2. HUMEDAD RESIDUAL.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulina liofilizada
debe ser sometida a la determinación de humedad residual por
desecación sobre pentóxido de fósforo durante por lo menos 24 horas a
presión no superior a 2, 7 Pa (0,02mm Hg) o por el método de Karl
Fisher. La humedad residual del liofilizado no debe exceder a 2%.
B.4.4.13. PRUEBA DE ESTABILIDAD.
Una muestra del Lote Final de Inmunoglobulina debe ser
sometida a prueba de estabilidad por incubación de 37 ºC, durante 4
semanas. Al final de este período, la muestra debe ser inspeccionada
visualmente contra fondo claro y oscuro, no deberá presentar
alteraciones como gelificación o floculación.
B.5. ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ.
El Lote Final de Inmunoglobulina en solución tiene plazo de validez máximo
de 3 años cuando es almacenado a temperaturas entre 4 ºC y 8 ºC.
Preparaciones liofilizadas pueden ser almacenadas a 25 ºC y tiene plazo de
validez máxima de 5 años.
B.6. ROTULADO
B.6.1. ROTULO DEL FRASCO-AMPOLLA (ENVASE PRIMARIO).
El rótulo del frasco-ampolla del Lote Final de Inmunoglobulina debe
presentar, además de lo exigido para los medicamentos, las siguientes
informaciones:
- la leyenda: "No utilizar la solución que esté turbia o presente depósito";
- la leyenda: "Después de la violación del frasco-ampolla, el producto
debe ser utilizado inmediatamente";
- la leyenda: "Solamente para uso endovenoso", en las preparaciones de
uso endovenoso.
- la leyenda: "Solamente para uso intramuscular", en las preparaciones
de uso intramuscular.
B.6.2. ROTULO DEL ESTUCHE (CAJA).

El rótulo del estuche (caja) del Lote Final de Inmunoglobulina debe
presentar las informaciones exigidas para medicamentos.
B.7. REGISTROS.
Deben ser mantenidos los registros de la materia prima utilizada, de todos
los reactivos y de las etapas de fabricación y control de cada lote por lo menos
hasta dos años después de la fecha de vencimiento del lote, de manera que
posibilite en cualquier momento el rastreo del mismo. La Institución también debe
mantener los registros de la expedición de los Lotes Finales de Inmunoglobulina.
Estos registros deben ser archivados en la Unidad de Control de Calidad de la
Planta Productora.
B.8. MEMORIA (ARCHIVO DE MUESTRA).
La mantención de archivos de muestra tiene como objetivo posiblitar la
verificación, en cualquier momento, de las características del producto. El
fabricante debe retenerlo, hasta un mínimo de 6 meses después de la fecha de
vencimiento de cada Lote Final de Inmunoglobulina, una muestra significativa del
mismo, así como una muestra de la Mezcla Inicial que le dio origen. Las muestras
retenidas deben ser suficientes para que se repitan todas las pruebas exigidas por
este Reglamento.
B.9. EXPEDICION.
La expedición del Lote Final de Inmunoglobulina sólo puede ser autorizada
después de la liberación por los controles de Calidad Interno de la Planta
Productora.