Volumen 48, Extraordinario 2, 2012 - Sociedad Mexicana de ...

Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), 

la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT) 

y la Asociación Iberoamericana de Cirugía Torácica (AIACT) 

Archivos de 

BronconeumologíaISSN: 0300-2896 

Actualización en fibrosis pulmonar idiopática 

Introducción 

La célula epitelial como factor etiopatogénico de la fibrosis pulmonar 

Volumen 48, Extraordinario 2, 2012 

De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis pulmonar idiopática 

Perspectivas en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática 

Casos clínicos 

Fibrosis pulmonar idiopática: tratamiento con pirfenidona 

Paciente tratado con pirfenidona 

Fibrosis pulmonar idiopática de diagnóstico difícil 

Fibrosis pulmonar familiar 

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Bronconeumología 

Sumario 

2012 

Volumen 48 - Extraordinario 2 

Actualización en fibrosis pulmonar 

idiopática 

Coordinadores: Antoni Xaubet y Julio Ancochea 

Introducción 

A. Xaubet y J. Ancochea 1 


A. Serrano-Mollar 2 

De la exclusión a la incertidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico 

de la fibrosis pulmonar idiopática 

P.J. Marcos, C. Valenzuela y J. Ancochea 7 


F. Morell y A. Villar 13 



E. Cano-Jiménez 16 


C. Valenzuela 19 


M.A. Nieto Barbero 21 


G.M. Mora Ortega 24 

Este suplemento ha sido patrocinado por Intermune. 

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de los fármacos. 

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Bronconeumología 

Contents 


Volume 48 – Supplement 2 

Update on idiopathic pulmonary fibrosis 

Coordinators: Antoni Xaubet and Julio Ancochea 

Introduction 

A. Xaubet and J. Ancochea 1 

Alveolar epithelial cell injury as an etiopathogenic factor in pulmonary 

fibrosis 

A. Serrano-Mollar 2 

From exclusion to uncertainty: the route to diagnosing idiopathic pulmonary 

fibrosis 

P.J. Marcos, C. Valenzuela and J. Ancochea 7 

Future prospects in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis 

F. Morell and A. Villar 13 

Clinical cases 

Idiopathic pulmonary fibrosis: treatment with pirfenidone 

E. Cano-Jiménez 16 

A patient treated with pirfenidone 

C. Valenzuela 19 

Idiopathic pulmonary fibrosis: a difficult diagnosis. 

M.A. Nieto Barbero 21 

Familial pulmonary fibrosis 

G.M. Mora Ortega 24 

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Introducción 

Antoni Xaubet a,* y Julio Ancochea b 

a Servicio de Neumología, Hospital Clinic, Barcelona. España 

b Servicio de Neumología, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España 

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la enfermedad pulmonar 

intersticial difusa más frecuente. Su etiología no se conoce con certeza, 

aunque es probable que se desarrolle como consecuencia de la 

interacción entre factores genéticos y ambientales. Es una enfermedad 

con mal pronóstico, ya que la supervivencia media es de 3 a 5 

años y es menor que la de la mayoría de tipos de cáncer. Su incidencia 

y prevalencia ha aumentado en los últimos años, probablemente 

por el aumento de la esperanza de vida de la población y la optimización 

de los métodos diagnósticos. En la actualidad se estima que 

su incidencia varía entre 4,6 y 7,4 casos /100.000 habitantes, y que 

en la Comunidad Europea se diagnostican entre 30.000 y 40.000 casos 

al año. En este número monográfico de ARCHIVOS DE BRONCONEUMO- 

LOGÍA se tratarán aspectos patogenéticos, clínicos y terapéuticos de 

esta enfermedad. El evento patogenético inicial de la FPI es la agresión 

continuada de las células epiteliales alveolares, que condiciona 

la reepitelización anómala del espacio alveolar, y la activación y 

apoptosis de estas células Como consecuencia se produce una reclutamiento 

y activación de los fibroblastos, y la acumulación progresiva 

de proteínas de la matriz extracelular. El diagnóstico de la FPI 

presenta dificultades, ya que en algunos casos puede permanecer 

asintomática durante 2-3 años y su curso clínico es muy variable. 

Recientemente se ha publicado un consenso de diversas sociedades 

neumológicas de ámbito internacional, en el que se redefinen los 

*Autor para correpondencia. 

Correo electrónico: axaubet@clinic.ub.es (A. Xaubet). 

Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):1 


0300-2896/$ - see front matter © 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados 








Introducción 










Incluida en: Excerpta Medica/EMBASE, Index Medicus/MEDLINE, Current Contents/Clinical Medicine, ISI Alerting Services, Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports, SCOPUS, ScienceDirect 

criterios diagnósticos de la enfermedad. El diagnóstico preciso es 

fundamental y debe implicar a un equipo multidisciplinar constituido 

por clínicos, patólogos y radiólogos. Existen pocas opciones terapéuticas 

farmacológicas para el tratamiento de la FPI. Se han realizado 

gran número de ensayos clínicos con moléculas antifibróticas 

con resultados inconcluyentes. Los resultados más relevantes se han 

obtenido con la pirfenidona. La pirfenidona posee propiedades antiinflamatorias, 

antioxidantes y antifibróticas, y se ha observado que 

reduce en aproximadamente un 30% la progresión de la enfermedad. 

La utilización de la pirfenidona para el tratamiento de la FPI levemoderada 

ha sido aprobada por la Agencia Europea del Medicamento 

en marzo de 2011 y representa un avance relevante en las estrategias 

terapéuticas frente a esta enfermedad. Además, en este número 

monográfico se incluye la descripción de aspectos diagnósticos y terapéuticos 

de 4 casos de pacientes con FPI. Esperamos que este número 

monográfico sea útil, y que tenga interés para los médicos implicados 

en el diagnóstico y tratamiento de la FPI. Asimismo 

agradecemos la colaboración de Intermune, que no ha dudado en 

respaldar y alentar esta monografía. 

Conflicto de intereses 

Los autores han realizado trabajos de consultoría para Intermune.


Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):2-6 



Anna Serrano-Mollar 

Departamento de Patología Experimental, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona, España 

Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IIBB-CSIC), Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelona, España 

Centro de investigaciones Biomédicas en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) 

Palabras clave: 

Fibrosis 

Células alveolares 

Apoptosis 

Regeneración alveolar 

Keywords: 

Fibrosis 

Alveolar cells 

Apoptosis 

Alveolar regeneration 

Introducción 

Correo electrónico: anna.serranomollar@iibb.csic.es. 

RESUMEN 









Introducción 











La fibrosis pulmonar idiopática se caracteriza por una acumulación progresiva de matriz extracelular y un 

desequilibrio entre mediadores profibróticos y antifibróticos. Durante los últimos años se ha avanzado mucho 

en el conocimiento de los mecanismos de la biología de la fibrosis pulmonar idiopática. En este sentido, uno 

de los hallazgos más significativo es el descubrimiento de que la lesión de las células del epitelio alveolar 

juega un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad. En la presente revisión se describen algunos 

de los mecanismos por los cuales las lesiones en las células alveolares pueden contribuir al desarrollo de la 

fibrosis pulmonar idiopática. 

© 2012 SEPAR. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. 

Alveolar epithelial cell injury as an etiopathogenic factor in pulmonary fibrosisa 

BSTRACT 

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar 

alveolointersticial, que se caracteriza por un daño epitelial y la acumulación 

de fibroblastos/miofibrobastos en los espacios alveolares. La 

supervivencia media de los pacientes con FPI es de 3 a 5 años después 

de su diagnóstico. La incidencia de la FPI se estima en 4,6 a 7,4/100.000 

habitantes y la prevalencia es de 14/100.000 habitantes. Esta enfermedad 

puede presentarse a cualquier edad, aunque es más común 

entre los 40 y 70 años 1 . Si bien la etiología de la FPI es desconocida, se 

han propuesto un gran número de mecanismos para explicar su patogenia. 

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by a progressive accumulation of extracellular matrix and 

an imbalance between profibrotic and antifibrotic mediators. In the last few years, understanding of the 

mechanisms of the biology of IPF has increased. One of the most significant discoveries is the finding that 

alveolar epithelial cell injury plays an important role in the pathogenesis of this disease. In this review, we 

describe some of the mechanisms involved in alveolar cell injury and their contribution to the development 

of IPF. 

© 2012 SEPAR. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. 

Aunque la causa de la lesión alveolar al inicio de la FPI no se conoce, 

clásicamente se ha considerado que la formación de fibrosis en el 

parénquima pulmonar estaba provocada por una inflamación crónica. 

Actualmente, esta hipótesis está siendo reemplazada ya que los fármacos 

antiinflamatorios no son eficaces para el tratamiento de la FPI. Una 

nueva hipótesis plantea que la desestructuración del tejido pulmonar y 

la formación de fibrosis son el resultado de una reparación anómala 

de las lesiones que dan lugar a una acumulación progresiva de matriz 

extracelular, una disminución entre el equilibrio fibroblastos-miofibroblastos 

y la muerte continuada de las células epiteliales. Esta hipótesis 

se apoya en los resultados que se han obtenido mediante estudios 

ultraestructurales, donde se ha observado la muerte de las células epi-

teliales en una fase temprana de la enfermedad 2,3 . Por lo tanto, actualmente, 

la activación y apoptosis de las células epiteliales se considera 

uno de los eventos iniciales en el desarrollo de la FPI 4,5 . Esta revisión 

se centrará en la lesión de las células epiteliales alveolares como base 

de la progresión de la FPI. 

Células alveolares 

La superficie alveolar está recubierta por 2 tipos de células epiteliales 

alveolares, las llamadas células alveolares tipo I y tipo II (o neumocitos 

tipo I y tipo II), siendo las células alveolares tipo II más numerosas 

que las tipo I 6 . Las células alveolares tipo I cubren el 90% de la 

superficie alveolar debido a su estructura larga y aplanada, y son las 

encargadas de realizar el intercambio gaseoso. En el espacio alveolar 

también se encuentran los macrófagos alveolares, en forma de células 

libres, que se desplazan hasta los bronquiolos terminales a través de 

la luz de las vías respiratorias, aprovechando el movimiento ciliar de 

las células epiteliales ciliadas 7 . 

Las células alveolares tipo II se caracterizan por sintetizar y secretar 

surfactante pulmonar, formado por una gran proporción de fosfolípidos 

(85%) y por proteínas (15%), de la cuales se han descrito 4 tipos 

la A, B, C y D 8 . El surfactante activa la superficie alveolar y evita su 

colapso, además de tener otras funciones importantes como defensa 

inmunológica 9 . Las células alveolares tipo II son progenitoras de las 

células alveolares tipo I y, por ello, son las responsables de la reparación 

alveolar después de daños celulares epiteliales. 

En condiciones normales, la reparación del epitelio alveolar se 

produce a través de la proliferación de las células alveolares tipo II y 

su diferenciación a células alveolares tipo I. Sin embargo, la FPI se caracteriza 

por el hecho de que tanto las células alveolares tipo II como 

las tipo I mueren y son reemplazadas por fibroblastos. Además, otra 

de las características de la FPI es que en los focos de fibrosis hay una 

gran actividad de proliferación de fibroblastos que también constituyen 

zonas de lesión epitelial y se asocian a la muerte de células alveolares. 

Ello conlleva a la migración de más fibroblastos a estas zonas de 

lesión dentro del espacio alveolar aéreo, dando lugar a la fibrosis intraalveolar. 

Por tanto, la FPI representaría una enfermedad caracterizada 

por la ausencia de una adecuada reepitelización y la conducta 

anormal de los fibroblastos. 

Muerte de las células alveolares 

Los diferentes tipos de muerte celular que se conocen son: la apoptosis, 

la autofagia y la necrosis. La apoptosis y la autofagia son formas 

diferentes de muerte celular programada, y se producen en ausencia 

de una respuesta inflamatoria, que se asocia principalmente a la 

muerte celular necrótica. Aunque todas ellas contribuyen a la patogénesis 

de la FPI en diferentes contextos, la FPI se asocia mayoritariamente 

a una muerte celular por apoptosis. La apoptosis celular juega 

un papel muy importante en la homeostasis del pulmón normal, también 

participa en la patogénesis de diferentes enfermedades pulmonares. 

Actualmente hay un gran número de estudios que describen la 

importancia que tiene la apoptosis en el proceso del remodelado pulmonar 

asociado a enfermedades pulmonares fibróticas 10-13 . De hecho, 

este proceso es una de las características principales de la FPI. La 

apoptosis contribuye en el desarrollo de la FPI mediante 3 procesos 

diferentes: a) incremento de la apoptosis en las células epiteliales, lo 

que impedirá una correcta reepitelización; b) resistencia de la apoptosis 

en los fibroblastos y miofibroblastos que dará lugar a un incremento 

de las lesiones fibroticas, y c) insuficiente eliminación de las 

células apoptóticas, lo que mantendrá un ambiente inflamatorio. En 

pacientes con FPI se ha observado un incremento de la apoptosis en 

las células alveolares tipo II en el epitelio hiperplásico cubierto de fibroblastos, 

aunque también se ha detectado apoptosis de las células 

alveolares en regiones del pulmón prácticamente normales 13,14 . Además, 

actualmente ya se ha demostrado en modelos experimentales de 

A. Serrano-Mollar / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):2-6 3 

fibrosis pulmonar que la inducción de apoptosis en las células epiteliales 

es suficiente para desencadenar un proceso de fibrosis 11,12 . Por lo 

tanto, según estas evidencias, la pérdida de las células alveolares tipo 

II compromete el mecanismo de reparación, por lo que juegan un papel 

importante en el desarrollo y la progresión de la fibrosis pulmonar. 

