Destadados en Dolor - IntraMed

3
5
6
7
8
9
10
11
13
Introducción
Neuropatía diabética periférica
Dolor posherpético y
Neuralgia del trigémino
en dolor / 4
SUMARIO
La pregabalina: características y mecanismos de acción
Experiencias con la pregabalina en la
neuropatía diabética periférica
Experiencias con la pregabalina en el tratamiento del
dolor posherpético
Pregabalina en la neuralgia del trigémino y
Fibromialgia
Pregabalina en el tratamiento de la ansiedad asociada
con dolor neuropático y fibromialgia
Comentarios finales y referencias
editorial
El dolor neuropático se caracteriza por su rebeldía
a los analgésicos tradicionales como los inhibidores
de la ciclooxigenasa-2 y los opioides. Su causa es un
estado de hiperexcitabilidad central y periférica donde
persisten procesos inflamatorios y cambios estructurales
de las neuronas de los nociceptores.
Hoy en día para tratar el dolor neuropático se recurre a
los análogos del ácido gama amino butírico entre los que
se destaca la pregabalina, el primer fármaco aprobado
por la FDA para el dolor producido por la neuropatía
diabética y el dolor posherpético.
En este fascículo se describen las experiencias de la
pregabalina en el tratamiento de esas neuropatías y de
la neuralgia del trigémino.
La pregabalina mostró también un beneficio importante
en los trastornos del sueño relacionados con el dolor
neuropático y en los cuadros de ansiedad y depresión
que se observan en estos pacientes.
También se incluye la experiencia con pregabalina en
el tratamiento de la fibromialgia que, por la eficacia
limitada de los fármacos y a la complejidad de estos
pacientes, supone un verdadero reto para el médico de
atención primaria.

Dolor neuropático
FIBROMIALGIA Y OTROS
CUADROS CLÍNICOS.
EXPERIENCIAS CON LA
PREGABALINA
Dr. Adrián Pablo Huñis
Docente Adscripto de Medicina Interna (UBA)
Director del Programa de Actualización en Oncología (UBA)
Profesor Titular de Oncología (Universidad Maimónides)
Director y Jefe de Oncología del Centro Oncológico Buenos Aires
(Institución Afiliada, UBA)
Definición de dolor neuropático
La Asociación Internacional para el Estudio y Tratamiento del
Dolor (IASP: International Association for the Study of Pain)
definió el dolor neuropático o neurogénico (DN) como aquel
dolor iniciado o causado por la lesión o disfunción del sistema
nervioso.1 Esta definición, aunque controvertida, ha sido acep-
tada por los integrantes de la comunidad médica y científica
interesados en el tema.
Dentro de las múltiples causas de DN, este fascículo se limitará
a la neuropatía diabética, al dolor por herpes zoster y a la
neuropatía del trigémino.
Figura 1.
Epidemiología
Dieleman et al.,2 en un estudio de más de 362.000 personas
en Holanda, encontraron una incidencia de DN de 818,2
casos por 100.000 personas por año. Dentro de este grupo, la
neuropatía diabética, el dolor posherpético y la neuralgia del
trigémino se encontraban en el segundo, tercero y quinto lugar,
respectivamente (Figura 1).
Principales tipos de DN y su incidencia en la población. Fuente: Dieleman JP et al.2
Incidencia por 100000 personas/año
300
200
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
233
Sindrome
del túnel
carpiano
72.3
Neuropatía
diabética
La incidencia del DN aumenta en una curva de ascenso continuo
desde la infancia tardía hasta los 60 años, cuando se establece
una meseta que se mantiene durante las dos siguientes décadas
de la vida. En cualquier década, el DN es más frecuente en las
mujeres que en los hombres. Una característica que diferencia
al DN de otros tipos de dolores es su escasa respuesta a los
inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y a los opioides.2
41.8
Neuropatía
posherpética
39.5
Dolor
facial
atípico
28.9
Neuralgia del
trigémino
DESTACADOS EN DOLOR 4
3

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DN
Una lesión focal en un nervio periférico libera una serie de
procesos en el sistema nervioso central y en el periférico, que
contribuyen a la persistencia del dolor. La inflamación, los
fenómenos reparadores del tejido nervioso en respuesta a la
lesión y la reacción de los tejidos adyacentes producen un
estado de hiperexcitabilidad en los nociceptores aferentes
primarios, fenómeno conocido como sensibilización periférica.
A su vez, las neuronas inervadas por estos nociceptores sufren
cambios funcionales importantes, incluyendo un estado de
hiperexcitabilidad central denominada sensibilización central.
Normalmente, este estado de sensibilización se extingue en
la medida que el tejido cicatriza y la inflamación cede. Sin
embargo, cuando la función aferente se altera, el proceso
persiste y se vuelve resistente al tratamiento.3
Los fenómenos sensoriales positivos (dolor espontáneo, alo-
dinia, e hiperalgesia), característicos del DN, tienen diversos
mecanismos subyacentes, incluyendo la generación ectópica
de los impulsos, así como la expresión de nuevos neurotrans-
misores y sus receptores y canales iónicos. En resumen, los
procesos que intervienen en la fisiopatología del DN son:
•
•
•
Aumento del disparo de estímulos por parte del
nociceptor aferente primario como resultado de una
cantidad anormal de canales de sodio en los nervios
periféricos dañados, con producción de descargas
ectópicas.
