APARATO CARDIOVASCULAR
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<strong>APARATO</strong> <strong>CARDIOVASCULAR</strong><br />
Apuntes complementarios de Clases<br />
Dra. Guérnica García<br />
Los tejidos de las especies multicelulares requieren de mecanismos para distribuir el<br />
oxígeno, nutrientes y hormonas, como también para extraer de ellos el dióxido de carbono y<br />
catabolitos en general y transportarlos a los órganos de excreción.<br />
Esta función la realizan el sistema vascular sanguíneo (S.V.S.) y el sistema vascular<br />
linfático (S.V.L.).<br />
El S.V.S. está constituido por el corazón y una serie de vasos tubulares: las arterias, los<br />
capilares y las venas. Es posible distinguir dos grandes sistemas de vasos sanguíneos: la<br />
circulación menor o pulmonar, que moviliza sangre hacia y desde los pulmones y la<br />
circulación mayor o sistémica, que moviliza sangre a todo los tejidos y órganos del cuerpo.<br />
Los vasos sanguíneos proveen la vía para la circulación de la sangre hacia todas las partes<br />
del organismo y de retorno al corazón. El corazón bombea la sangre. Los vasos linfáticos<br />
transportan el líquido derivado de los tejidos, denominado linfa, de vuelta al sistema vascular<br />
sanguíneo.<br />
Los vasos sanguíneos se distribuyen de manera tal, que la sangre bombeada por el corazón<br />
alcanza rápidamente una red de estrechos vasos de paredes delgadas, llamados capilares<br />
sanguíneos. El líquido presente en la sangre puede abandonar el lecho vascular en los<br />
capilares, en tanto que los elementos figurados pueden hacerlo a nivel de las vénulas<br />
postcapilares. Los vasos restantes son tubos conductores impermeables para la sangre.<br />
A nivel de los capilares sanguíneos, se produce el intercambio bidireccional de sustancias,<br />
tanto metabólicas y de nutrición como de catabolismo y desecho.<br />
Los vasos que suministran sangre a los capilares son las arterias. Las más pequeñas<br />
llamadas arteriolas, cumplen una función reguladora del flujo que ingresa en las redes<br />
capilares. En conjunto, las arteriolas, la red de capilares y las vénulas postcapilares forman<br />
una unidad funcional conocida como lecho microvascular o microcirculatorio. Las venas en<br />
calibre creciente drenan la sangre desde el lecho microvascular.<br />
Si bien la organización general de los vasos sanguíneos pasa de arterias, arteriolas,<br />
capilares, vénulas a venas, en algunos órganos, la circulación se modifica por interposición<br />
de una vena o una arteriola, entre 2 redes capilares. Esta disposición se denomina Sistema<br />
Porta, un sistema porta venoso se encuentra por ejemplo a nivel de hígado (sistema porta<br />
hepático) y en los vasos de la glándula Hipófisis (sistema porta hipófiso-hipotalámico). Un<br />
sistema portal arterial es que se encuentra en el riñón, donde una arteriola eferente<br />
transporta sangre desde el glomérulo hasta los capilares peritubulares.<br />
El Sistema vascular linfático es un conjunto de tubos cerrados, que conducen la linfa en<br />
sentido unidireccional, desde el intersticio a las grandes venas del cuello. Este sistema está<br />
compuesto por capilares y vasos linfáticos.<br />
1
ESTRUCTURA HISTOLÓGICA DEL SISTEMA VASCULAR SANGUÍNEO:<br />
El sistema vascular sanguíneo, es el componente principal del aparato circulatorio; es<br />
bidireccional y cumple funciones de transporte de la sangre y todos sus componentes y<br />
solutos.<br />
1.- Arterias:<br />
A través de las arterias, se moviliza sangre desde el corazón a las redes capilares de los<br />
tejidos y de los órganos. El sistema arterial es amplio, comenzando en la arteria aorta y<br />
pulmonar, que emergen respectivamente, del lado izquierdo y derecho del corazón. Al<br />
alejarse de él, los vasos se ramifican originando un gran número de arterias de calibre cada<br />