La apoptosis puede ser desencadenada por la vía extrínseca o intrínseca. 

La vía extrínseca es directa y promueve la activación de la 

cascada de caspasas mediante los receptores de muerte presentes en 

la membrana celular. Estos son miembros de la superfamilia de los 

receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) (que incluyen Fas/ 

CD95 y DR 4/5). La unión de los ligandos a sus receptores de muerte 

disparará la activación de la procaspasa-8 o 10 induciendo la apoptosis 

celular. La activación de las caspasas inducirá la apoptosis celular 

mediante la activación final de las caspas 3-7 15 (fig. 1). La vía intrínseca 

se inicia en la mitocondria y se activa por un “estrés” celular. Las 

señales intracelulares reducirán la expresión de proteínas antiapoptóticas 

como Bcl-2 y Bcl-x e incrementarán la expresión de proteínas 

proapoptóticas como Bak, Bax y Bim. Esto dará lugar a la liberación 

del citocromo-C que activará a la procaspasa 8-9. La activación de la 

caspasa 8 y 9 dará lugar a la muerte celular convergiendo en este paso 

con la vía extrínseca 15 (fig. 1). 

Finalmente, la pérdida de la adhesión celular o de las señales de 

adhesión, puede también dar lugar a un tipo de apoptosis denominada 

anoikis 16 . La anoikis es un mecanismo de inducción de apoptosis 

importante en las células estructurales, tales como las células epiteliales 

y mesenquimales, que normalmente se encuentran adheridas 

en la membrana basal o a otros sustratos como la matriz extracelular 

17 . Por lo tanto, la pérdida de la adhesión celular también regulará e 

inducirá la muerte celular. 

Por desgracia, las agresiones que provocan las lesiones en las células 

epiteliales que dan lugar a la fibrosis pulmonar, no se conocen. 

Posiblemente no es un solo factor el que inicia esta respuesta fibrótica, 

sino que estarán implicados numerosos factores y mecanismos. En 

este sentido, se han propuesto diferentes agentes como infecciones 

víricas, humo del tabaco, reflujo gastroesofágico y exposición a agentes 

ambientales. Todos ellos podrían inducir un desequilibrio entre 

moléculas profibróticas y antifibróticas, provocando alteraciones tanto 

en la proliferación como en la inducción de la apoptosis celular y en 

la transición epitelial-mesenquimal. 

Inflamación 

No hay que olvidar que, aunque actualmente el papel de la inflamación 

está en entredicho respecto a la evolución de la FPI, ésta juega 

un papel importante tanto al inicio de la enfermedad como en las exacerbaciones 

agudas 18 . La inflamación puede inducir apoptosis mediante 

la expresión de citocinas inflamatorias como el TNF-α y la expresión 

del ligando de Fas (figs. 1 y 2). Por otro lado, también se 

incrementa la generación de radicales libres de oxígeno (RLO). En este 

sentido hay múltiples trabajos que demuestran la importancia del estrés 

oxidativo en la evolución de la FPI. 

Estrés oxidativo 

Hay múltiples trabajos que demuestran la importancia del estrés 

oxidativo en la evolución de la FPI. Los RLO causan tanto la degradación 

como la modificación de diferentes componentes celulares, incluyendo 

proteínas, lípidos y ADN, que pueden actuar como señales 

moleculares extracelulares e intracelulares que alterarán la expresión 

génica, el crecimiento celular y los diferentes tipos de muerte 19 . Asimismo, 

los RLO también pueden actuar de la misma manera activando 

diferentes vías moleculares. La activación de apoptosis por la vía 

intrínseca se ha observado en cultivos celulares expuestos a RLO (figs. 

1 y 2). En este sentido, la sobreexpresión de antioxidantes o proteínas 

antiapoptóticas son capaces de proteger a la muerte de la célula indu-

4 A. Serrano-Mollar / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):2-6 

Vía extrínseca Fas, TNF, CD95… 

Vía intrínseca 

TNF 

Fas L 

FADD TRADD 

FADD 

Pro-caspasa 8-10 

cida por los RLO. Por otro lado, la exposición a los RLO puede activar la 

vía de las cinasas dando lugar, en este caso, a la activación de la apoptosis 

celular mediante la vía extrínseca (figs. 1 y 2) 20 . Aunque la fuente 

RLO en el pulmón se asocia exclusivamente a las células inflamatorias, 

las células parenquimatosas y los miofibroblastos también son fuentes 

de radicales que aumentarán la apoptosis de las células alveolares 21 . 

Factor de crecimiento transformante beta 

RLO 

El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) participa en 

todos los procesos de reparación tisular. El TGF-β es el factor profibrótico 

más potente que se conoce en la actualidad y su sobreexpresión se 

asocia a enfermedades fibróticas (fig. 2). Además de ejercer muchas 

otras funciones, el TGF-β induce la síntesis de proteínas de la matriz 

extracelular y actúa como un potente factor quimiotáctico para las células 

inflamatorias, lo que ayuda a mantener el ambiente inflamatorio. 

En pacientes con FPI se ha observado un incremento en la expresión 

del TGF-β, tanto en las células epiteliales como en los macrófagos alveolares. 

El TGF-β ejerce su función mediante la activación de la familia 

de factores de transcripción Smad. Una vez que el TGF-β se une a su 

receptor, induce la fosforilación de Smad 2 y Smad 3 que forman complejos 

con Smad 4. Estos complejos se trasladan al núcleo y regulan la 

transcripción de diferentes mediadores. Según el tipo celular, el TGF-β 

inducirá una respuesta u otra. En las células epiteliales, el TGF-β induce 

apoptosis celular mediante la activación de la vía Fas-Fas L y la activación 

de la caspasa 3 22 . En cambio, cuando el TGF-β se une al receptor 

de un fibroblasto induce la síntesis de proteínas de la matriz extracelular 

y otros mediadores profibróticos, además de promover la diferenciación 

de fibroblasto a miofibroblasto 23,24 . 

Resistencia de los fibroblastos a la apoptosis 

Es paradójico que durante la evolución de la FPI tenga lugar la 

apoptosis de las células alveolares al mismo tiempo que se bloquea la 

apoptosis de los fibroblastos. Hasta el momento, el conocimiento que 

tenemos de la respuesta fibrogénica indica que hay un incremento en 

la muerte de las células del epitelio alveolar que dará lugar a la producción 

de mediadores inductores de la proliferación de fibroblastos. 

Para que tenga lugar una reparación normal se requiere la eliminación 

del exceso de células mesenquimales de la zona de la lesión. En cam- 

Bid 

Caspasa 8-10 

Bak, Bax, Bim 

Bcl-2, Bcl-x 

Cit C 

Apaf-1 

Cit C 

Pro-caspasa 9 Caspasa 9 

Caspasas 3-7 

Apoptosis 

bio, en la FPI la eliminación de estas células se retrasa o no se produce. 

Una teoría reciente indica que los miofibroblastos han adquirido resistencia 

a la apoptosis, lo que podría explicar un mayor número de 

miofibroblastos en los focos de fibrosis 25 . De hecho se ha descrito que 

las células mesenquimales que se encuentran en los focos de fibrosis 

se caracterizan por tener un fenotipo antiapoptótico (es decir, tienen 

activadas continuamente las vías de señalización que promueven la 

supervivencia celular). Además, también se han descrito varios mecanismos 

que explicarían la resistencia a la apoptosis en las células mesenquimales, 

como alteraciones genéticas y una mala regulación en 

respuesta al microambiente pulmonar. Hay estudios que han mostrado 

una desregulación de la señalización apoptótica en fibroblastos 

aislados de biopsias de pacientes con FPI. Estos fibroblastos de pulmones 

de pacientes con FPI son más resistentes a la inducción de 

apoptosis a través de Fas L en comparación con los fibroblastos aislados 

de un pulmón sano 26 . Además, la resistencia de estos fibroblastos 

a estímulos apoptóticos se acompaña de una sobreexpresión de proteínas 

antiapoptóticas. Por lo tanto, estos hallazgos apoyarían el concepto 

de la adquisición de un fenotipo resistente a la apoptosis por 

parte de las células mesenquimales que participan en la reparación de 

la lesión pulmonar, lo que puede contribuir a la persistencia de fibrosis. 

Sin embargo, estos estudios no explicarían esta paradoja, ya que 

hay otros estudios que han obtenido resultados contrarios a éstos, 

donde han observado que fibroblastos aislados de pacientes IPF presentaban 

menores tasas de crecimiento y mayores tasas de apoptosis 

espontánea 27 . 

Estrés del retículo endoplasmático 

Figura 1 Vías de activación de la cascada de caspasas: 

intrínseca y extrínseca. RLO: radicales libres de 

oxígeno. 

Durante estos últimos años se ha despertado un gran interés por el 

estudio del estrés del retículo endoplasmático en las células alveolares 

y su implicación en el desarrollo de la FPI 28,29 . El estrés del retículo 

endoplasmático tiene lugar cuando aparecen condiciones que perturban 

el proceso y el plegamiento de las proteínas, lo que dará lugar a 

una acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático 

y la activación de diferentes vías asociadas a la respuesta de 

las proteínas desplegadas (UPR, unfolded protein response). La activación 

de UPR tiene lugar cuando las células se encuentran bajo estrés 

debido a factores como la disminución de calcio, el estrés metabólico, 

la reducción de las reservas de energía, la síntesis de proteínas eleva-

Inflamación 

RLO 

Lesión 

Estrés del retículo endoplasmático 

Célula 

alveolar 

Célula 

alveolar 

da o la expresión de proteínas mutantes 30 . La UPR se encarga de mejorar 

el plegamiento de las proteínas, mantener la homeostasis celular y 

evitar la muerte celular causada por la acumulación de proteínas mal 

plegadas, que se agregan e interfieren con las funciones celulares 

básicas 31,32 . Las funciones de la UPR se realizan a través de mecanismos 

que reducen la síntesis de proteínas, incrementan el metabolismo 

y la expresión las de proteínas redox, y promueven la degradación 

de proteínas. Cuando los mecanismos de la UPR fallan, o cuando el 

estrés del retículo endoplasmático es demasiado grave, tiene lugar la 

interrupción del crecimiento y la muerte celular inducida por apoptosis. 

Inicialmente, el estrés del retículo endoplasmático se asoció al desarrollo 

de la FPI sólo en la FPI familiar, debido a una mutación en la 

proteína surfactante C que evita que la proteína se pliegue correctamente 

y ésta se acumula en el retículo endoplasmático de las células 

alveolares tipo II, induciendo el estrés de éste y la activación de UPR 33 . 

Actualmente se ha demostrado que en ausencia de esta mutación, 

también se observa estrés del retículo endoplasmático en las células 

alveolares de pacientes con FPI no familiar 28,29 . La causa por la cual se 

genera un estrés del retículo endoplasmático en la FPI no se conoce, 

pero se piensa que hay múltiples factores que podrían inducirlo, como 

por ejemplo un mal procesamiento de las proteínas del surfactante. 

También es posible que después de una lesión durante la regeneración 

del epitelio, las células alveolares entren en un estado de estrés 

del retículo endoplasmático y activen la UPR en respuesta a la demanda 

metabólica, lo que perpetuaría la lesión. Por último, las exposiciones 

a partículas inhaladas y a virus podrían contribuir al estrés del 

retículo endoplasmático. Por lo tanto, el estrés del retículo endoplasmático 

en las células alveolares podría inducir su muerte por apoptosis 

y representaría también un mecanismo de activación de la respuesta 

fibrótica (fig. 2). 

A. Serrano-Mollar / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):2-6 5 

TGF-b 

Lesión Lesión 

Apoptosis EMT 

Pérdida de células alveolares Reaparación incorrecta 

Fibrosis 

Figura 2 Esquema de los diferentes mecanismos que inducen la muerte de las células 

alveolares dando lugar a la fibrosis pulmonar idiopática. RLO: radicales libres de oxígeno. 

Transición epitelio-mesenquimal 

Otro mecanismo importante, que recientemente se ha asociado al 

desarrollo de la FPI es la transición de las células epiteliales a células 

mesenquimales, lo que se denomina EMT (epitelial to mesenchimal 

transition). Como se ha comentado anteriormente, las lesiones que 

tienen lugar en el epitelio alveolar pueden estar inducidas por la inflamación, 

la generación de RLO y la sobrexpresión del TGF-β. Tanto el 

TGF-β como los RLO pueden inducir la expresión de marcadores mesenquimales 

en las células alveolares, lo que dará lugar a la transición 

de célula alveolar a un fenotipo miofibroblástico. Las células que han 

sufrido EMT expresan marcadores típicos de células epiteliales (proteínas 

del surfactante pulmonar) a la vez que expresan marcadores 

típicos de miofibroblastos como la alfa-actina del musculo liso y adquieren 

capacidad de migración 34,35 (fig. 2). Todo ello se ha observado 

tanto en el tejido pulmonar de pacientes con FPI como en modelos 

animales de fibrosis pulmonar 36 . 