Disminución de la inhibición de la actividad neuronal
en las estructuras centrales debido a pérdida de las
neuronas inhibidoras.
Alteración del proceso central (sensibilización central),
de tal manera que se amplifica y se mantiene el ingreso
de impulsos sensoriales.
EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO DEL DN
El diagnóstico de DN no siempre es fácil, porque los síntomas
son muy variados. Es esencial efectuar una historia clínica
exhaustiva que incluya los síntomas del paciente, la actividad
laboral, los hábitos sociales, la exposición a toxinas, antecedentes
de alcoholismo, riesgo de infección por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) y otras infecciones y antecedentes
familiares de enfermedades neurológicas. Se debe
descartar diabetes, deficiencia vitamínica, insuficiencia renal o
hepática y alteraciones del sistema inmunitario.5
En la anamnesis y el examen clínico del paciente, el dolor se
analizará teniendo en cuenta: duración, localización, distribución,
intensidad, alteraciones sensitivas asociadas (parestesias,
alodinia) y cualidades (quemante, ardoroso, punzante, lancinante,
calambre, descarga eléctrica, etc.).6
Evaluación del dolor
Existen diferentes escalas de tipo unidimensional y multidimensional
diseñadas para evaluar la intensidad o severidad del dolor.
La escala analógica visual (VAS: visual analog scale) de 0 a 10
puntos y la escala analógica verbal de 5 puntos (dolor ausente,
leve, moderado, intenso y muy intenso), se han utilizado para
la medición del dolor en general.7 Dada la complejidad del
DN, se recomienda complementar con instrumentos especiales
como brochas, hisopos, elementos punzantes, tubos de ensayo
con agua a distintas temperaturas y diapasones. La Tabla 1
muestra el tipo de dolor, el mecanismo que lo produce y la
forma de explorarlo.
Tabla 1. Tipo de dolor, mecanismo neurológico y forma
de estimularlo (técnica de exploración)
Tipo de dolor Mecanismo neurológico Técnica de
exploración
Hiperalge- Sensibilización de no- Presión mecásia
estática ciceptores C.
nica suave
Hiperalge- Sensibilización de Estímulo del
sia al dolor nociceptores -A- y sen- pinchazo
punzante sibilización central
Hiperalgesia Sensibilización cen- Estímulo lige-
dinámica. tral por disminución
del voltaje de entrada.
ro con brocha
Hiperalge- Distribución central Estímulo frío
sia al frío. por pérdida del vol- (acetona,
taje de entrada.
alcohol).
Hiperalge- Sensibilización de Calor radiante
sia al calor nociceptores C
Dolor en Sensibilización cen- Estímulo ligero
escalada tral con incremento en con brocha o ele-
el voltaje de entrada mento punzante
.Hiperalge- Sensibilización de Capsaicina
sia química receptores VR1/histami- tópica o histana-mecanosensitivosmina
tópica
Estudios complementarios
En determinadas circunstancias, es necesario recurrir a estudios
auxiliares para el diagnóstico de DN. Estos estudios y las alteraciones
que pueden detectar se describen en la Tabla 2.
Tabla 2. Estudios complementarios
Tipo de estudio Utilidad
Examen del líqui- Búsqueda de anticuerpos asodo
cefalorraquídeo ciados con la neuropatía.
Tomografía
Irregularidades óseas y vasculares,
computada
tumores, quistes, hernias de disco,
encefalitis, estenosis espinal, etc.
Imagen de reso- Detecta el reemplazo de tejido
nancia magnética muscular por tejido graso, compresiones
de filetes nerviosos, etc
Electromiografía Permite diferenciar entre trastornos
del músculo y del nervio

Pruebas de velocidad
de la conducción
NEUROPATÍA DIABÉTICA
PERIFÉRICA
Aspectos generales
La neuropatía diabética periférica (NDP) es relativamente fre-
cuente, especialmente en la diabetes tipo 1, donde puede llegar
a presentarse hasta en el 66% de los pacientes, mientras que en
la diabetes tipo 2, la NDP se puede observar hasta en el 50%
de los casos. La presencia de NDP no significa que el paciente
tenga necesariamente dolor, es más común la presencia de
parestesias, mientras que el dolor se presenta entre el 15% y
el 30% de estos pacientes.8
Determinan el grado de daño neu-
rológico en las fibras gruesas y
diferencian una degeneración de
la vaina de mielina o del axón
Biopsia de la pie Generalmente se utiliza en reempla-
Figura 2.
zo de la biopsia del nervio por ser
menos invasiva y no dejar secuelas.
En el paciente diabético, se dañan las microarterias o
vasa nervorum que rodean los nervios, lo que reduce
el aporte sanguíneo y produce una degeneración
progresiva de los filetes nerviosos. Fuente: Kles KA et
al.9
Oclusión de las
microarterias
Daño de la fibra nerviosa no
mileinizada
Daño de la fibra
nerviosa mileinizada
Fisiopatología de la NDP
El aporte sanguíneo de los nervios se realiza a través de la micro-
circulación que los rodea o vasa nervorum. La hiperglucemia,
junto con las citoquinas proinflamatorias, afecta el endotelio
de estas microarterias aumentando su permeabilidad, produ-
ciendo vasoconstricción y disminuyendo el flujo sanguíneo.