vez menor.<br />
La pared de todas las arterias, en su organización básica es semejante. En ella pueden<br />
encontrarse tres capas concéntricas denominadas túnicas, las que se denominan desde el<br />
lumen hacia la periferia:<br />
Túnica o capa íntima, capa más interna y constituida por un tubo de tejido epitelial simple y<br />
plano, llamado endotelio, cuyas células mantienen en general una orientación longitudinal y<br />
se apoyan sobre un tejido conectivo laxo donde se encuentran ocasionalmente células<br />
musculares lisas (subepitelio). Está capa puede presentar una capa de fibras elásticas,<br />
denominada lámina elástica interna.<br />
Túnica o capa media, está constituida básicamente por células musculares lisas<br />
concéntricas y fibroblastos; las fibras musculares lisas producen fibras reticulares, en mayor<br />
o menor proporción, las que se ubican entre el músculo liso.<br />
En las arterias esta capa es proporcionalmente gruesa y se extiende desde la membrana<br />
elástica interna hasta la membrana elástica externa. Esta última, es una capa de elastina que<br />
separa la túnica media de la túnica adventicia arterial.<br />
Túnica o capa externa o adventicia, se ubica en la periferia y está constituida por<br />
fibroblastos, fibras de tejido conectivo orientadas en su mayoría, en dirección longitudinal y<br />
escasas fibras elásticas. Esta capa provee al vaso sanguíneo, de capilares y terminaciones<br />
nerviosas simpáticas.<br />
La capa adventicia, se continúa gradualmente con el tejido conectivo adyacente, que<br />
acompaña a todos los vasos sanguíneos.<br />
Además de las tres capas, las grandes arterias y venas pueden tener un sistema de vasos<br />
que nutren directamente al vaso, denominado vasa vasorum o vaso del vaso y una red de<br />
nervios autónomos, llamados nervi vascularis, encargados de regular las contracciones del<br />
vaso sanguíneo.<br />
2
Esquema que ilustra la estructura y organización general de los vasos sanguíneos. Obsérvense las tres túnicas<br />
concéntricas que rodean al lumen.<br />
Las arterias se clasifican en tres tipos, según el tamaño y las características que presenten:<br />
a) Grandes arterias o arterias elásticas o de conducción:<br />
Estos grandes vasos conductores cercanos al corazón, se dilatan durante el sístole y<br />
recuperan su diámetro durante el diástole, manteniendo un flujo constante en el sistema, a<br />
pesar del carácter intermitente del latido cardíaco.<br />
Entre ellas se encuentran las arterias aorta, pulmonar, el tronco braquiocefálico, carótidas,<br />
subclavia, e ilíaca.<br />
En este tipo de arterias, la capa íntima posee un revestimiento endotelial con su lámina<br />
basal, un subepitelio grueso y pequeños haces de fibras musculares gruesas.<br />
La capa media es la más gruesa y presenta numerosas láminas elásticas entre las capas<br />
musculares, junto a fibras colágenas y células musculares lisas dispuestas en capas.<br />
La capa adventicia es relativamente delgada y suele medir menos de la mitad del espesor de<br />
la capa media. Consiste en fibras colágenas, fibras elásticas, fibroblastos y macrófagos.<br />
Estas arterias poseen láminas elásticas interna y externa.<br />
Las grandes arterias, al igual que algunas venas de mayor calibre, poseen paredes gruesas,<br />
para ser nutridas por difusión desde el lumen vascular. Para ello poseen una micro<br />
vascularización propia: pequeños vasos llamados vasa vasorum, que desde la adventicia<br />
penetran hasta la capa media donde se ramifican.<br />
3
) Arterias musculares o de distribución:<br />
Regulan el flujo sanguíneo en el organismo, constituyendo la mayoría de los vasos del<br />
sistema arterial. Se originan en las arterias elásticas.<br />
La túnica íntima es más delgada que en las arterias elásticas y no presenta células<br />
musculares lisas. La lámina elástica interna está bien desarrollada.<br />