La autora declara no tener ningún conflicto de intereses. 

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De la exclusión a la certidumbre. El recorrido hacia el diagnóstico de la fibrosis 

pulmonar idiopática 

Pedro J. Marcos a , Claudia Valenzuela b y Julio Ancochea b, * 

a Servicio de Neumología, Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, España 

b Servicio de Neumología, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España 

Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (iP), Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España 


Fibrosis pulmonar idiopática 

Neumonía intersticial usual 

Diagnóstico radiológico e histológico 

Keywords: 

Idiopathic pulmonary fibrosis 

Usual interstitial pneumonia 

Radiological and histological diagnosis 

*Autor para correspondencia. 

Correo electrónico: julio.ancochea@uam.es (J. Ancochea). 

RESUMEN 









Introducción 











La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad diferenciada dentro de las neumonías intersticiales 

idiopáticas. La FPI es progresiva y fibrosante, y está limitada a los pulmones. Afecta generalmente a adultos 

mayores de 50 años y se asocia con un patrón radiológico y/o histológico de neumonía intersticial usual. Clínicamente 

cursa con disnea de esfuerzo progresiva y tos seca. Se auscultan estertores crepitantes de predominio 

en bases en la mayoría de los pacientes y hay acropaquias en el 50%. No existen alteraciones analíticas 

específicas. El lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial no proporcionan el diagnóstico de fibrosis 

pulmonar idiopática, pero son útiles para descartar otras entidades. El diagnóstico definitivo requiere: a) la 

exclusión de otras entidades clínicas definidas o enfermedades pulmonares difusas de causa conocida, y b) la 

presencia de un patrón histológico de neumonía intersticial usual en el examen de tejido pulmonar obtenido 

mediante biopsia quirúrgica, la evidencia radiológica de patrón definido de neumonía intersticial usual en la 

tomografía computarizada de alta resolución, o ambos. 


From exclusion to uncertainty: the route to diagnosing idiopathic pulmonary 

fibrosis 

BSTRACT 

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a differentiated disease within the idiophatic interstitial pneumonias. 

IPF is progressive and fibrosing and is limited to the lungs. This entity generally affects persons older than 50 

years old and is associated with the radiological and/or histological pattern of usual interstitial pneumonia 

(UIP). Clinically, IPF causes progressive exertional dyspnea and nonproductive cough. In most patients, 

physical examination reveals fine bibasilar inspiratory crackles and 50% of patients have digital clubbing. 

There are no specific laboratory alterations. Bronchoalveolar lavage and transbronchial biopsy will not 

establish the diagnosis of IPF but are useful to exclude other entities. Definitive diagnosis requires: a) 

exclusion of other, defined clinical entities or diffuse pulmonary diseases of known cause, and b) the presence 

of a histological pattern of UIP on analysis of pulmonary tissue from surgical biopsy, radiological evidence of 

the defined pattern of UIP on high-resolution computed tomography, or both. 

© 2012 SEPAR. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

8 P.J. Marcos et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):7-12 

Introducción 

Según la definición de la Unión Europea, las enfermedades raras, 

minoritarias o huérfanas son las enfermedades con peligro de muerte 

o de invalidez crónica que tienen una prevalencia menor de 5 casos 

por cada 10.000 habitantes. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es 

una de ellas. 

Con una prevalencia estimada en España que se sitúa entre 13 casos 

por cada 100.000 habitantes en mujeres y 20 por cada 100.000 en 

varones, se cree que en España la FPI puede estar afectando a unas 

7.000 personas. Esta enfermedad presenta, en el momento actual, 

unas características clínicas, radiológicas y patológicas bastante bien 

definidas. Esto ha sido posible, en gran medida, gracias al interés mostrado 

por la comunidad científica en los últimos años, y a las normativas 

y consensos realizados por distintas sociedades científicas 1-3 . 

Definición y terminología 

La terminología aplicada a las neumonías intersticiales idiopáticas 

(NII) ha sido históricamente muy confusa. En el pasado, el término FPI 

era ampliamente empleado en Estados Unidos y el de alveolitis fibrosante 

criptogénica en Reino Unido y otros países europeos. Ambos 

términos se referían a un conjunto de entidades que incluían un amplio 

rango de patrones histológicos. No sería hasta la publicación del 

documento de consenso entre la American Thoracic Society (ATS) y la 

European Respiratory Society (ERS) hace 1 década cuando se homogenizan 

conceptos y se empieza a hablar en un idioma común 1 . 

La FPI es una enfermedad de etiología desconocida, limitada a los 

pulmones, que cursa con fibrosis progresiva y se caracteriza por una 

fisiología pulmonar restrictiva y alteraciones radiológicas e histológicas 

de neumonía intersticial usual (NIU). Se manifiesta habitualmente 

más allá de la quinta década de la vida. El diagnóstico de FPI requiere 

de la exclusión de otras formas de neumonía intersticial, tanto idiopáticas 

como asociadas a enfermedades sistémicas, exposicionales o por 

fármacos 3 (fig. 1). 

Epidemiología 

Se estima que la FPI afecta a más de 5 millones de personas en el 

mundo. En los últimos años se ha observado un incremento en su incidencia 

4 . Dentro del espectro de las enfermedades pulmonares intersticiales 

difisas (EPID), la FPI seguida de la sarcoidosis son las 2 más 

frecuentes 5-7 . La FPI representa un 50-60% de todas las NII 2 . A diferen- 

De causa 

conocida 

55% 

FPI 

Neumonías 

intersticiales 

idiopátias 

25% 

< 2% 

NINE 

Enfermedad 

granulomatosa 

Otras NII 

BR-EPID 

NIA NID 

cia de la sarcoidosis, la FPI suele afectar con mayor frecuencia a varones 

y con una mayor edad media 8 . También es una enfermedad de 

fumadores, algunos estudios encuentran una mayor probabilidad de 

desarrollar FPI en pacientes con historia de tabaquismo (20-40 paquete-años), 

con una odds ratio de 2,3 (intervalo de confianza del 95%, 

1,3-3,8) 9 . El número de muertes asociadas a esta enfermedad se ha 

incrementado de una manera muy significativa en los últimos 20 

años 10 . 

Características clínicas y pruebas complementarias 

El cuadro clínico es de comienzo insidioso y se suele caracterizar 

por disnea de esfuerzo progresiva, en muchas ocasiones acompañada 

de tos improductiva. El inicio de los síntomas es lento, pero van empeorando 

con el tiempo. La demora entre el inicio de la sintomatología 

y el diagnóstico final es variable y puede estar entre los 6 meses y 

los 2 años 11 . La presencia de síntomas sistémicos debe hacer sospechar 

un diagnóstico alternativo. Se auscultan estertores crepitantes en 

el 90% de los pacientes y se objetivan acropaquias en el 50%. Los datos 

obtenidos de la exploración física son poco específicos, por lo que la 

exploración en estos pacientes debe estar, en gran parte, dirigida a 

identificar otra serie de signos que puedan sugerir que estamos en 

presencia de una entidad diferente. 

Tampoco hay alteraciones de laboratorio específicas para esta enfermedad. 

Aún en ausencia de signos o síntomas específicos de enfermedades 

del tejido conectivo se deben realizar determinaciones serológicas 

en todos los pacientes 3 . Se puede detectar positividad en los 

anticuerpos antinucleares o factor reumatoide hasta en un 20% de los 

casos de FPI. Por otra parte, en los últimos años ha cobrado interés la 

posibilidad de emplear nuevos biomarcadores en el diagnóstico y caracterización 

de esta enfermedad. Algunos como KL-6, SP-A y SP-D, 

fibrocitos circulantes y metaloproteinasas 1 y 7 están bajo investigación 

en el momento actual 12-14 . Se han detectado valores elevados incluso 

en pacientes asintomáticos. Mientras que ningún marcador de 

manera individual es capaz de predecir con seguridad la presencia o 

ausencia de FPI, es posible que un panel compuesto de distintos biomarcadores 

pueda emplearse en el futuro con utilidad diagnóstica 15 . 

El lavado broncoalveolar (BAL) es una técnica que ha sido ampliamente 

empleada en el estudio de las EPID. Su análisis en la FPI suele 

mostrar neutrofilia discreta, con o sin eosinofilia, y su empleo clásicamente 

ha estado relacionado con su capacidad para descartar otras 

entidades. En el último consenso ATS-ERS-JRS-ALAT se recomienda 

que el BAL con análisis celular no debería realizarse rutinariamente a 

Entidades 

únicas 

5% NOC NIL < 1% 

10-15% 

Figura 1 Clasificación de las enfermedades pulmonares 

intersticiales difusas (EPID) (en revisión). BR-EPID: 

bronquiolitis respiratoria asociada a EPID; FPI: fibrosis 

pulmonar idiopática; NIA: neumonía intersticial aguda; 

NID: neumonía intersticial descamativa; NII: neumonías 

intersticiales idiopáticas; NIL: neumonía intersticial linfoide; 

NINE: neumonía intersticial no específica; NOC: 

neumonía organizada criptogenética.

Figura 2 Patrón neumonía intersticial usual (NIU) en la tomografía computarizada 

de alta resolución torácica. TCAR: tomografía computarizada de alta resolución. 

todos los pacientes en el proceso diagnóstico pero, sin embargo, podría 

ser apropiado para una minoría 3 . No obstante, en ocasiones, el 

análisis celular del BAL puede ayudarnos a valorar otras posibilidades 

que nos lleven a descartar una FPI. Así, Oshimo et al, en una serie de 

74 pacientes con diagnóstico previo de FPI basada en la tomografía 

computarizada de alta resolución (TCAR) y que fueron sometidos a 

una biopsia pulmonar quirúrgica, entre otras investigaciones, observaron 

que 6 de los pacientes con una linfocitosis mayor del 30% en el 

BAL presentaron como diagnósticos finales neumonitis por hipersensibilidad 

(NH) o neumonía intersticial no específica (NINE) 16 . 

Diagnóstico 

El consenso ATS/ERS 1 sentó las bases del diagnóstico de la enfermedad 

apoyándose en una serie de criterios mayores y menores que 

combinaban datos clínicos , fisiológicos, radiológicos y patológicos. 

Debido a la insuficiente sensibilidad y especificidad de estos criterios 

a la hora de realizar el diagnóstico de FPI y a la alta correlación 

P.J. Marcos et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):7-12 9 

existente entre determinados hallazgos del TCAR y la biopsia, en la 

última revisión del consenso 3 los criterios previos han sido eliminados 

y se refuerza el papel esencial de los hallazgos de la TCAR en el 

diagnóstico. 

El diagnóstico definitivo de FPI requiere: a) la exclusión de otras 

entidades clínicas definidas o enfermedades parenquimatosas pulmonares 

difusas de causa conocida (p. ej., exposición ambiental u 

ocupacional, enfermedades del tejido conectivo, toxicidad por fármacos, 

etc.), y b) la presencia de un patrón histológico de NIU en el examen 

del tejido pulmonar obtenido mediante biopsia pulmonar quirúrgica, 

la evidencia radiológica de patrón NIU en la TCAR o ambos 3 . 

Una valoración multidisciplinar en la que participen neumólogos, 

radiólogos y patólogos expertos en el diagnóstico y manejo de las 

EPID consigue aumentar la precisión diagnóstica, siendo en el momento 

actual una recomendación ampliamente aceptada para establecer 

el diagnostico 3,17 . 

Radiología 

El patrón definitorio de NIU incluye la presencia de alteraciones 

reticulares de predominio subpleural y basal acompañadas de áreas 

de panalización, con o sin bronquiectasias de tracción (fig. 2). En estos 

casos, siempre que no existan datos inconsistentes, se puede definir 

como un patrón radiológico tipo NIU. Entre los hallazgos radiológicos 

inconsistentes estaría un predominio en campos medios o superiores, 

un predominio de las lesiones a nivel peribroncovascular, abundante 

vidrio deslustrado o micronódulos, presencia de quistes (especialmente 

si son múltiples, bilaterales y alejados de las áreas de panalización), 

patrón en mosaico o datos de atrapamiento aéreo y consolidaciones 

segmentarias con broncograma aéreo 3 (tabla1). 

Patrón histopatológico 

Tabla 1 

Criterios de patrón de neumonía intersticial usual (NIU) en la tomografía computarizada de alta resolución 

El patrón histológico de NIU viene definido por el cumplimiento 

de 4 criterios: a) evidencia de fibrosis marcada o distorsión de la arquitectura 

pulmonar, asociada o no a panalización y con un predominio 

subpleural y paraseptal; b) presencia de lesiones parcheadas en 

las que se combinan áreas fibróticas con zonas de pulmón sano; c) 

presencia de focos fibroblásticos, y d) ausencia de hallazgos histopatológicos 

inconsistentes con NIU. Entre las características no compatibles 

con patrón NIU estaría la presencia de membranas hialinas, la 

presencia de focos con neumonía organizada, granulomas, marcado 

infiltrado inflamatorio intersticial alejado de las zonas de panalización, 

cambios predominantemente centrados en la vía aérea o la presencia 

de otros hallazgos sugestivos de un diagnóstico alternativo 

(tabla 2). 