Se instala una lesión degenerativa en las fibras nerviosas que,
a medida que progresa, se manifiesta con distintos síntomas
sensoriales. En un principio, estos síntomas se caracterizan por
parestesias y más tarde, aparece el dolor (Figura 2).9
Además de los factores vasculares mencionados, actualmente
existen varias teorías que se superponen entre sí para describir
los mecanismos que producen la NDP y que son:
Hiperglucemia. La hiperglucemia afecta la estructura y función
de las fibras nerviosas en forma directa sobre los axones y en
forma indirecta alterando la homeostasis del endotelio de los
vasa nervorum que irrigan las fibras nerviosas.9 La hiperglu-
cemia altera el parénquima nervioso al reducir la actividad
de la Na+/K+-adenosina trifosfatasa neuronal, afectando la
conducción nerviosa y el flujo sanguíneo. También contribuye,
por un mecanismo de oxidorreducción, a la formación de
radicales libres.10
Proteína-quinasa b (PKC b). La PKC b es una molécula de señal
intracelular que al activarse por las alteraciones metabólicas
de la diabetes produce vasoconstricción y aumento de la
permeabilidad del endotelio vascular. La activación de la PKCb
estimula a otras moléculas que participan en la angiogénesis y
aumentan los genes de estrés que dañan los nervios.9
Productos de glucosilación avanzada (PGA). La hiperglucemia
seguida de autooxidación de la glucosa produce la formación
de PGA que se caracterizan por iniciar una cascada inflamatoria.
Los PGA alteran el flujo sanguíneo al producir la adhesión
de los eritrocitos al endotelio vascular y además dañan los
neurofilamentos nerviosos. También activan diversas citoquinas
proinflamatorias que aumentan la producción de especies
reactivas del oxígeno (radicales libres) y disminuyen la biodis-
ponibilidad de óxido nítrico.9
Evaluación del paciente con NDP
En la NDP, el estudio metabólico es indispensable e incluye
glucemia en ayunas, hemoglobina glucosilada, perfil lipídico
y función renal y tiroidea. El examen clínico del paciente
para investigar la NDP incluye una serie de maniobras que se
describen en la Tabla 3.
DESTACADOS EN DOLOR 4
5

6
Tabla 3. Examen de las extremidades inferiores en el
paciente con NDP
Tipo de evaluación Hallazgo
Propiocepción (co- Propiocepción disminuida en el pie.
nocimiento de la
ubicación de las partes
del cuerpo)
Fuerza Disminuida en los extensores
y en la dorsiflexión
Sensibilidad
Con el diapasón disminuye la sen-
vibratoria
sación de vibración (120 Hz) desde
el pie hacia la meseta de la tibia.
Reflejos No hay reflejo aquileano; el
plantar puede ser normal.
Sensibilidad táctil Mediante un hisopo de algodón
se detecta hipoestesia del
pie y de parte de la pantorrilla.
Sensibilidad térmica Con un tubo de ensayo con agua fría
o caliente, se detecta hipoestesia al
frío o al calor en el pie y la pantorrilla.
Sensibilidad dolorosa Se comprueba hipoestesia
con el uso de un alfiler en
el pie y en la pantorrilla.
DOLOR POSHERPÉTICO
Aspectos generales
El dolor de la neuralgia herpética se caracteriza por sensación de
quemazón, dolor con sensación de choque eléctrico y picazón
intensa. El diagnóstico se confirma con la aparición del exante-
ma ya que es muy raro que la neuralgia herpética ocurra sin la
presencia de esta manifestación cutánea. El dolor está asociado
con parestesias, hiperalgesia, hiperestesia y alodinia.11
La neuralgia posherpética, o sea la persistencia del dolor más
allá del tercer mes después de la desaparición del exantema se
observa en el 10-15% de los casos y aumenta con la edad del
paciente. En casi la mitad de los casos el dolor posherpético
puede tener un año o más de duración.12
Patogenia
El virus puede persistir durante años en la raíz del ganglio
dorsal de los nervios craneales o espinales. Si el estado inmu-
nitario está deprimido el virus se desplaza a lo largo del nervio
sensorial y puede causar lesiones cutáneas y dolor en la zona
del dermatoma correspondiente. En los pacientes con dolor
posherpético se observaron lesiones en la raíz dorsal del nervio
y el asta dorsal de la médula.13
NEURALGIA DEL TRIGÉMINO
Características generales
La neuralgia del trigémino afecta a una o más ramas del nervio;
la rama maxilar y el lado derecho son los más afectados. La
afección tiene su pico durante la sexta década de la vida y es
rara en adolescentes y adultos jóvenes. En las personas con
esclerosis múltiple la incidencia es del 2% aproximadamente.