La capa media tiene un grosor desde 3 a 40 capas de células musculares lisas concéntricas<br />
entre las que se encuentran fibras colágenas y un relativo escaso material elástico. La lámina<br />
elástica externa la separa de la capa adventicia.<br />
La capa adventicia es relativamente gruesa, con un espesor similar a de la capa media. Está<br />
conformada por fibroblastos, fibras elásticas y colágenas de disposición longitudinal y<br />
adipocitos dispersos. Presenta vasa vasorum cuyas ramificaciones penetran en la túnica<br />
media.<br />
c) Arterias pequeñas y arteriolas:<br />
Esquema de una arteria muscular<br />
Se distinguen entre si por la cantidad de capas de músculo liso de la túnica media.<br />
Forman parte importante de la circulación, ya que son el componente fundamental de la<br />
resistencia periférica al flujo, regulando la presión sanguínea.<br />
Las arteriolas actúan como reguladores del flujo sanguíneo a los lechos capilares, mediante<br />
la contracción del músculo liso presente en la pared de la arteriola. A este nivel, existe un<br />
esfínter precapilar, el que corresponde a un ligero aumento del espesor de la musculatura<br />
lisa en el origen de los capilares.<br />
La capa íntima es delgada y presenta una fina lámina elástica interna. La capa media está<br />
compuesta por 1 a 2 capas de células musculares lisas. La túnica adventicia es delgada y no<br />
presenta lámina elástica externa.<br />
4
d) Arterias Especializadas:<br />
Algunas arterias muestran cambios estructurales notables con relación a la generalidad;<br />
estas variaciones reflejan adaptaciones a necesidades funcionales especiales.<br />
Las arterias en el interior del cráneo tienen una pared delgada y una membrana elástica<br />
interna desarrollada; las arterias del pulmón tienen paredes delgadas por reducción del tejido<br />
elástico muscular. Las arterias umbilicales constituyen una capa media compuesta de dos<br />
capas musculares gruesas, una longitudinal interna y una circular externa, carecen de<br />
membrana elástica interna. En las arterias del pene, la íntima está notablemente engrosada<br />
y contiene numerosas fibras longitudinales. El músculo cardíaco se extiende hasta la capa<br />
media de las raíces de la aorta y la arteria pulmonar.<br />
Cambios en las Arterias con el Envejecimiento:<br />
Las arterias tienden a sufrir cambios regresivos en la vida adulta sobre todo en la senectud;<br />
las arterias de tipo elástico muestran cambios mayores con la edad que las arterias de tipo<br />
muscular. El tejido elástico muestra engrosamientos irregulares; las fibras elásticas se<br />
fragmentan y hay infiltración de grasa en el intersticio. En las arterias de tamaño medio<br />
puede haber calcificación.<br />
2.- Capilares:<br />
Los capilares son los vasos sanguíneos de menor calibre, por lo general del diámetro de un<br />
eritrocito (7-8 mm) y forman una densa malla o red, especialmente en aquellos órganos que<br />
requieren mayor irrigación, como pulmones, riñones, hígado, glándulas y músculo estriado,<br />
estando muy poco representados en tendones, músculo liso, nervios y membranas serosas.<br />
Corresponde a tubos o conductos de tejido epitelial, llamado endotelio, que conectan los<br />
extremos arteriales con los venosos, en el sistema vascular sanguíneo.<br />
La pared de un capilar incluye una capa única de células endoteliales (planas) sostenidas por<br />
una membrana basal. Cada célula endotelial tiene forma plana, delgada y curva, con un<br />
núcleo alargado. Los límites celulares se pueden observar por inyección de nitrato de plata,<br />
son ondulados; el citoplasma es claro o finamente granuloso.<br />
La circunferencia del capilar esta revestida por una a tres células. Las células endoteliales<br />
se unen por zónulas ocluyentes. Los capilares están rodeados por una vaina delgada de<br />