Patrón de NIU (las 4 características) Posible patrón de NIU (las 3 características) No concordante con patrón de NIU (cualquiera 

de las 7 características) 

1. Predominio basal, subpleural 1. Predominio basal, subpleural 1. Predominio en campos superior o medio 

2. Anomalía reticular 2. Anomalía reticular 2. Predominio peribroncovascular 

3. Panalización con o sin bronquiectasias por tracción 3. Ausencia de características incompatibles 

3. Alteración extensa en vidrio esmerilado (extensión > 

con el patrón NIU 

alteración reticular) 

4. Ausencia de características incompatibles 

4. Abundantes micronódulos (bilateral, 

con el patrón NIU 

predominantemente en lóbulos superiores) 

5. Quistes discretos (múltiples, bilaterales, además 

de las áreas de panalización) 

6. Discreta atenuación en mosaico/atrapamiento aéreo 

(bilateral, en 3 o más lóbulos) 

7. Consolidación en segmento(s)/lóbulo(s) 

Modificada de Raghu et al 3 .


Tabla 2 

Patrón de neumonía intersticial usual (NIU): criterios histopatológicos 

Patrón de NIU (los 4 criterios) Patrón probable de NIU Patrón de posible NIU (los 3 criterios) No patrón de NIU (alguno 

de los 6 criterios) 

1. Evidencia de marcada fibrosis/ 

deformación de la arquitectura 

+/– panalización con distribución 

predominantemente subpleural/ 

paraseptal 

2. Afectación parcheada del parénquima 

pulmonar por fibrosis 

Diagnóstico diferencial 

1. Evidencia de marcada fibrosis/ 

deformación de la arquitectura, 

+/– panalización 

2. Ausencia de la afectación parcheada 

o de los focos fibroblásticos, pero no de 

ambos 

3. Presencia de focos fibroblásticos 3. Ausencia de características 

incompatibles con diagnóstico de NIU 

que sugieran un diagnóstico alternativo 

4. Ausencia de características 



Modificada de Raghu et al 3 . 

El diagnóstico de FPI debe ser preciso y riguroso. La aproximación 

diagnóstica, basada en el algoritmo que se presenta en la figura 3, ha 

de ser dinámica, integrada y multidisciplinar (clínicos, radiólogos y 

patólogos expertos). 

El actual consenso define, según los hallazgos de la TCAR, un patrón 

radiológico característico de NIU, un patrón de “posible” NIU y 

concreta los “hallazgos no concordantes” con un patrón NIU radiológico 

3 . 

De la misma manera, la anatomía patológica de las muestras obtenidas 

mediante biopsia pulmonar, permiten definir un patrón histológoco 

de NIU característico, un patrón de “probable” NIU y un patrón 

de “posible” NIU, en función de los datos histológicos 3 . 

La integración de los hallazgos de la TCAR con el patrón histopatológico 

nos sirve para establecer el diagnóstico de FPI, excluirlo o, si los 

datos no son concluyentes, mantenerlo como probable o posible (tabla 

3). 

A pesar de lo anteriormente expuesto, el diagnóstico diferencial de 

la FPI nos sigue planteando importantes desafíos. 

Sí 

Patrón radiológico 

claro NIU 

Histología: 

patrón 

claro de NIU 

Sí 

1. Afectación parcheada o difusa del 

parénquima pulmonar por fibrosis, 

con o sin inflamación intersticial 

2. Ausencia de otros criterios de NIU 

(v. columna “Patrón NIU”) 

3. Ausencia de características 



1. Membranas hialinas 

2. Neumonía organizativa 

3. Granulomas 

4. Sólo cambios tipo panalización 4. Marcado infiltrado celular inflamatorio 

intersticial, además de panalización 

Sospecha de FPI 

Otras enfermdedades pulmonares fibrosantes 

No 

TCAR 

Biopsia pulmonar quirúrgica 

Debate 

multidisciplinar 

FPI FPI/no FPI No FPI 

Sí 

Posible NIU 

no concordante con EPID 

Histología: 

probable NIU 

posible NIU 

no-clasificable EPID 

5. Cambios centrados predominantes 

en las vías aéreas 

6. Otras características sugestivas 

de un diagnóstico alternativo 

Así, pueden haber hallazgos patológicos compatibles con NIU en 

pacientes con NINE (principalmente en su forma fibrótica), enfermedades 

del tejido conectivo, neumopatía intersticial secundaria a exposición 

al asbesto o a determinados fármacos, y en la NH. 

Por otra parte puede observarse un patrón de NIU en la TCAR en 

todas estas entidades y en formas avanzadas y poco habituales de 

sarcoidosis 18,19 . 

En pacientes de edad avanzada debe considerarse la posible inhalación 

de tóxicos (trabajo, ambiente, hobbies), la afectación pulmonar 

en el seno de una enfermedad sistémica, el reflujo gastroesofágico 

crónico, la enfermedad infecciosa residual y la toma de fármacos. 

Sospecha diagnóstica de fibrosis pulmonar idiopática 

en la práctica clínica diaria 

El diagnóstico de FPI no es siempre sencillo y está rodeado de una 

serie de dificultades. Por un lado, debido posiblemente a su baja incidencia, 

la FPI es una enfermedad que habitualmente se sospecha poco 

y tarde, particularmente en el ámbito de la atención primaria. La inespecificidad 

de sus síntomas unida, en ocasiones, al factor confusor del 

Otras 

EPID 

Sí 

Figura 3 Algoritmo diagnóstico de la fibrosis pulmonar 

idiopática (FPI). EPID: enfermedad pulmonar intersticial 

difusa; NIU: neumonía intersticial usual; 

TCAR: tomografía computarizada de alta resolución.

tabaquismo, hace que, a menudo, los pacientes sean diagnosticados 

de forma errónea de otros procesos como enfermedad pulmonar obstructiva 

crónica e, incluso, reciban tratamiento con broncodilatadores 

inhalados de manera empírica. Suele ser a raíz de la sintomatología 

persistente, o tras la realización de una radiografía de tórax o una espirometría, 

cuando surge la sospecha clínica. Por otro lado, y quizás 

en parte debido a la falta de una definición previa precisa de esta entidad, 

algunos médicos tienden a diagnosticar la FPI dentro de un síndrome 

general de neumonitis fibrótica, sin entrar a valorar las posibles 

implicaciones terapéuticas o pronósticas derivadas de un 

diagnóstico correcto. Además, el diagnóstico de FPI puede requerir la 

práctica de una serie de pruebas y procedimientos que retrasan el 

diagnóstico final, lo que suele provocar un estado de ansiedad a los 

pacientes, cuidadores y familiares. En general podemos decir que faltan 

estudios que nos permitan conocer con una mayor precisión los 

tiempos medios de retraso diagnóstico, pero es necesario acortarlos. 

Confirmación de fibrosis pulmonar idiopática en la práctica 

clínica 

Además hay una serie de factores que hacen que la confirmación 

de FPI en la práctica clínica sea, a menudo, dificultosa. En general, las 

recomendaciones para la FPI 3 , a diferencia de otras normativas en enfermedades 

más prevalentes como la EPOC 20 , no son suficientemente 

conocidas y seguidas. En ocasiones, los datos obtenidos de la anamnesis 

orientados, por ejemplo, a detectar causas exposicionales y secundarismos 

son insuficientes. Otras veces, los radiólogos y/o patólogos 

no tienen una formación específica o la experiencia adecuada en el 

campo de las EPID, no respetándose los criterios diagnósticos establecidos, 

lo que genera confusión. La calidad de las pruebas radiológicas, 

de las pruebas de función pulmonar o de las biopsias son otras causas 

que pueden dificultar el proceso. Finalmente, las discrepancias interobservador 

a la hora de establecer el diagnóstico pueden ser altas, y 

se dan entre radiólogos, patólogos y clínicos 17,21 . 

De la exclusión a la certidumbre: cómo llegar a una mayor 

confianza en el diagnóstico 

Para optimizar el diagnóstico de FPI ante su sospecha clínica es 

preciso tener en cuenta una serie de consideraciones: 

– Aplicar de forma adecuada las recomendaciones. Es fundamental 

realizar una exhaustiva historia exposicional para evitar sobrediagnósticos, 

así como establecer probabilidades de patrón NIU al analizar 

la TCAR o las piezas de biopsia. Es preciso, de forma dinámica, 

llevar a cabo una discusión multidisciplinar y consensuar el diagnóstico. 

Este proceso debe llevarse a cabo en unidades especializadas. 

– Mejorar la capacidad diagnóstica de las pruebas de imagen: imágenes 

en pronación, aplicación de herramientas de posprocesamiento 

de imagen, como la proyección de mínima intensidad, determinar 

scores de fibrosis o aplicación de nuevas herramientas como el análisis 

de texturas o del umbral de método de segmentación 22-24 . 

P.J. Marcos et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):7-12 11 

Tabla 3 

Integración de los hallazgos de la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) con el patrón histopatológico 

Patrón histopatológico 

NIU Probable NIU Posible NIU Fibrosis no clasificable No NIU 

Patrón TCAR NIU Sí Sí Sí Sí No 

Posible NIU Sí Sí Probable Probable No 

No concordante NIU Posible No No No No 

NIU: neumonía intersticial usual. 

Modificada de Raghu et al 3 . 

– Emplear predictores de diagnóstico clínico. Es lo que se apunta en 

un estudio de Fell et al 25 , en donde analizaron a un grupo de pacientes 

sin panalización en la TC. Determinaron que una edad elevada y 

un score de enfermedad intersticial en la TCAR elevado eran factores 

predictores de FPI. En pacientes mayores de 50 años, con una TCAR 

score > 0,8, el valor predictivo positivo de FPI que encontraron fue 

del 97%. Estos resultados, aunque pendientes de ser confirmados en 

una cohorte de validación, es posible que abran la puerta para conseguir 

una mayor certeza en la estimación del diagnóstico de la FPI. 

Por otra parte, es posible que un panel determinado de biomarcadores 

pueda ser de utilidad diagnóstica en un futuro próximo. 

– Optimizar las pruebas diagnósticas clásicas. El lavado broncoalveolar, 

en casos determinados, puede ser de gran ayuda en el diagnóstico 

diferencial con otras entidades como la NH o la NINE 16 . El seguimiento 

estricto y protocolizado de la función pulmonar, 

fundamentalmente de la capacidad vital forzada (FVC) y de la difusión 

de monóxido de carbono (DLCO) pueden orientarnos a una u 

otra patología. Así, se ha visto que un descenso mayor del 5% en la 

FVC y mayor del 7,5% de la DLCO en un seguimiento longitudinal de 

6 meses, es más frecuente en los pacientes con FPI que con NINE 26 . 

– Mejorar el rendimiento de la biopsia pulmonar. En este sentido, 

cada vez disponemos de mayor experiencia sobre los beneficios y 

seguridad de la utilización de criosondas en la biopsia pulmonar 

transbronquial en las EPID. Por otra parte, en caso de indicarse, 

debe optimizarse la técnica para obtener la mejor rentabilidad 

diagnóstica de la biopsia pulmonar quirúrgica por videocirugía toracoscópica. 


El Dr. Ancochea ha realizado trabajos de consultor para InterMune. 

El Dr. Marcos y la Dra. Valenzuela declaran no tener ningún conflicto 

de intereses. 

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Ferran Morell* y Ana Villar 

Servei de Pneumologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España 

CIBER de Enfermedades Respiratorias (CibeRes) 


Fibrosis pulmonar 

Fármacos 

N-acetilcisteína 

Pirfenidona 

Keywords: 

Pulmonary Fibrosis 

Drugs 

N-acetylcysteine 

Pirfenidone 

*Autor para correspondencia. 

Correo electrónico: fmorell@vhebron.net (F. Morell). 

RESUMEN 









Introducción 











Después de las tres revisiones Cochrane realizadas en los últimos diez años, se ha demostrado que la mayoría 

de los ensayos clínicos llevados a cabo con corticosteroides, inmunomoduladores y antifibróticos muestran 

resultados no concluyentes para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Hasta la fecha, pirfenidona 

es el único fármaco que en ensayos clínicos controlados ha demostrado eficacia contrastada en el tratamiento 

de esta enfermedad. Otros fármacos se están ensayando en la actualidad, lo que ofrece una perspectiva optimista 

para el tratamiento futuro de esta entidad. 


Future prospects in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis 

BSTRACT 

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) ha adquirido una mayor precisión 

en su diagnóstico desde la publicación de los Consensos de la 

American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) 

en el año 2000 1 . De hecho, hasta la publicación de esta normativa 

diagnóstica, la eficacia de los tratamientos que se habían aplicado en 

esta entidad son difíciles de evaluar, ya que es posible que se hubiese 

diagnosticado a algunos pacientes como afectados de una FPI, cuando 

el verdadero diagnóstico podría haber sido el correspondiente a otra 

entidad dentro del grupo de las enfermedades pulmonares intersticiales. 