La remisión espontánea de la neuralgia es infrecuente y la
mayoría de las personas tienen episodios dolorosos durante
muchos años.1
Fisiopatología
Una hipótesis sostiene que la neuralgia del trigémino es causada
por la desmielinización del nervio que hace contacto no
sináptico con un fascículo vecino produciendo transmisiones
efápticas de los impulsos (transmisiones de una fibra a otra sin
intervención de sinapsis). Las teorías actuales sobre la causa de
esta desmielinización se centran en la compresión vascular de
la raíz nerviosa por vasos tortuosos aberrantes. El hecho de que
con la separación quirúrgica de estos vasos se logra calmar el
dolor refuerza esta teoría.15
Cuadro clínico
Las siguientes son características de la neuralgia del
trigémino:
•
Ataques paroxísticos de dolor de duración variable
(segundos a minutos).
• El dolor es intenso, agudo y superficial.
•
El dolor se origina por la presión sobre puntos gatillo o
factores desencadenantes.
• No hay déficit neurológico.
• El dolor no es causado por procesos subyacentes.
•
Los episodios dolorosos son estereotipados (los lugares,
zonas gatillo, factores desencadenantes y características
del dolor son siempre los mismos).

LA PREGABALINA:
CARACTERÍSTICAS Y
MECANISMOS DE ACCIÓN
Mecanismo de acción
La pregabalina, un análogo del ácido gama-aminobutírico
(GABA), fue el primer agente que en 1999 recibió la aprobación
de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento
de la NDP y para la neuralgia posherpética.16
Figura 3.
Mecanismo de acción de la pregabalina. La
pregabalina (moléculas amarillas) se une a las
unidades -2 de los canales del calcio iónico de
la neurona presináptica, lo que reduce el influjo
del calcio iónico (moléculas verdes) y por ende la
liberación de varios transmisores neuroexcitatorios
(glutamato, noradrenalina, sustancia P y CGRP)
(moléculas rojas) sobre la neurona postsináptica.
CGRP: gen relacionado con el péptido de la
calcitonina (Calcitonin Gen-Related Peptide); Ca2+:
Calcio iónico. Fuente: Blommel ML.18
Neurona
postsináptica
Pregabalina
Ca 2+
Canales de
calcio iónico
Glutamato
Noradrenalina
Sustancia P
CGRP
Neurona postsináptica
La pregabalina se une con un alto grado de afinidad a la
proteína -2 en el cerebro. El sitio -2 es una proteína auxiliar
asociada con los canales de alto voltaje del calcio iónico (Ca2+).
La fuerte unión de la pregabalina y sus análogos estructurales
al sitio -2 reduce el influjo del calcio, que es inducido por la
despolarización en las terminales nerviosas, con la subsiguiente
reducción en la liberación de varios neurotransmisores excitato-
rios, incluyendo el glutamato, la noradrenalina, la sustancia P y
el péptido relacionado con el gen del péptido de la calcitonina
(CGRP: Calcitonin Gen-Related Peptide) (Figura 3). Se supone
que esta modulación en la liberación de los neurotransmisores
contribuye a las propiedades anticonvulsivantes, analgésicas y
ansiolíticas de la pregabalina.17
La pregabalina, aun en altas concentraciones, no bloquea com-
pletamente la función de los canales del calcio ni la liberación
de los neurotransmisores. Esta propiedad de la pregabalina
tendría importancia como mecanismo de seguridad en casos
de sobredosis.
La pregabalina se encuentra relacionada estructuralmente,
pero no funcionalmente, con el GABA y, por lo tanto, en las
dosis administradas no actúa a través de la vía del GABA. La
pregabalina es inactiva para los receptores GABAA, GABAB y los
benzodiacepínicos y no se convierte metabólicamente en GABA
o en un agonista GABA. Además, las concentraciones clínicas
de pregabalina no tienen efectos en la captación o degradación
de GABA. Por esta razón, la pregabalina es más eficaz que los
antiepilépticos clásicos y al no elevar los niveles de GABA en el
nervio óptico, no produce lesiones en la retina.19
Farmacocinesia
La pregabalina es rápidamente absorbida dentro de la hora de
su administración oral. La biodisponibilidad oral de pregabalina
es ≥90% y es independiente de la dosis. Los niveles pico en
plasma se producen una hora después de su administración.
La administración de pregabalina junto con los alimentos no
afecta el grado de absorción del fármaco.17
La vida media de la pregabalina es de 6 horas aproximadamen-
te, no es metabolizada por el hígado y el 90% de la dosis es
eliminada por la orina en su forma original. La eliminación de
la pregabalina por la orina se relaciona directamente con los
valores de creatinina en sangre, por lo tanto, en pacientes con
insuficiencia renal, se debe reducir la dosis del fármaco. Al no ser
transportada por las proteínas circulantes ni metabolizada por
el hígado, la pregabalina no interactúa con otros fármacos, por
lo que presenta la ventaja de que puede administrarse junto con
otros agentes antiepilépticos.20 La Tabla resume la relevancia
clínica de las propiedades de la pregabalina.