fibras colágenas y reticulares, acompañadas por algunos pericitos. Éstos pericitos son<br />
células relativamente indiferenciadas, que pueden transformarse en otros tipos celulares,<br />
incluso músculo liso. Las células endoteliales son capaces de contraerse disminuyendo el<br />
diámetro del lumen del capilar.<br />
Las variaciones en la estructura de la pared del endotelio es la base de la clasificación en<br />
tres tipos principales de capilares: continuos, fenestrados y sinusoidales.<br />
5
· Capilares continuos (tipo I):<br />
Se encuentran en tejidos tales como el muscular, pulmonar, nervioso y conectivo. En las<br />
células endoteliales, el citoplasma alrededor del núcleo es relativamente abundante<br />
disminuyendo en la periferia, carecen de poros.<br />
Contienen filamentos delgados y vesículas pinocitóticas a lo largo de las caras luminal y<br />
basal. Participan en el transporte de sustancias en ambos sentidos (transcitosis).<br />
· Capilares fenestrados (tipo II):<br />
Esquema de un capilar continuo.<br />
Se caracterizan por la presencia de poros o fenestraciones de 80 a 100 nm, de diámetro, que<br />
de proveen canales a través de la pared capilar. Las fenestraciones se encuentran cerradas<br />
por un fino diafragma no membranoso, a excepción de los existentes en los glomérulos<br />
renales.<br />
Poseen también vesículas de transcitosis.<br />
Se encuentran en la mucosa intestinal, vesícula biliar, glándulas endocrinas y en los<br />
glomérulos renales.<br />
Esquema de un capilar fenestrado. F3 mostrando la presencia de poros cerrados por un diafragma, señalado<br />
con el número 5.<br />
6
· Capilares sinusoidales o discontínuos:<br />
Éstos tienen un diámetro luminal mayor que el de los capilares normales. Pueden tener más<br />
de 30 μm y poseen paredes tortuosas. Las paredes tienen espacios o poros entre sus<br />
células.<br />
Presentan macrófagos en intima relación con las células del endotelio.<br />
La membrana basal es incompleta y las células endoteliales están separadas del conectivo<br />
sólo por una fina red de fibras reticulares; esto facilita el transporte de macromoléculas.<br />
Éstos capilares están en el hígado, medula ósea, el bazo, órganos linfoides y algunas<br />
glándulas endocrinas.<br />
Capilares Arteriales y Venosos:<br />
Los capilares arteriales o precapilares y venosos postcapilares son intermedios entre arterias<br />
y venas respectivamente. Poseen un lumen mayor que el de los capilares y poseen una<br />
capa discontinua de células de músculo liso en sus paredes.<br />
Presentan esfínteres precapilares que por su contracción controlan la cantidad de sangre en<br />
circulación.<br />
Los postcapilares pueden tener hasta 30 μm de diámetro, su pared consta de un<br />
revestimiento endotelial, una lámina basal, escaso tejido conectivo y pericitos en mayor<br />
número que en la red capilar general; funcionalmente ellos permiten el intercambio de<br />
metabolitos y líquidos.<br />
Anatomosis arteriovenosas:<br />
Las anastomosis arteriovenosas (AV) permiten el desvío de la sangre de los capilares, para<br />
proporcionar vías directas entre las arterias y las venas.<br />
Estas anastomosis se encuentran comúnmente en la piel de las puntas de los dedos, nariz,<br />
labios, pene y clítoris. La arteriola de la anatomosis AV suele estar enrollada y posee una<br />
capa de músculo liso relativamente gruesa, rodeada de una cápsula de tejido conectivo y<br />
abundante inervación.<br />
Existen también vías preferenciales, cuyo segmento proximal se llama metarteriola, que<br />
permite un cierto paso más directo de sangre, desde una arteria a una vena.<br />
7
Esquema de la microcirculación que muestra una metarteriola, que da origen a capilares. Se observan también<br />
vasos linfáticos ciegos.<br />
Los capilares se originan tanto en las arteriolas como en las metarteriolas y aunque los capilares no poseen<br />