En cualquier caso, en el año 2003 Rickeldi et al 2 publicaron los resultados 

de la revisión Cochrane que estos autores habían realizado 

sobre los tratamientos con corticosteroides que se habían aplicado 

hasta entonces en la FPI. Se demostró una ausencia de eficacia de este 

After the three revisions done by Cochrane for the last ten years, it has been demonstrated that most of the 

clinical assays performed whit corticosteroids, immunomodulators and antifibrotic drugs have shown 

inconclusive results for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. To date, only pirfenidone has proved 

to have significant efficacy in controlled clinical trials in the treatment of this disease. At present, a large 

number of new drugs are being tested, which offers a new perspective in some ways optimistic concerning 

the future treatment of this disease. 

© 2012 SEPAR. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. 

tratamiento y se concluyó que los corticosteroides no solamente no 

eran beneficiosos, sino que perjudicaban a nivel muscular, óseo, etc. a 

los pacientes con FPI que recibían este tratamiento. En el año 2005, 

este mismo grupo publicó una nueva revisión Cochrane que abarca el 

período 1996-2003, sobre la eficacia de los fármacos inmunomoduladores 

en el tratamiento de la FPI 3 . Se revisaron 59 estudios, siendo la 

conclusión final de los autores que no se justificaba el uso de ninguno 

de los fármacos ensayados por su falta de efectividad. Recientemente, 

Spagnolo et al 4 revisaron y publicaron en el año 2010 una nueva revisión 

Cochrane sobre los ensayos clínicos realizados con diferentes 

fármacos que cumplían los criterios de ser aleatorizados, realizados a 

doble o a simple ciego y de tener un seguimiento adecuado en al menos 

el 90% de los pacientes enrolados; asimismo, debían haber controlado 

la supervivencia o el intervalo libre de enfermedad (hazard

14 F. Morell et al / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):13-15 

ratio) entendido como mortalidad o progresión de la enfermedad, 

comparando la experimentada en el grupo tratado con la del grupo 

control: si el resultado era > 1 se concluía que había habido un beneficio 

en el grupo tratamiento, y si era < 1, es decir, mejor el placebo, se 

concluía que el fármaco era inefectivo. Finalmente se incluyeron 15 

estudios que cumplían los criterios mencionados, algunos de estos 

estudios se habían realizado previamente a la publicación de los Consensos 

ATS/ERS 1 , como el estudio con ciclofosfamida + prednisona 5 , el 

realizado con azatioprina + prednisona 6 , los 2 estudios con colchicina 7 

y el estudio con interferón gamma 8 . Excepto este último, todos ellos 

demostraron ser negativos o inefectivos. 

El resto de los ensayos clínicos que cumplían los criterios de calidad 

tenían ya al inicio un diagnóstico de FPI siguiendo los criterios de 

los consensos ATS/ERS 1 : interferon gamma-1 beta 9 ; INSPIRE, también 

con interferón 10 ; anticoagulantes + prednisona 11 ; pirfenidona 12 ; Nacetilcisteina 

(NAC) + azatioprina + prednisona (IFIGENIA) 13 ; etanercep 

14 ; imatinib 15 ; bosentan (BUILD 1) 16 , y pirfenidona (Capacity 1 o 

006) y (Capacity 2 o 004). Estos 2 estudios con pirfendona se publicaron 

de manera conjunta por Noble et al 17 posteriormente a esta revisión 

Cochrane. De todos estos fármacos, el que la Cochrane valoró 

como efectivo es la pirfenidona. 

El último estudio original con pirfenidona y publicado en el año 

2010 fue realizado por Taniguchi et al 18 siendo el resultado positivo. 

De todos estos estudios revisados, únicamente habían mostrado alguna 

efectividad el realizado con anticoagulantes + prednisona 11 (si bien 

un estudio posterior, el ACE-IPF, aún no publicado, no ha podido comprobar 

este efecto positivo), el realizado con N-acetilcisteina + azatioprina 

+ prednisona 13 y los realizados por Azuma et al con pirfenidona 

12 , el Capacity 2 con pirfenidona 17 y, como hemos dicho, el realizado 

por Taniguchi et al también con pirfenidona 18 . 

Posteriormente a la revisión Cochrane 2010 se van conociendo los 

resultados de otros estudios que desafortunadamente han sido negativos: 

bosentan (BUILD 1 16 , BUILD 2 19 , BUILD 3 20 ); ambrisentan (ARTE- 

MIS-IPF) 21 ; Macitentan, estudio que hubo que retirar por falta de efectividad 

22 , y sildenafilo 23 . 

Muy recientemente se ha publicado el estudio TOMORROW 24 , con 

el fármaco BIBF 1120, un potente inhibidor intracelular de la tirosinkinasa, 

un estudio fase 2 que a la dosis de 150 mg/12 h mostró una tendencia 

positiva a la reducción de la pérdida de capacidad vital forzada 

(FVC) (p < 0,06), con menos exacerbaciones y mejor preservación de 

la calidad de vida. Actualmente está en marcha un nuevo estudio en 

fase 3 con este fármaco (ver BHIPI 11993401). 

En la tabla 1 relacionamos algunos de los estudios que se están 

llevando acabo en FPI. Así pues podemos mantener una buena dosis 

de esperanza en el tratamiento de la FPI, puesto que son muchos los 

fármacos y, por lo tanto, la inversión económica que se está realizando 

en el intento de la solución de esta enfermedad. 

Vale la pena resaltar que hasta la actualidad algunos expertos 

prescribían un tratamiento en la FPI con azatioprina (+ prednisona), 

conducta que estaba sustentada por un único estudio aleatorizado 

(Raghu et al) 6 realizado en 14 pacientes en tratamiento con 

azatioprina + prednisona frente a 13 pacientes con placebo, en el 

que únicamente se comprobó una mejoría marginal de la supervivencia 

a los 9 años, al ajustar por edad, y una tendencia a la mejoría 

de la oxigenación. El estudio PANTHER-IPF, que se espera que se 

publique en el año 2013 25 y realizado con el fin de confirmar o no 

aquellas mejorías, demostró, no sólo falta de eficacia con este tratamiento, 

sino que los pacientes que realizaban la triple combinación 

azatioprina + prednisona + NAC empeoraron más que los del 

grupo placebo. 

En definitiva, por lo tanto, tras los ensayos clínicos que se han realizado 

hasta la actualidad, el tratamiento actual recomendado se limita 

a dos fármacos: la NAC (n-acetil-cisteina) y la pirfenidona. No obstante, 

no existe evidencia científica que la NAC en monoterapia sea 

eficaz para el tratamiento de la FPI. En el estudio IFIGENIA, se administraba 

junto con prednisona y azatioprina, sin grupo placebo 13 . En 

Tabla 1 

Estudios en desarrollo 

N-acetilcisteína frente a placebo 

Inhibidores de la tironsinkinasa (BHIPI 11993401) 

CNT 0880 (CENTOCOR) 

Riociguat (Bayer) 

SAR156597 (Sanofi-Aventis) 

FGCL-3019-049 (Fibrogen) 

Losartan (SunCoast CCOP) 

Varios estudios con pirfenidona (v. texto) 

Neumocitos tipo II 

Células madre mesenquimales 

Thalidomida (terminado) 

un estudio abierto con NAC, solamante se incluyeron 18 pacientes, por 

lo que no se puede valorar con certeza su eficacia 26 . 

En la actualidad sigue el estudio PANTHER-IPF únicamente en su 

rama NAC frente a placebo, en un intento de dilucidar el papel que 

deberá tener este fármaco en el tratamiento futuro de la FPI. 

Un estudio recientemente publicado realizado con NAC inhalada 

durante 48 semanas mostró algún beneficio: estabilidad de la FVC en 

el subgrupo de pacientes que tenían al inicio una FVC < 95% y en un 

subgrupo con un DLCO inicial < 55%, aunque se precisan más estudios 

para evaluar su verdadera eficacia 27 . 

Los estudios con pirfenidona se iniciaron con el realizado por Azuma 

et al y publicado en el año 2005 12 . En este ensayo clínico se comprobó 

en el grupo tratado con pirfenidona, un menor empeoramiento 

de la capacidad vital (CV) (p < 0,03) y una mejoría en la menor SaO 2 

Hb obtenida en la prueba de caminar 6 min. Además fue muy llamativo 

observar que mientras en el grupo placebo se registraron durante 

el estudio un 14% de exacerbaciones (3/35), en el grupo pirfenidona 

no se registró ninguna exacerbación (0/72), lo que condujo al comité 

ético a recomendar detener el estudio (según algunos expertos demasiado 

prematuramente) y facilitar el fármaco a todos los pacientes. 

Los 2 siguientes estudios con pirfenidona, el Capacity 004 y el Capacity 

006, publicados conjuntamente 17 , son 2 ensayos casi idénticos, 

el 004 se realizó con 2 dosis del fármaco (2.403 mg/día y 1.197 mg/día) 

frente a placebo, mientras que el 006 se realizó con una única dosis de 

pirfenidona, 2.403 mg/día frente a placebo. El Capacity 004 demostró 

una efectividad significativa en la disminución de la pérdida del CV (p 

< 0,001 con la dosis de 2.403 mg) frente al placebo a lo largo de todo el 

estudio. Este efecto positivo no se obtuvo en el 006, lo que en los análisis 

posteriores del estudio se interpretó que había sido debida a que 

los pacientes del grupo control no se comportaron, en cuanto a su pérdida 

de CV, como se esperaba por la experiencia comprobada en otros 

pacientes controles de FPI; en efecto, su pérdida de CV a lo largo del 

estudio fue menor de lo esperado, lo que explicaría el porqué no hubo 

diferencias entre el grupo tratado y este grupo placebo. Tomados los 

datos en el conjunto de todos los pacientes incluidos en los estudios 

004 y 006, las diferencias sí fueron positivas al demostrar, en los pacientes 

tratados con pirfenidona, una menor disminución de la CV a lo 

largo de todo el tiempo; resultados similares se obtuvieron en la supervivencia 

(intervalo libre de enfermedad): p = 0,023 a las 72 semanas 

en el estudio 004, lo que se traduce en una reducción del 36% en el 

riesgo de muerte o progresión, y p = 0,025 al juntar los datos conjuntos 

de los estudios 004 y 006. También se incrementó la distancia recorrida 

en la prueba de caminar 6 min, que mejoró significativamente (de p 

< 0,042 a p < 0,001 desde la semana 24 a la 72), siempre con los datos 

conjuntos de los estudios 0,04 y 0,06. 

En Japón, la pirfenidona está comercializada desde el año 2008. La 

EMA aceptó la comercialización de pirfenidona en Europa para el tratamiento 

de la FPI leve-moderada, en febrero de 2011 y en estos mo-

mentos está ya en el mercado en Alemania, Austria, Noruega y Dinamarca. 

La agencia americana Food and Drugs Administration (FDA) 

solicitó un nuevo estudio, que ya se está realizando, con el fin de confirmar 

la eficacia de la pirfenidona antes de autorizar su comercialización 

en los Estados Unidos. 

En el momento actual, según nuestra información, se están realizando 

otros estudios con pirfenidona: PIPF-002, un estudio en fase II 

de seguimiento, actualmente en su octavo año; el estudio PIPF 016, un 

estudio en fase III que es el solicitado por la FDA y que se está llevando 

a cabo en Estados Unidos y Australia; el PIPF 017 solicitado por la EMA 

para estudio de la farmacogenética del fármaco en 25 sujetos sanos; 

el PIPF 012 (RECAP), que es un estudio de seguridad que se está realizando 

mediante el seguimiento de 603 pacientes con FPI, y finalmente 

el estudio PIPF-025 (PASSPORT) que es un fase IV poscomercialización, 

también un estudio de seguridad que se realizará en unos 100 

centros hasta que se llegue a 1.000 pacientes con FPI. 

Finalmente resaltamos un reciente estudio de Azuma et al 28 , que 

revaluando el estudio con pirfenidona en fase III de Taniguchi et al 18 , 

comprueba que los pacientes que respondieron mejor al fármaco fueron 

los que tenían una CV% ≥ 70% y una SaO 2 Hb < 90% durante la 

prueba de la marcha de los 6 minutos; es decir, los que tenían al inicio 

una alteración de la función más leve, aunque la SaO 2 Hb estuviese 

por debajo de 90% durante la prueba de caminar. En caso de confirmación 

de estos datos, que por otra parte entran dentro de la lógica, podremos 

concluir que se debe hacer un esfuerzo en diagnosticar a los 

pacientes en sus fases precoces, y ante la mínima sospecha de fibrosis 

pulmonar se debería remitir al paciente a un centro de referencia para 

que, una vez realizado el diagnóstico preciso de FPI, se inicie cuanto 

antes el tratamiento correspondiente. 


El Dr. Ferran Morell forma parte del Advisory Board de Intermune 

y participó en el Symposium SEPAR 2011 sobre fibrosis pulmonar patrocinado 

por Intermune. 

La Dra. Ana Villar declara no tener ningún conflicto de intereses. 

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benefiting from treatment. Respir Res. 2011;12:143.


Caso clínico 




Esteban Cano-Jiménez 

Servicio de Neumología, Hospital Clínic, Barcelona, España 

Caso clínico 

Varón de 56 años, trabajador en un almacén sin contacto directo 

con productos tóxicos. Sin animales de compañía. Ex fumador desde 

hacía 18 años con dosis acumulada de 40 paquetes/año. 

Antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento con hidroclorotiazida, 

diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con metformina 

y dislipemia en tratamiento con atorvastatina. 

Consultó por un cuadro clínico caracterizado por disnea progresiva 

y tos seca de 3 años de evolución. La exploración física mostraba escasos 

crepitantes secos bibasales a la auscultación respiratoria. El resto 

de la exploración física no mostró alteraciones. 

Los análisis sanguíneos mostraron PCR de 2 mg/dl, hemoglobina 

de 14,7 g/dl y hematocrito del 46%. Los marcadores tumorales y los 

de autoinmunidad estaban dentro de los parámetros de la normalidad. 

La radiografía de tórax mostró un índice cardiotorácico ligeramente 

aumentado, y un patrón intersticial bilateral y difuso, de predominio 

en bases pulmonares. La tomografía computarizada torácica de 

alta resolución mostró opacidades en vidrio deslustrado con afectación 

de todos los lóbulos pulmonares, con patrón reticular subpleural 

de predominio posterior. En los lóbulos inferiores se observó engrosamiento 

de los septos intralobulillares así como discretas bronquiectasias 

cilíndricas de tracción (fig. 1A y B). 

La exploración funcional respiratoria evidenció una disminución 

de la capacidad de transferencia para el CO: volumen espiratorio forzado 

en el primer segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC): 88%; 

FEV 1: 3.240 ml (98% del valor de referencia); FVC: 3.660 ml (85% del 

valor de referencia); volumen residual (RV): 2.010 ml (90% del valor 

de referencia); capacidad de difusión del monóxido de carbono 

(DLCO): 19,6 ml/mmHg/min (76% del valor de referencia); KCO: 4,2 

min/mmHg (77% del valor de referencia). La gasometría arterial basal 

mostró pH: 7,42; PaO 2: 82 mmHg; PaCO 2: 38,7 mmHg; DA-a: 22,3 

mmHg. 

Se realizó un ecocardiograma que fue normal, con una fracción de 

eyección ventricular izquierda del 67%. 

Correo electrónico: eacano@clinic.ub.es 









Introducción 











La fibrobroncoscopia no mostró alteraciones. El estudio de poblaciones 

celulares del LBA mostró 94% macrófagos y 6% linfocitos. El 

análisis microbiológico del lavado broncoalveolar fue negativo. 

Ante estos hallazgos se decidió realizar una biopsia pulmonar por 

videotoracoscopia, cuyos hallazgos fueron compatibles con neumonía 

intersticial usual (NIU), confirmándose la sospecha diagnóstica de fibrosis 

pulmonar idiopática (FPI) (fig. 2A y B). 

Durante el siguiente año el paciente presentó un ligero empeoramiento 

de su disnea habitual, que se correspondía con una discreta 

disminución de la FVC (3.310 ml, 78% de los valores de referencia). 

Se inició tratamiento con pirfenidona a dosis crecientes hasta 

2.403 mg/día con buena tolerancia clínica. A la segunda semana se 

evidenció en los análisis sanguíneos un moderado aumento de las 

transaminasas (GOT, GPT), que se normalizó en los siguientes análisis 

sin modificación previa de las dosis de pirfenidona. 

El paciente fue tratado durante 5 años con pirfenidona. No presentó 

mayor progresión de la clínica y se constató estabilización de las 

pruebas funcionales respiratorias, así como de la extensión de la enfermedad 

en la tomografía computarizada de alta resolución. 

Discusión 

La FPI es la enfermedad pulmonar intersticial difusa más frecuente. 

Se trata de una enfermedad grave, con una prevalencia que ha ido 

aumentando en los últimos años y una supervivencia media de 3-5 

años. 

Hasta la fecha, los actuales conocimientos que existen sobre los 

mecanismos fisiopatológicos implicados en la FPI han permitido desarrollar 

fármacos que posteriormente han sido utilizados en ensayos 

clínicos que se han publicado con resultados dispares. 

En los últimos años, y basados en los resultados de dos ensayos 

clínicos fase II, se han publicado los resultados de dos nuevos ensayos 

con un nuevo agente antifibrótico. Pirfenidona es una molécula sintética 

de administración oral que puede modular los mecanismos fibroproliferativos. 

Se ha comprobado in vitro que regula la síntesis del 

factor de crecimiento de transformación beta (TGF-β) y el factor de

necrosis tumoral alfa (TNF-α). Ambos son dos factores de crecimiento 

implicados en el desarrollo de la FPI. 

Taniguchi et al (Eur Resp J. 2010;35:821-9) presentaron los resultados 

de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado 

con placebo, en 275 pacientes japoneses diagnosticados de FPI. Se 

aleatorizaron en 3 grupos (grupo 1, dosis de 1.800 mg/día; grupo 2, 

dosis de 1.200 mg/día, y grupo 3, placebo). Se observaron diferencias 

significativas en la disminución de la capacidad vital (CV) durante el 

seguimiento entre el grupo placebo y el grupo 1 (–0,16 y –0,09 l, respectivamente). 

También se observaron diferencias significativas a favor 

de los grupos tratados en el tiempo libre de enfermedad, definido 

como cambios de más de un 10% de la CV desde el inicio del seguimiento 

o muerte. 

Estos resultados permitieron que en Japón se autorizara el uso de 

la pirfenidona en el tratamiento de la FPI. 

Con el objetivo de confirmar estos resultados en el ámbito mundial 

se publicó recientemente un segundo estudio (Noble et al. Lancet. 

E. Cano-Jiménez / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):16-18 17 

Figura 1 A y B) Tomografía computarizada de alta resolución torácica en el momento del diagnóstico. Se observan imágenes en vidrio deslustrado con afección de todos los 

lóbulos pulmonares, con patrón reticular subpleural de predominio posterior junto a engrosamiento de los septos intralobulillares. 

Figura 2 Biopsia pulmonar: hallazgos compatibles con neumonía intersticial usual. A) Hematoxilina, ×20. B) Detalle de los focos fibroblásticos (flechas), hematoxilina, ×40. 

2011;377:1760-9). Se realizó en 110 centros de Europa, Estados Unidos 

y Oceanía, e incluyeron a 1.002 pacientes en dos programas. En el primer 

estudio se aleatorizó a los pacientes en 3 grupos (grupo 1, 1.197 

mg/día; grupo 2, 2.403 mg/día, y grupo 3, placebo). Se comprobó que 

existía una diferencia significativa en la progresión de la enfermedad 

a favor del grupo 2 respecto al control, expresado en forma de un menor 

deterioro de la FVC durante el seguimiento (–8 y –12,4%, respectivamente). 

En el segundo estudio se distribuyeron en 2 grupos (grupo 1, 2.403 

mg/día, y grupo 2, placebo). En este caso, las diferencias respecto a la 

variable de seguimiento FVC no fueron significativas a las 72 semanas, 

si bien existía hasta la semana 52 un efecto beneficioso en el grupo 

tratado. 

Se analizaron conjuntamente los datos de los dos estudios y se observó 

que pirfenidona a la dosis de 2.403 mg/día disminuye el deterioro 

de la FVC y mejora la distancia recorrida en el test de la marcha 

de los 6 min.

18 E. Cano-Jiménez / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):16-18 

En el presente caso, el paciente fue tratado durante 5 años con pirfenidona. 

Durante este período, la enfermedad se ha estabilizado. La 

pirfenidona fue bien tolerada y no ocasionó efectos secundarios, a excepción 

del aumento de transaminasas que se resolvió sin modificar 

las dosis. 

En conclusión, considerando la FPI como una enfermedad sin tratamiento 

efectivo hasta la fecha, estos estudios han permitido valo- 

rar la pirfenidona como una opción terapéutica con un buen perfil 

de seguridad y efectividad en la disminución de la progresión en 

FPI. 


El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.


Caso clínico 


Claudia Valenzuela 



Servicio de Neumología, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, España 

Caso clínico 

Se presenta el caso de un paciente diagnosticado de fibrosis pulmonar 

idiopática (FPI) tratado con pirfenidona en el marco del estudio 

RECAP, ensayo abierto, de extensión, sobre la seguridad a largo 

plazo de la pirfenidona, en los pacientes que habían completado los 

ensayos previos del programa CAPACITY. 

Paciente varón de 45 años, fumador desde los 20 años de 2 paquetes 

al día hasta los 35 años, con un índice paquetes-año de 25, sin 

criterios clínicos de bronquitis crónica. Antecedentes personales: hipercolesterolemia, 

hipertensión arterial, un episodio de cólico nefrítico 

izquierdo y fiebre reumática en la infancia. Trabajaba en una oficina 

como analista de ventas y no refería exposición a tóxicos 

pulmonares ni historia farmacológica de interés. No presentaba síntomas 

de enfermedades del tejido conectivo ni antecedentes familiares 

de enfermedades pulmonares. 

Fue remitido a nuestra consulta monográfica de enfermedades 

pulmonares intersticiales difusas en abril de 2005 por tos seca persistente 

de 2 meses de evolución tras un cuadro de infección respiratoria. 

La saturación de oxígeno basal era del 97%. La auscultación pulmonar 

evidenciaba crepitantes tipo velcro bibasales. Los análisis inmunológicos 

mostraban: anticuerpos antinucleares (ANA): positivo 

(1/160); anticuerpos extraíbles del núcleo (ENA): negativos, y anticuerpos 

anticitoplasma (P-ANCA y C-ANCA): negativos. 

La tomografía de tórax de alta resolución no mostraba alteraciones 

significativas en el mediastino ni en los hilios pulmonares. En el parénquima 

pulmonar se observaron reticulaciones con engrosamiento 

de septos en las regiones periféricas de ambos pulmones y de forma 

más acusada en la mitad inferior de éstos. Se apreciaban áreas de panalización. 

La fibrobroncoscopia no mostró alteraciones endobronquiales. El 

recuento celular del lavado broncoalveolar fue normal y la tinción con 

el marcador CD1 fue negativo. La biopsia transbronquial no reveló alteraciones 

específicas. 

Las pruebas de función respiratorias al diagnóstico (marzo 2005) 

mostraban una capacidad vital forzada (FVC) 3.570 ml (73,1%); un vo- 

Correo electrónico: claudiavale@hotmail.com 









Introducción 











lumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV 1 ): 2.860 ml 

(71,9%); una relación FEV 1 /FVC: 80%; capacidad pulmonar total (TLC) 

5.260 ml (72%); capacidad de difusión del monóxido de carbono 

(DLCO): 6,65 mmol/min/KPa (60,1%); KCO: 1,51 mmol/min/KPa/l 

(99,7%). Los hallazgos de la gasometría arterial basal fueron: pH 7,43; 

PaCO 2 37,4 mmHg; PaO 2 76 mmHg; HCO 3 25 mmol/l; SaO 2 96,1%; gradiente 

alveolo-arterial 18,2 mmHg. En abril de 2005 se inició tratamiento 

con prednisona a dosis de 45 mg/día, azatioprina 50mg/día y 

N-acetilcisteína 1.800 mg/día, reduciendo la dosis de corticoides paulatinamente 

hasta 10 mg/día e incrementando la dosis de azatioprina 

hasta 100 mg/día. 

Se realizó biopsia pulmonar por videotoracoscopia en diciembre 

de 2006 con el resultado anatomopatológico de neumonía intersticial 

usual (NIU). Con el diagnóstico de NIU se le propuso entrar en el ensayo 

clínico con pirfenidona (PIPF 006). Posteriormente al período de 

lavado farmacológico, en el que se retiró de forma progresiva la triple 

terapia (prednisona, azatioprina y N-acetilcisteína [NAC]), en febrero 

de 2007 fue incluido en el ensayo clínico PIPF 006. El estudio concluyó 

en octubre de 2008, al desvelarse el ciego, se nos informó que estuvo 

en el brazo placebo. De forma inmediata fue incluido en el estudio 

de extensión PIPF 012, estudio RECAP. Recibió dosis progresivas de 

pirfenidona 3 comprimidos cada 8 h (2.403 mg/día) sin presentar 

efectos adversos ni complicaciones. 

Discusión 

La FPI es una enfermedad crónica, progresiva y fibrosante, limitada 

a los pulmones, que se asocia con un patrón histológico y/o radiológico 

de NIU. Es el tipo más común de todas las neumonías intersticiales 

idiopáticas y la más letal, con una supervivencia media tras el diagnóstico 

de 3 años aproximadamente. Su curso clínico es variable, generalmente 

con una perdida progresiva de la función pulmonar, aunque 

algunos pacientes presentan un rápido deterioro y entre un 5-10 

% episodios de exacerbaciones agudas de la FPI (Am J Respir Crit Care 

Med. 2011;183:788). Predecir la supervivencia en los pacientes con 

FPI es difícil, aunque hay algunas variables que influyen en el pronóstico. 