DESTACADOS EN DOLOR 4
7

8
Tabla . Propiedades de la pregabalina y sus implicancias
clínicas
Propiedad Relevancia clínica
Alta afinidad por los sitios -
2 de los canales del calcio
No tiene efectos sobre los
mecanismos GABAérgicos
Potente acción anticonvulsi-
vante en la fase experimental
Mayor capacidad de
unión a los canales de cal-
cio que la gabapentina
No se une a las proteí-
nas y no se metaboliza
por el hígado
Rápido pasaje a través de la
barrera hematoencefálica
Tmax menor de una
hora y estado estacio-
nario en 2 - 8 horas
Figura .
A 100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Inhibe la liberación de
varios neurotransmi-
sores excitatorios
No daña el nervio óp-
tico ni la retina
Correlación con las ex-
periencias clínicas
Mayor potencia que
la gabapentina
No interactúa con
otros agentes
Acción rápida y específica
Comienzo de acción rápido,
dentro de la primera semana
EXPERIENCIAS CON LA
PREGABALINA EN LA NDP
Metaanálisis de 7 estudios
Recientemente, Freeman et al.21 realizaron un metaanálisis
de 7 estudios aleatorios y controlados, con el objeto de esta-
blecer la eficacia, tolerabilidad y seguridad de la pregabalina
administrada en dosis variadas a pacientes con NDP asociada
con dolor.
Métodos. El metaanálisis incluyó a 1.510 pacientes, de los
cuales 557 recibieron placebo y 953 recibieron pregabalina,
tres veces por día, en dosis que oscilaron entre 150 a 600
mg/día, fraccionadas en una, dos o tres tomas, pero una vez
establecidas las dosis, éstas eran fijas. Hubo un ligero predo-
minio de hombres sobre mujeres y la edad promedio de los
pacientes fue de 59 años. La duración del tratamiento osciló
entre 5 y 13 semanas.
Los participantes debían actualizar un cuestionario diario sobre
la intensidad y duración del dolor basado en la escala VAS y
una escala de graduación numérica (NRS: Numerical Rating
Scale). Los criterios de valoración principales se basaron en
la puntuación del dolor en estas escalas y se utilizó la escala
Patient Global Impression of Change (PGIC) para determinar
la percepción de mejoría subjetiva del paciente.
A: Mejoría del dolor expresada en porcentaje de Patient Global Impression of Change (PGIC) entre las distintas dosis de
pregabalina y el placebo. B: Intervalo de tiempo (días) entre el inicio del tratamiento y la mejoría del dolor en un 50% o
más entre las distintas dosis de pregabalina y el placebo. Fuente: Freeman et al.21
Porcentaje de puntuación PGIC
80
74
P < 0.001
P < 0.007
65
54
Número de días
0
600 300 150 Placebo 600 300 150 Placebo
Dosis de pregabalina (mg/día) Dosis de pregabalina (mg/día)
B
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
6
12
30
60

Resultados. Se observaron los siguientes resultados:
•
•
•
•
•
•
Las 3 dosis diarias se asociaron con reducciones
significativas de la puntuación del dolor (P = 0,007 para
150 mg y P

10
Sabatowski R et al.25 realizaron un estudio multicéntrico, doble
ciego, controlado por placebo, de 8 semanas de duración.
Doscientos treinta y ocho pacientes fueron agrupados para
recibir pregabalina 150 mg/día, 300 mg/día, o placebo.
Resultados. La eficacia de la pregabalina se evidenció a partir de
la primera semana y se mantuvo a lo largo de todo el estudio.
Se observó una respuesta ≥50% de reducción del dolor en
relación con el inicio del tratamiento en el 26%, 28% y 10%
de los grupos pregabalina 150 mg/día, 300 mg/día y placebo,
respectivamente. Ambas dosis de pregabalina redujeron en
forma significativa las interrupciones del sueño por dolor, en
comparación con el placebo.
Van Seventer R et al.26 desarrollaron un estudio multicéntrico,
doble ciego, controlado por placebo, de 13 semanas de
duración. Trescientos setenta pacientes fueron divididos en
grupos que recibieron en dos dosis pregabalina 150 mg/día,
300 mg/día, 600 mg/día, o placebo
Resultados. La pregabalina mejoró las puntuaciones de las
distintas escalas de dolor y las diferencias fueron significativas
respecto del placebo para las 3 dosis: 150 mg/día, p = 0,0077;
300 mg/día, p = 0,0016; 600 mg/día, p = 0,0003.
PREGABALINA EN LA
NEURALGIA DEL TRIGÉMINO
Tratamiento con dosis abierta de pregabalina
Oberman et al.27 estudiaron a 52 pacientes con neuralgia del
trigémino y una edad promedio de 62,7 años. En el 89% de
los casos, la neuralgia del trigémino era idiopática y en los res-
tantes se encontraron otras patologías causales, principalmente
esclerosis en placas. La dosis de pregabalina administrada se
fue ajustando según necesidad desde 75 mg/día hasta 600
mg/día. Durante el año de tratamiento, los pacientes fueron
controlados periódicamente y debieron completar un registro
diario de su dolor, según la puntuación de la Verbal Rating
Scale (VRS) de 0 a 10.
Los principales criterios de valoración fueron:
•
•
Número de pacientes asintomáticos o con una reducción
del dolor ≥50%.
Reducción de la frecuencia de los ataques en ≥50%
después de la octava semana.
Como criterio de valoración secundaria se consideró el
mantenimiento sostenido de la mejoría después del año de
tratamiento.