musculo liso en su pared, existe un esfínter muscular precapilar en su punto de origen. Estos esfínteres regulan<br />
la cantidad de sangre que pasa por el lecho capilar.<br />
3.- Venas:<br />
Por estos vasos la sangre es movilizada desde las extensas redes capilares al corazón. En<br />
dirección al corazón, ellas aumentan progresivamente su calibre y sus paredes se hacen más<br />
gruesas. En general, las venas acompañan a sus arterias correspondientes.<br />
El sistema venoso posee una mayor capacidad que el sistema arterial, dado que son más<br />
numerosas y presentan un calibre mayor. Sus paredes son más delgadas, más flexibles y<br />
menos elásticas que las arterias. Presentan un lumen irregular.<br />
Se distinguen tres tipos de venas: grandes, medianas y de calibre pequeño o vénulas (sub<br />
clasificadas en vénulas postcapilares y musculares).<br />
Si bien las venas grandes y medianas poseen las tres capas en su pared: íntima, media y<br />
adventicia, los límites entre estas capas son poco nítidos, no pudiendo distinguirse<br />
claramente, especialmente la capa media.<br />
Los tejidos muscular y elástico no alcanzan el desarrollo logrado en las arterias, mientras que<br />
el tejido conectivo es el más desarrollado. En las grandes venas es posible distinguir la<br />
membrana elástica interna, la lámina elástica externa es poco visible.<br />
8
Venas de gran calibre:<br />
Poseen una capa íntima delgada consistente en un endotelio con su lámina basal, pequeña<br />
cantidad de tejido conectivo subendotelial y algunas células musculares lisas.<br />
La capa media está poco desarrollada o puede incluso faltar, cuando está presente contiene<br />
fibras musculares lisas, colágenas y algunos fibroblastos.<br />
La capa adventicia es muy gruesa y se constituye de tejido conectivo, fibroblastos, fibras<br />
elásticas gruesas y colágeno de disposición longitudinal. Esta capa externa, contiene<br />
además fibras musculares lisas abundantes de orientación longitudinal, separadas por fibras<br />
colágenas.<br />
Venas de pequeño y mediano calibre:<br />
Las tres túnicas de la pared venosa son más evidentes en las venas de mediano calibre.<br />
Poseen una túnica íntima y una media delgadas; la capa adventicia está bien desarrollada y<br />
constituye la mayor parte de la pared, constituyéndose por haces de fibras musculares lisas,<br />
fibras colágenas y redes de fibras elásticas dispuestas en forma longitudinal..<br />
Vénulas:<br />
Se distinguen dos tipos:vénulas postcapilares y musculares.<br />
Las vénulas postcapilares reciben sangre desde los capilares sanguíneos. La pared está<br />
conformada por un fino endotelio ubicado sobre una lámina basal y rodeado por fibras<br />
reticulares y pericitos. El endotelio de estas vénulas es el principal sitio de acción de los<br />
agentes vasoactivos como la histamina y la serotonina<br />
Las vénulas musculares están situadas a continuación de las postcapilares. En ellas aparece<br />
la capa media con una o dos capas de fibras musculares lisas y fibras elásticas y una fina<br />
capa adventicia compuesta de fibras colágenas, elásticas y fibroblastos.<br />
Las vénulas no poseen láminas elásticas interna y externa.<br />
Características Especiales de Algunas Venas:<br />
Algunas carecen de musculatura, por ello no incluyen media; estas son las cerebrales y<br />
meníngeas, senos de la duramadre, venas de la retina, huesos y el componente materno de<br />
la placenta. Las venas con abundante músculo liso incluyen las del útero grávido, de las<br />
extremidades, la vena umbilical y algunas mesentéricas. El músculo cardíaco se extiende un<br />
poco en la adventicia de las venas cavas y pulmonares.<br />
9
Válvulas Venosas:<br />
Muchas venas pequeñas y medianas en particular de los miembros, poseen válvulas que<br />