En este sentido, el cambio longitudinal en la función pulmonar es

20 C. Valenzuela / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):19-20 

Porcentaje 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

Mar 2005 

May 2005 

Nov 2005 

May 2006 

Set 2006 

Feb 2007 

Jul 2007 

Ene 2008 

Dic 2008 

Jun 2009 

Dic 2009 

May 2010 

Nov 2010 

May 2011 

Oct 2011 

un importante predictor de mortalidad. Una disminución de la FVC ≥ 

10% a los 6 o 12 meses ha sido asociada con una disminución de la 

supervivencia. Datos recientes sugieren que incluso pequeñas disminuciones, 

entre el 5 y el 10%, podrían predecir la mortalidad. La reciente 

publicación de los resultados de los 3 estudios en fase III que 

evalúan la eficacia y seguridad de la pirfenidona son muy prometedores. 

Sus resultados evidencian un efecto protector de la pirfenidona 

sobre la función pulmonar en los pacientes con fibrosis pulmonar 

idiopática (Lancet. 2011;377:1760). 

En el caso que se describe, el paciente muestra desde el diagnóstico 

un empeoramiento de la función pulmonar, que se manifiesta 

principalmente por el deterioro progresivo de la FVC, con una disminución 

del 9% (FVC 64%), con respecto a los valores basales. Hasta 

entonces había recibido tratamiento con triple terapia, corticoides, 

azatioprina y NAC, y tras el período de lavado se incluyó en el programa 

CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in IPF: Research 

of Efficacy and Safety Outcome), concretamente en el PIPF 

006. Durante ese ensayo, las pruebas funcionales respiratorias mostraron 

una mejoría progresiva alcanzando una FVC similar a su basal 

(FVC 73%). Al finalizar dicho estudio, en octubre 2008, se supo que el 

paciente fue incluido en el grupo placebo. Esta circunstancia lleva a 

reflexionar sobre la mejoría de la función pulmonar que experimentó 

este paciente. Parece interesante comentar que esta mejora coincidió 

con la suspensión de la triple terapia convencional, previa a la 

inclusión en el estudio. Estos hallazgos podrían ser concurrentes con 

los datos preliminares de un análisis intermedio del estudio PAN- 

THER. En este estudio, todavía en marcha, se analizan 3 grupos de 

tratamientos, prednisona-azatioprina-NAC frente a NAC frente a placebo. 

Un análisis intermedio de 238 pacientes en el que se comparó 

la triple terapia y el placebo mostró en el primer grupo una alta 

FVC % del predicho 

mortalidad (el 11 frente al 1%), hospitalizaciones más frecuentes (el 

29 frente al 8%), más efectos adversos graves (el 31 frente al 9%) y 

una tendencia desfavorable en las pruebas de función pulmonar, tal 

como podría haber sucedido en nuestro paciente (Disponible en 

http//www.splf.org). 

Una vez completado el ensayo PIPF 006 se incluyó en el estudio 

RECAP en octubre 2008, recibiendo tratamiento con pirfenidona a dosis 

de 1 comprimido (267 mg) cada 8 h y escalando dosis de hasta 3 

comprimidos cada 8 h (2.403 mg/día). En el primer control funcional, 

tras casi 3 meses de inicio de la terapia, mostró una mejoría de la FVC 

de un 10% del porcentaje predicho con respecto a su valor basal al 

diagnóstico, en 2005 (fig. 1). Esos valores de FVC han permanecido 

estables a lo largo de los últimos 3 años. Actualmente, el paciente se 

encuentra asintomático desde el punto de vista respiratorio con disnea 

de grandes esfuerzos, sin tos habitual. Durante el seguimiento no 

ha presentado episodios de exacerbación aguda, ni efectos secundarios 

relacionados con el tratamiento. De acuerdo con los resultados 

obtenidos en los ensayos clínicos, la pirfenidona es bien tolerada. Los 

efectos secundarios más frecuentes son los gastrointestinales y la fotosensibilidad, 

que suelen ser de intensidad leve. 

Se confirma, en el presente caso, los resultados que muestran los 3 

ensayos controlados, aleatorizados, sobre el efecto beneficioso del 

tratamiento con pirfenidona para preservar la función pulmonar de 

los pacientes con FPI, además de mostrar un perfil riesgo/beneficio 

favorable, lo que la convierte en una opción terapéutica válida en los 

pacientes con enfermedad leve-moderada. 


Figura 1 Evolución del porcentaje predicho 

de la capacidad vital forzada (FVC): FVC basal 

(marzo 2005), desde febrero 2007 hasta octubre 

2008 brazo placebo (PIPF 006) (flecha descendente), 

a partir de octubre 2008 inicia tratamiento 

con pirfenidona (PIPF 012) (flecha 

ascendente). 

La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.


Caso clínico 




M. Asunción Nieto Barbero 

UCM Servicio de Neumología, Consulta de Enfermedades Intersticiales, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España 

Caso clínico 

Varón de 73 años, que consulta a su médico de atención primaria 

por disnea de 4 meses de evolución. Refería además sibilancias audibles, 

junto con tos seca, desde hacía 2 años. En la exploración sólo destacaba, 

en la auscultación pulmonar, la presencia de sibilantes espiratorios 

y crepitantes en las bases. En la radiografía de tórax se observó 

un infiltrado en lóbulo superior derecho y lóbulo inferior izquierdo, 

compatible con neumonía. Después de un tratamiento antibiótico con 

levofloxacino, el control radiológico mostró un infiltrado intersticial 

difuso de predominio en lóbulo superior derecho, ambos lóbulos inferiores 

y una disminución de volumen pulmonar. Se ingresó en el servicio 

de neumología para completar el estudio. En la exploración, además 

de los hallazgos descritos, no había acropaquias ni otros hallazgos 

de interés. El paciente presentaba una insuficiencia respiratoria: SpO 2 

del 88%; gasometría arterial: pH 7,43, pO 2 53, pCO 2 40, y HCO 3 27. En 

cuanto a la historia laboral había trabajado como encargado en RENFE 

y se dedicaba, como entretenimiento, a la carpintería y ebanistería, al 

menos en los últimos 15 años (contacto con maderas, barnices, disolventes). 

Cuidador de gallinas durante 3 años, 5 años antes del inicio 

de los síntomas. Nunca había fumado. No tenía antecedentes patológicos 

ni familiares importantes y no tomaba ninguna medicación habitual. 

La bioquímica sanguínea, la hematología y el estudio inmunológico 

(ANA, anticuerpos anti-ADN, anticuerpos anti-RPN_SSB_Sm_RO, 

anticuerpos anti-Scl70, anticuerpos anti-Jo1, ANCA, factor reumatoide, 

complemento C3 y C4) no presentaban resultados anormales. El 

estudio microbiológico sistemático fue negativo (cultivo de esputo, 

antígeno para neumococo y Legionella en orina). El estudio de función 

pulmonar mostraba un patrón mixto de predominio obstructivo y 

una disminución grave del factor de transferencia de CO (capacidad 

vital forzada [FVC]: 1.880 ml, 59%; volumen espiratorio forzado en el 

primer segundo [FEV 1 ]: 1.230 ml, 51%; FEV 1 /FVC: 65%; capacidad pulmonar 

total [TLC] 69%; volumen residual [RV] 102%; capacidad de difusión 

del monóxido de carbono [DLCO]: 40%; DLCO corregida por el 

volumen alveolar [DLCO/VA]: 52%). En la tomografía computarizada 

torácica de la alta resolución (TCAR) se observaron múltiples áreas 

parcheadas, bilaterales, con patrón de vidrio deslustrado de predomi- 

Correo electrónico: mnietob.hcsc@salud.madrid.org 









Introducción 











nio en lóbulo medio y língula, asociadas a un engrosamiento de los 

septos inter e intralobulillares y bronquiectasias, y bronquiolectasias 

de tracción (datos que indicaban un componente de fibrosis pulmonar 

asociada). La distribución de estos hallazgos era tanto central 

como periférica. No se identificaban micronódulos centrolobulillares, 

ni adenopatías mediastínicas, hiliares o axilares de tamaño significativo, 

ni hallazgos específicos que sugirieran una neumonía intersticial 

usual (NIU). La broncoscopia fue normal, el recuento celular del lavado 

broncoalveolar mostraba un 65% de neutrófilos, un 30% de macrófagos 

y un 5% de linfocitos. El estudio microbiológico fue también negativo. 

La biopsia transbronquial mostró tejido bronquial superficial 

sin alteraciones y sin estructuras alveolares. Con los datos clinicorradiológicos 

se sospechó una neumonitis por hipersensibilidad (NH) o 

alveolitis alérgica extrínseca, y se inició el tratamiento con 60 mg de 

prednisolona al día. Además se le advirtió al paciente de que suspendiera 

todo contacto con los antígenos inhalados posiblemente causales, 

si bien, en este estadio de la enfermedad, esta medida es poco 

eficaz. A los 4 meses, el paciente había mejorado de la disnea, no tenía 

tos ni sibilancias audibles. En la exploración persistían los crepitantes 

bibasales en velcro, los volúmenes pulmonares habían aumentado, y 

se mantenían sin cambios la DLCO (fig. 1) y los hallazgos de la TCAR 

de tórax (fig. 2). Se mantuvo el diagnóstico de sospecha y el tratamiento 

con esteroides. Sin embargo, en las siguientes revisiones se 

evidenció un empeoramiento de la disnea y un deterioro progresivo 

de la función pulmonar (fig. 1). Desde el punto de vista radiológico 

también se identificó un aumento de los infiltrados parcheados en vidrio 

deslustrado que afectaban a todos los lóbulos pulmonares, con 

aparición de una zona de panalización subpleural en el lóbulo inferior 

derecho. El paciente presentó varios episodios de exacerbación aguda 

que fueron interpretados como infecciones respiratorias y que cursaban 

con aumento de la disnea, sibilantes y tos, sin fiebre ni cambios 

en la radiografía de tórax. Dada la mala evolución se replanteó el diagnóstico 

y se indicó la realización de una biopsia pulmonar a través de 

una videotoracoscopia. El análisis histológico de las muestras obtenidas 

demostró la presencia de NIU, por lo que se concluyó que el diagnóstico 

era de fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Se añadió al tratamiento 

1.800 mg/día de N-acetilcisteína y azatioprina. Esta última se

22 M.A. Nieto Barbero / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):21-23 

* x 

retiró por alteración del perfil hepático. El paciente falleció 9 meses 

después por progresión de la enfermedad. 

Discusión 

DLCO 

RV 

TLC 

FEV1/FVC 

FEV1 

FVC 

* x 

Enero 

de 2008 

40 

102 

69 

65 

1.230 

1.880 

Agosto 


40 

104 

72 

63 

1.270 

2.160 

Noviembre 


29 

92 

62 

61 

1.010 

1.670 

Marzo 


22 

57 


59 

1.010 

1.700 

Se trata de un paciente varón de 73 años, sin antecedentes patológicos, 

que ingresa para el estudio de una enfermedad pulmonar intersticial 

difusa con insuficiencia respiratoria. Siguiendo el algoritmo 

diagnóstico propuesto por la ERS/ATS (European Respiratory Society/ 

American Thoracic Society) y la SEPAR (Sociedad Española de Neumología 

y Cirugía Torácica) (Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277; 

x* 

Evolución de la función pulmonar 

* * 

* * 

Julio 


20 

52 

800 

1.530 

Abril 


62 

850 

1.360 

Figura 1 Evolución de las pruebas de función pulmonar: 

capacidad vital forzada (FVC), flujo espirado forzado en el 

primer segundo (FEV1), capacidad pulmonar total (TLC), 

volumen residual (RV), capacidad de transferencia de monóxido 

de carbono (DLCO). 

Arch Bronconeumol. 2003;39:580) es fundamental la historia de contactos 

con sustancias que pueden ocasionar enfermedad intersticial. 

Así, el paciente había tenido contacto con agentes orgánicos, que se 

han relacionado con la NH, en este caso, en su forma crónica. En la NH 

crónica es habitual la ausencia de episodios agudos frente a la exposición 

a los antígenos, que es continuada y en pequeña cuantía. La exploración 

y las pruebas de función pulmonar eran compatibles (broncospasmo 

y patrón funcional mixto de predominio obstructivo), pues 

en la NH es frecuente la bronquitis con hiperreactividad bronquial. 

Los hallazgos radiológicos también eran sugestivos de NH crónica, 

con afectación en forma de vidrio deslustrado, parcheada y bilateral 

Figura 2 Tomografía computarizada torácica de alta resolución donde se identifica engrosamiento de los septos inter e intralobulillares, vidrio deslustrado parcheado y bronqiolectasias 

de tracción. A) Campos medios. B) Campos inferiores.

Figura 3 Apariencia histológica a pequeño aumento donde se observa fibrosis de 

distribución parcheada, predominio subpleural y paraseptal con numerosos focos de 

metaplasia bronquiloar y moderado infiltrado inflamatorio intersticial. Tinción de 

Masson. 

que puede ser tanto de predominio subpleural como peribroncovascular 

y con frecuencia predominante en los campos superiores, además 

de engrosamiento de los septos inter e intralobulillares. Igualmente 

pueden observarse, como en nuestro caso, bronquiectasias y 

bronquiolectasias de tracción y zonas de panal. Sin embargo, otros 

hallazgos típicos que no estaban presentes son el patrón en mosaico 

con atrapamiento aéreo y los nodulillos irregulares. Los hallazgos del 

lavado broncoalveolar no eran característicos de la NH, en la que es 

habitual el predominio de linfocitos. El diagnóstico diferencial incluiría 

la neumonía intersticial no específica, la FPI y la neumonía intersticial 

descamativa. La neumonía intersticial no específica sólo tendría 

manifestaciones radiológicas similares a las del caso que se describe. 