Resultados. Después de 8 semanas de tratamiento, el 7 % de
los pacientes experimentó mejoría con una dosis promedio
de pregabalina de 270 mg/día, de los cuales el 25% se volvió
asintomático y el 9% tuvo una mejoría del dolor >50%. El
26% de los pacientes no respondió al tratamiento. El análisis
multifactorial mostró una reducción significativa del dolor
a partir de las semanas. La mayoría de los pacientes que
quedaron asintomáticos continuaron en esa condición después
del año.
Los pacientes que no tenían dolor facial concomitante respondieron
mucho mejor que los que tenían dolor facial crónico
concomitante. Se observaron efectos colaterales en 22 pacientes
(principalmente somnolencia y mareos), que cedieron
después de la segunda semana de tratamiento.
La mayoría de los pacientes que tuvieron una mejoría parcial
del dolor se volvieron asintomáticos con el agregado de otra
sustancia anticonvulsivante.
En conclusión, los resultados de este trabajo coinciden con los de
anteriores estudios donde se utilizaron otros anticonvulsivantes
(gabapentina, lamotrigina y carbamacepina). Sin embargo, la
pregabalina ofrece ciertas ventajas sobre estos agentes: posee
menos efectos colaterales, su potencial de acción es más rápido
cuando se ajusta la dosis, el efecto terapéutico es más rápido
y puede ser administrada dos veces por día.
FIBROMIALGIA
Definición y características
La fibromialgia es un síndrome crónico caracterizado por dolo-
res en distintas partes del cuerpo acompañados por hiperalgesia
y alodinia, fatiga, trastornos del sueño y de la función intestinal.
Se estima que afecta al 2- % de la población.28
Por sus características, la fibromialgia formaría parte de los
llamados síndromes somáticos funcionales, un conjunto de
entidades cuyo elemento común es la presencia de un número
de síntomas, discapacidad y sufrimiento que no guarda relación
con las escasas alteraciones demostrables en la función o
estructura orgánica.
La fibromialgia comparte por lo tanto varias características de
los síndromes somáticos funcionales que son: heterogeneidad
clínica, alto grado de solapamiento de síntomas, mayor prevalencia
de trastornos psiquiátricos que en la población general
y síntomas resistentes al tratamiento médico y a las medidas
paliativas.29

Fisiopatología
Trastornos neuroendocrinos. La fibromialgia se considera un
trastorno relacionado con el estrés debido a una alteración del
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, caracterizado princi-
palmente por una incapacidad de suprimir el cortisol, fenómeno
que comparte con algunas patologías psiquiátricas.30
Alteraciones del sistema nervioso simpático. Estas alteraciones
se caracterizan por una disminución de la respuesta vasocons-
trictora de la microcirculación, tendencia a la hipotensión,
variaciones en la frecuencia cardíaca y trastornos del sueño;
este último se caracteriza por sueño interrumpido y de mala
calidad.31
Aumento de la sensibilidad sensorial. Los pacientes con fibro-
mialgia presentan una hipersensibilidad central y periférica
similar a la descripta en la fisiopatología del DN.32
Factores predisponentes. El trauma físico y las alteraciones
psicosociales se consideran elementos disparadores habituales
de fibromialgia.33
Diagnóstico
El American College of Rheumatology estableció los siguientes
criterios para el diagnóstico de fibromialgia:29
•
Dolor generalizado persistente durante al menos 3
meses, que se evidencia o exacerba a la presión de
al menos 11 puntos sobre 18 considerados puntos
gatillo (Figura 5). Estos puntos se caracterizan por su
frecuencia, reproducibilidad y concordancia inter e
intraobservador y permiten diferenciar la fibromialgia
de la artritis reumatoidea y otras patologías crónicas. El
dolor tiene un componente afectivo irreductible y existen
importantes relaciones entre factores psicosociales y
dolor en pacientes con fibromialgia. El dolor se agrava
con el estrés, la afectividad negativa —depresión y
ansiedad—, los trastornos del sueño y las estrategias de
afrontamiento maladaptativas.
• Hiperemia cutánea.
• Livedo reticularis en las extremidades.
• Hiperlaxitud articular.
• Astenia.
• Trastornos del sueño.
• Tendencia a la depresión.
Tratamiento
El tratamiento integral de la fibromialgia supone un verdadero
reto para el médico de atención primaria, debido a la eficacia
limitada de los fármacos y a la complejidad de estos pacientes.
Actualmente, el tratamiento incluye medidas farmacológicas
y no farmacológicas, como técnicas de relajación, ejercicios
aeróbicos, terapia cognitivo-conductual y otras. Este tratado
se referirá a la experiencia con la pregabalina en el tratamiento
de la fibromialgia.
Figura 5.
Algunos de los puntos dolorosos o gatillo más
destacados en la fibromialgia. Fuente: Martínez E et
al.29
DESTACADOS EN DOLOR 4
11

12
PREGABALINA EN EL
TRATAMIENTO DE LA
ANSIEDAD ASOCIADA CON
DOLOR NEUROPÁTICO Y
FIBROMIALGIA
La ansiedad es un componente relativamente frecuente en los
pacientes con dolor neuropático, y esta población consume
un porcentaje de ansiolíticos y sedantes muy superior al de la
población general (Figura 6).2 La pregabalina es un fármaco que
demostró ser eficaz en el trastorno de ansiedad generalizada y
desde su primer empleo en un estudio controlado publicado
por Pande en 200 ,38 son numerosos los trabajos que surgieron
hasta la fecha evidenciando que la pregabalina es tan eficaz
como las benzodiacepinas para el tratamiento de la ansiedad.
Sin embargo, las benzodiacepinas tienen la ventaja de su bajo
costo, razón por la cual son utilizadas en primera instancia, pero
en los pacientes con ansiedad asociada a DN o fibromialgia, la
pregabalina actúa sobre ambos componentes y tiene, además,
la ventaja de no producir síndrome de abstinencia cuando se
interrumpe su administración.
En un reciente estudio de Arnold et al.,35 se comprobó que
la pregabalina en dosis de 600 mg/día en pacientes con fibromialgia
produjo una disminución significativa de la ansiedad,
considerada como criterio de valoración secundario. Los
mismos autores evaluaron como criterio de valoración principal
el comportamiento del tratamiento de la fibromialgia en
pacientes que además presentaban ansiedad y depresión, y si el
tratamiento con pregabalina mejoraba todos estos aspectos.39
El estudio incorporó a 529 pacientes con fibromialgia y un
predominio de componente de ansiedad sobre el componente
depresivo (71% versus 56%, respectivamente). Se observó que
la pregabalina mejoró sustancialmente tanto la fibromialgia
como la ansiedad y la depresión, pero no se encontró una
relación linear entre el grado de mejoría de la ansiedad y el
grado de mejoría de la fibromialgia.
Figura 6.
Consumo de ansiolíticos y sedantes en una población común y en personas con DN. Fuente: Dieleman JP et al.2
Porcentaje
14
12
10
8
6
4
2
0
7.2
11.9
5.7
Población General
Pacientes Dn
9.1
Benzodiacepinas Sedantes/hipnóticos

COMENTARIOS FINALES
El DN es una entidad heterogénea, con una sintomatología diversa y una prevalencia importante en la población. Su dificultad
diagnóstica y su resistencia a los analgésicos convencionales lo convierten en un verdadero desafío para el médico.
La pregabalina demostró tener una acción rápida y eficaz para calmar el DN asociado con la NDP, el dolor posherpético, la neuralgia
del trigémino y el dolor y molestias que acompañan a la fibromialgia. En 2006, las recomendaciones de la European Federation
of Neurological Societies, 0 consideraron que la pregabalina es un agente de primera línea para el tratamiento de la NDP y los
estudios publicados también señalan su eficacia en los otros DN. La pregabalina mostró también un beneficio importante en
los trastornos del sueño relacionados con el DN y en los cuadros de ansiedad y depresión que se observan en estos pacientes,
especialmente los afectados de fibromialgia.
Referencias
1.Guevara-López U, Covarrubias-Gomez A, García-Ramos G et al.
Parámetros de práctica para el manejo del dolor neuropático. Rev
Investigación Clínica 2006; 58:126-138.
2.Dieleman JP, Kerklaan J, Huygen F et al. Incidence rates and
treatment of neuropathic pain conditions in the general population.
Pain 2008 Apr 23. [Epub ahead of print].
3.Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC et al. Advances in
neuropathic pain. diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations.
Arch Neurol 2003; 60:152 -153 .
.Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into
mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003; 102:1-8.
5.National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Peripheral
Neuropathy. Disponible en: .
6.Dworkin RH, Guevara-López, Jensen TS et al. The clinical picture
of neuropathic pain. Eur J Pharmacol 2001; 29:1-11.
7.Guevara-López U, Covarrubias-Gomez A, DeLille-Fuentes R et al.
Parámetros de práctica para el manejo del dolor agudo perioperatorio.
Cir Cir 2005; 73:223-232.
8.Jensen TS, Backonja MM, Hernandez Jimenez S et al. New perspectives
on the management of diabetic peripheral neuropathic
pain. Diab Vasc Dis Res 2006, 3:108-119.
9.Kles KA, Vinik Ai. Pathophysiology and Treatment of Diabetic Peripheral
Neuropathy: The Case for Diabetic Neurovascular Function
as an Essential Component. Current Diabetes Reviews 2006;
2:131-1 5.
10.Vague P, Coste TC, Jannot MF, Raccah D, Tsimaratos M. Cpeptide,
Na+,K(+)-ATPase, and diabetes. Exp Diabesity Res 200 ;
5:37-50.
11.Dubinsky RM, Kabbani H, El-Chami Z et al. Practice Parameter:
Treatment of postherpetic neuralgia: An evidence-based report of
the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology 200 ; 63:959-965.
12.Helgason S, Petursson G, Gudmundsson S et al. Prevalence
of postherpetic neuralgia after a first episode of herpes zoster:
prospective study with long term follow-up. BMJ 2000; 321:79 -
796.
13.Vasic-Kes V, Demarin V. Postherpetic neuralgia. Acta Clin Croat
2007; 6:279-282.
1 .Krafft RM. Trigeminal neuralgia. Am Fam Physician 2008;
77:1291-1296.