La presentación clínica suele ser subaguda, incluso con fiebre y can- 

M.A. Nieto Barbero / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):21-23 23 

sancio, y suele ocurrir en personas más jóvenes (entre 40-50 años). La 

exploración física muestra hallazgos similares a los de la FPI, crepitantes 

en velcro y, a veces, acropaquias, pero no brocospasmo. El predominio 

celular en el lavado broncoalveolar puede ser tanto linfocítico 

como neutrofílico. En esta enfermedad no es habitual la rápida progresión, 

la presencia de insuficiencia respiratoria desde el inicio y la 

mala respuesta al tratamiento con esteroides, que es eficaz en más del 

80% de los casos. El diagnóstico de neumonía intersticial descamativa 

se descartó por la ausencia tanto del hábito tabáquico, que se ha invocado 

como posible factor de riesgo, como de los macrófagos alveolares 

hiperpigmentados en el lavado broncoalveolar, típicos de esta entidad. 

El diagnóstico final fue de FPI, a raíz del patrón histológico de 

NIU en las muestras de biopsia pulmonar quirúrgica. Estudios epidemiológicos 

han evidenciado que la exposición al polvo de madera podría 

estar implicada en la etiología de la FPI (Proc Am Thorac Soc. 

2006;3:293). El curso de la enfermedad era crónico como en la FPI, si 

bien la presencia de sibilantes no es habitual. Éstos se interpretaron 

como episodios intermitentes de broncospasmo asociados a las infecciones 

respiratorias. En la TCAR se observaron hallazgos sugestivos de 

fibrosis y desestructuración del parénquima. El predominio del vidrio 

deslustrado, inicialmente en campos pulmonares medios que luego 

progresa a todo el pulmón, no excluye la FPI; simplemente no es típico 

de NIU y obliga a la realización de una biopsia quirúrgica. En las 

muestras histológicas se observó una intensa fibrosis de distribución 

parcheada, predominio subpleural y paraseptal con numerosos focos 

de metaplasia bronquiolar y moderado infiltrado inflamatorio intersticial. 

No se observaron todos los hallazgos necesarios para el diagnóstico 

de NH. Si aplicamos la última guía de diagnóstico de la FPI 

(Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788), publicada con posterioridad 

al diagnóstico de este paciente, estaríamos ante un patrón histológico 

de “posible NIU”. Esto, junto con una TCAR “inconsistente para 

NIU”, por la presencia de vidrio deslustrado extenso y predominio en 

campos medios, no permitiría llegar al diagnóstico de FPI. 


La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.


Caso clínico 


Gemma María Mora Ortega 



Sección de Neumología, Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid, España 

Caso clínico 

Varón de 65 años, jardinero de profesión, que acude a consulta remitido 

desde su centro de atención primaria por disnea de esfuerzo 

de un año de evolución que había aumentado en últimos meses hasta 

hacerse de esfuerzos moderados, acompañado de tos seca no productiva. 

Entre sus antecedentes personales destacaba una hipertensión 

arterial controlada con dieta y una historia de tabaquismo de 30 paquetes-año 

hasta hacía 5 años. Entre sus antecedentes familiares refería 

un hermano fallecido hacia 3 años (66 años de edad) por fibrosis 

pulmonar, así como el fallecimiento de su padre a los 55 años por una 

enfermedad pulmonar no filiada. A la exploración física destacaba 

una auscultación pulmonar con crepitantes secos bibasales y una saturación 

basal de oxígeno del 95%. Entre los pruebas complementarias 

que se realizaron destacaban: una radiografía de tórax donde se 

evidenció un patrón intersticial bilateral de predominio en bases pulmonares, 

motivo por el que se amplió el estudio con una tomografía 

computarizada de alta resolución (TCAR) torácica que mostró un engrosamiento 

de los septos intralobulillares e interlobulillares de predominio 

periférico, subpleural, que afectaba fundamentalmente a 

campos medios e inferiores, de mayor predominio bibasal, apreciándose 

de forma asociada panalización subpleural bibasal periférica y 

alguna bronquiectasia por tracción (fig. 1A y B). Se amplió el estudio 

con un análisis de sangre básico y un estudio de autoinmunidad, que 

estaban dentro del rango de la normalidad, y unas pruebas de función 

pulmonar que mostraban un trastorno ventilatorio restrictivo leve 

con difusión de monóxido de carbono levemente disminuida (capacidad 

vital forzada [FVC]: 2.280 ml [77%]; volumen espiratorio forzado 

en el primer segundo [FEV 1 ]: 1.060 ml [91%]; FEV 1 /FVC: 90%; capacidad 

de difusión del monóxido de carbono [DLCO]: 12,39 ml/min/ 

mmHg [69%]; capacidad pulmonar total [TLC]: 4.120 ml [75%]). La gasometría 

arterial mostraba una discreta hipoxemia (pO 2 : 76 mmHg; 

pCO 2: 39 mmHg, y pH: 7,44). En la prueba de la marcha de 6 min detectamos 

una SaO 2 inicial del 96%, una SaO 2 final del 89% y la distancia 

recorrida de 577 m. 

Con las pruebas realizadas se estableció el diagnóstico de sospecha 

de fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Para descartar otras patologías 

Correo electrónico: gemora24@hotmail.com 









Introducción 











se realizó una fibrobroncoscopia en la que se obtuvieron muestras 

microbiológicas y anatomopatológicas. Los resultados microbiológicos 

del aspirado y del lavado broncoalveolar fueron negativos para 

bacterias, micobacterias y hongos. El análisis citológico del lavado 

broncoalveolar mostró un recuento celular dentro de la normalidad. 

El estudio anatomopatológico de las muestras de biopsia transbronquial 

detectó un parénquima pulmonar con abundantes macrófagos 

en las luces alveolares y fibrosis de los tabiques alveolares. No se evidenciaron 

eosinófilos ni neutrófilos. Tampoco había membranas hialinas, 

edema ni granulomas. 

Con estos datos se estableció el diagnosticó de FPI, dado que cumplía 

todos los criterios clínicos y radiológicos, quedando razonablemente 

excluida cualquier otra patología responsable de dicho cuadro. 

Dada la escasa afectación clínica y funcional del paciente se decidió 

realizar un seguimiento clínico, funcional y radiológico con revisiones 

programadas cada 3-6 meses. En los primeros 18 meses de seguimiento, 

el paciente permaneció estable clínicamente y sin evidencia 

de empeoramiento funcional ni radiológico. 

A los 2 años de seguimiento, el paciente comienza a referir un significativo 

aumento de la disnea (moderados-mínimos esfuerzos) 

acompañado de tos seca persistente. En ese momento, las pruebas de 

función pulmonar sufrieron un empeoramiento pasando a mostrar un 

patrón restrictivo grave con un defecto de la difusión de monóxido de 

carbono muy grave (FVC: 1.630 ml [56%]; TLC: 3.030 ml [55%]; DLCO: 

7,04 ml/min/mmHg [35%]). En la prueba de la marcha de los 6 min 

destacó la marcada desaturación de oxígeno, inicial del 91% y final del 

78%, con una distancia recorrida de 350 m. Se le repitió la TCAR torácica 

que mostró un empeoramiento significativo, con mayor área de 

panalización en las bases pulmonares, de claro predominio en el lado 

derecho, con pérdida de volumen asociada y sin infiltrados en vidrio 

deslustrado, siendo descartado la tromboembolia pulmonar (fig. 2A y 

B). En ese momento se procedió a repetir la fibrobroncoscopia con el 

fin de descartar infección añadida. Con estos resultados se asumió el 

diagnóstico de progresión de la enfermedad, por lo que se planteó al 

paciente iniciar tratamiento con glucocorticoides orales asociado a 

inmunodepresor. La respuesta al tratamiento no fue efectiva en el seguimiento, 

por lo que a los 8 meses se decidió su retirada.

Discusión 

Se describe un caso de FPI con componente familiar en un paciente 

con 2 familiares de primer grado afectados por dicha enfermedad. 

La FPI es una enfermedad intersticial que se caracteriza por disnea 

progresiva, crepitantes secos bilaterales y aparición de infiltrados intersticiales 

bibasales con trastorno restrictivo e hipoxemia. Su expresión 

anatomopatológica es la neumonía intersticial usual (NIU). Los 

síntomas iniciales aparecen en la 6-7.ª décadas de la vida. Las opciones 

de tratamiento son escasas, por lo que la supervivencia media 

desde el diagnóstico es de 2-6 años. 

La etiología de la enfermedad sigue siendo desconocida. Se considera 

que en su patogenia están implicados tanto factores genéticos 

como ambientales. Entre los factores ambientales implicados más 

importantes están el humo del tabaco y otros factores ocupacionales, 

como exposición a maderas y metales. La relevancia de los factores 

genéticos en la etiología de la FPI está fundamentada en la existencia 

de formas familiares de la enfermedad. Hay estudios que han 

demostrado que factores externos, como por ejemplo el humo del 

tabaco, en individuos genéticamente predispuestos, con historia familiar, 

contribuyen al desarrollo y progresión de la enfermedad. Se 

ha estimado que entre el 0,5 y el 3,7% de los casos de FPI son familiares, 

aunque hay estudios publicados con incidencias mayores, como 

G.M. Mora Ortega / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):24-26 25 

Figura 1 A y B) Tomografía computarizada de alta resolución torácica en el momento del diagnóstico de la enfermedad, donde se observa engrosamiento de los septos intralobulillares 

e interlobulillares de predominio periférico, subpleural y bibasal con pequeñas áreas de panalización. 

Figura 2 A y B) Tomografía computarizada de alta resolución torácica a los 2 años de seguimiento, donde se observan extensas áreas de panalización, sobre todo en el pulmón 

derecho. 

el de Lawson et al donde en una pequeña serie de paciente de un 

programa de trasplante pulmonar el 19% tenía historia familiar de 

FPI 1-3 . 

La FPI familiar (FPIF) se define basándose en los siguientes criterios: 

hallazgos clínicos compatibles con FPI, y hallazgos radiológicos e 

histológicos compatibles con NIU en al menos 2 o más miembros de 

una misma familia 1-3 . 

Aunque el modelo de transmisión genética de la FPIF no está bien 

definido, se cree que tiene una herencia autosómica dominante con 

una penetrancia variable 1-4 . Existen diversos estudios basados en la 

identificación de las alteraciones genéticas implicadas en la aparición 

de FPIF, siendo la mutación del gen que codifica la proteína C del surfactante 

el más estudiado, de hecho se ha probado su relación con una 

alteración en la síntesis de surfactante, lo que favorecería una mayor 

predisposición a desarrollar la enfermedad 2,3,5 . Recientemente, también 

se ha encontrado una mutación en el gen de la ABCA3 que aparece 

en el 8-10% de los casos familiares, especialmente en niños y adultos 

jóvenes 5 . Otras mutaciones son las de los genes de la telomerasa, 

TERT/hTERC, que están relacionados con el 8-15% de los casos de 

FPIF 5 . 

Se han comparado los hallazgos clínicorradiológicos y anatomopatológicos 

de los casos de FPIF con los de FPI esporádica, no encontrándose 

diferencias significativas entre ambos grupos, excepto en la edad

26 G.M. Mora Ortega / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 2):24-26 

de presentación de la enfermedad, que es más temprana en los casos 

de FPIF (edad media de 55 años en paciente con FPIF frente a 68 años 

en pacientes con FPI esporádica) 2,4 . En el caso que presentamos, esta 

característica diferencial no se cumplía ya que la edad de presentación 

en nuestro paciente está dentro del rango de la edad de presentación 

de la enfermedad. 

Otras diferencias observadas son la menor incidencia de patrón 

radiológico en panal de abeja y adenopatías en pacientes con FPIF. 

Además parece que hay menos predominio en los lóbulos inferiores 4 . 

El hallazgo anatomopatológico en la biopsia pulmonar de estos pacientes 

es de NIU y, por tanto, superponible a los pacientes con FPI 

esporádica, aunque hay estudios realizados en familias con FPIF en los 

cuales se han encontrado distintas histologías de neumonías intersticiales 

idiopáticas en las biopsias pulmonares realizadas a sus miembros 

4 . 

La supervivencia de los pacientes con FPIF es baja y similar a la de 

los pacientes con FPI esporádica (2,4 años en FPIF frente a 2,78 años 

en FPI esporádica) 2,4 . Dada esta baja supervivencia y la ausencia de 

pruebas genéticas establecidas es muy importante, para establecer el 

diagnóstico, que se disponga de los datos de la historia familiar así 

como llevar a cabo un screening clínico que permita la detección precoz 

de los miembros de una misma familia afectados por la enfermedad 

que sean subsidiarios de tratamiento. 


La autora declara no tener ningún conflicto de intereses. 

Bibliografía 

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Respir J. 2010;17:269-74.

Volumen 48, Extraordinario 2, 2012 - Sociedad Mexicana de ...

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