15.Love S, Coakham HB. Trigeminal neuralgia: pathology and
pathogenesis. Brain 2001; 12 :23 7-2360.
16.Zareba G. Pregabalin: a new agent for the treatment of neuropathic
pain. Drugs Today 2005; 1:509-16.
17.Ben-Menachem E. Pregabalin Pharmacology and Its Relevance
to Clinical Practice. Epilepsia 200 ; 5:13-18.
18.Blommel ML. Pregabalin: an antiepileptic agent useful for neuropathic
pain. Am J Health-Syst Pharm 2007; 6 :1 75-1 82.
19.Errante LD, Petroff OA. Acute effects of gabapentin and pregabalin
on rat forebrain cellular GABA, glutamate, and glutamine
concentrations. Seizure 2002; 12:300-6.
20.Bockbrader HN, Burger PJ, Kugler AR et al. Population pharmacokinetic
(PK) analyses of commonly prescribed antiepileptic
drugs (AEDs) co-administered with pregabalin (PGB) in adult
patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2001; 2(suppl
7):8 .
21.Freeman R, Durso-De Cruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability
of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy:
Findings from seven randomized, controlled trials across
a range of doses. Diabetes Care 2008; 31:1 8-1 5 .
22.Tolle T, Freynhagen R, Versavel M, et al. Pregabalin for relief of
neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: A randomized,
double-blind study. European Journal of Pain 2008; 12:203-
213.
23.Tarride JE, Gordon A, Vera-Llonch M et al. Cost-Effectiveness of
Pregabalin for the Management of Neuropathic Pain Associated
DESTACADOS EN DOLOR 4
13

1
with Diabetic Peripheral Neuropathy and Postherpetic Neuralgia:
A Canadian Perspective. Clinical Therapeutics 2006; 28:1922-
193 .
2 .Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr et al. Pregabalin for the
treatment of postherpetic neuralgia. A randomized, placebo-controlled
trial. Neurology 2003; 60: 127 -83.
25.Sabatowski R, Gálvez R, Cherry DA et al. Pregabalin reduces
pain and improves sleep and mood disturbances in patients with
post-herpetic neuralgia: results of a randomized, placebo-controlled
clinical trial. Pain 200 ; 109:26-35.
26.van Seventer R, Feister HA, Young JP Jr. Efficacy and tolerability
of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference
in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial.
Curr Med Res Opin 2006; 22:375-8 .
27.Oberman M, Yoon SM, Sensen K et al. Efficacy of pregabalin in
the treatment of trigeminal neuralgia. Cephalalgia 2007; 28:17 -
181.
28.Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB et al. The American College of
Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia.
Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis and Rheumatism
1990; 33:160-172.
29.Martínez E, González O, Crespo JM. Fibromialgia: definición,
aspectos clínicos, psicológicos, psiquiátricos y terapéuticos. Salud
Global 2003; :2-8.
30.Bradley LA. Pathophysiologic mechanisms of fibromyalgia and
its related disorders. J Clinic Psychiatry 2008; 69(suppl 2):6-13.
31.Roizenblatt S, Moldofsky H, Benedito-Silva AA, et al. Alpha
Sleep Characteristics in Fibromialgia. Arthritis & Rheumatism
2001; :222-230.
32.Wood PB, Schweinhardt P, Jaeger E et al. Fibromyalgia patients
show an abnormal dopamine response to pain. European J Neurosciences
2007; 25:3576-3582.
33.Harkness EF, Macfarlane GJ, Nahit E et al. Mechanical injury and
psychosocial factors in the work place predict the onset of widespread
body pain: a two-year prospective study among cohorts of
newly employed workers. Arthritis Rheum 200 ; 50:1655-6 .
3 .Bennett R. The Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ): a review
of its development, current version, operating characteristics
and uses. Clin Exp Rheumatol 2005; 23(Suppl. 39):S15 -S162.
35.Arnold LM, Russell IJ, Diri EW et al. A 1 -week, Randomized,
double-blinded, placebo-controlled monotherapy trial of pregabalin
in patients with fibromyalgia. J Pain 2008 Jun 2. [Epub ahead
of print].
36.Crofford LJ. Fibromyalgia relapse evaluation and efficacy for
durability of meaningful relief (FREEDOM): a 6-month, double-blind,
placebo-controlled trial with pregabalin. Pain 2008;
136: 19-31.
37.Mease PJ, Russell IJ, Arnold LM. A randomized, double-blind,
placebo-controlled, phase III trial of pregabalin in the treatment of
patients with fibromyalgia. J Rheumatol 2008; 35:502-1 .
38.Pande AC, Corckatt JG, Feltner DE et al. Pregabalin in Generalized
anxiety disorder: A placebo-controlled trial. Am J Psychiatry
2003; 160:533-5 0.
39.Arnold LM, Crofford LJ, Martin SA et al. The effect of anxiety
and depression on improvements in pain in a randomized, controlled
trial of pregabalin for treatment of fibromyalgia. Pain Med
2007; 8:633-8.
0.Attal N, Cruccu G, Haanpaa M et al. EFNS guidelines on pharmacological
treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006;
13:1153-69.