impiden el retroceso de la sangre. Estas estructuras corresponden a pliegues de la íntima<br />
dispuestas en pares, que se proyectan con sus bordes libres hacia el corazón. Las válvulas<br />
se encuentran recubiertas por endotelio.<br />
Las válvulas venosas no se encuentran presentes en las venas de gran calibre.<br />
10
ESTRUCTURA HISTOLÓGICA DEL CORAZÓN:<br />
El corazón es una estructura muscular del sistema vascular, que se contrae rítmicamente. Se<br />
sitúa en la cavidad torácica, en la zona mediastínica, dentro del pericardio.<br />
Posee cuatro cámaras: dos atrios o aurículas, una derecha y una izquierda y dos ventrículos,<br />
uno derecho y otro izquierdo.<br />
Las venas cavas superior y inferior, traen sangre venosa desde el cuerpo al atrio derecho, de<br />
él pasa al ventrículo derecho; Aquí la sangre es bombeada a los pulmones, donde es<br />
oxigenada y llevada al atrio izquierdo.<br />
Desde el atrio o aurícula izquierda pasa al ventrículo izquierdo y se distribuye a todo el<br />
cuerpo a través de la arteria aorta.<br />
Los orificios presentes entre atrios y ventrículos están cerrados por la válvula tricúspide, en el<br />
lado derecho y válvula mitral o bicúspide, en el lado izquierdo. Los orificios de la arteria<br />
pulmonar y arteria aorta, en los ventrículos derecho e izquierdo respectivamente, se cierran<br />
por las válvulas sigmoídeas pulmonar y aórtica.<br />
La pared cardiaca en los atrios y ventrículos, posee tres capas básicas: una interna o<br />
endocardio; una media o miocardio y una externa o pericardio.<br />
La capa interna contacta directamente con la sangre y está revestida por el endotelio que<br />
recubre a los vasos que nacen en el corazón. Posee un subendotelio fino con fibroblastos,<br />
fibras colágenas y algunas elásticas. Bajo éste se encuentra una gruesa capa de tejido<br />
conectivo denso y fibras musculares lisas.<br />
El miocardio está compuesto por fibras musculares estriadas cardíacas, cuyas características<br />
fueron analizadas en la clase de tejido muscular.<br />
El pericardio, compuesto por dos hojas: una hoja visceral o epicardio y una hoja parietal o<br />
pericardio propiamente tal, corresponde a una membrana serosa, entre cuyas hojas se ubica<br />
una cavidad llena de un fluido pericárdico lubricante.<br />
Sistema de conducción de impulsos del corazón:<br />
Un sistema de fibras musculares especializadas, las fibras de Purkinje, conducen el impulso<br />
para la contracción cardíaca originado en el nodo senoauricular (marcapaso del corazón).<br />
Las fibras de Purkinje son mas gruesas que las demás fibras musculares cardíacas,<br />
contienen abundante sarcoplasma; las miofibrillas están limitadas a la periferia. El impulso<br />
se continua en el nodo auriculoventricular, luego se divide en dos ramas por debajo del<br />
endocardio a cada lado del tabique interventricular.<br />
Estas ramas terminan en un sistema de fibras de Purkinje que se unen a las fibras<br />
musculares cardíacas ordinarias de ambos ventrículos.<br />
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Arterias coronarias:<br />
El corazón recibe sangre por las dos arterias coronarias y su drenaje venoso se hace por las<br />
venas cardíacas. Las arterias se dividen en el miocardio en un plexo capilar abundante; este<br />
plexo capilar drena en el atrio derecho por el seno coronario. Un numero pequeño de venas<br />
se vacían directamente a la cavidad del atrio derecho.<br />
Nervios cardíacos:<br />
La inervación proviene del neumogástrico y de la división simpática del sistema autónomo,<br />
ambos de acción antagónica. Estas fibras forman extensos plexos que se asocian con<br />
pequeños ganglios autónomos; en ellos hay terminaciones sensoriales y motoras.<br />
SISTEMA VASCULAR LINFÁTICO<br />
Es el segundo componente del sistema circulatorio, es unidireccional y es el encargado de<br />
drenar la linfa, filtrarla al paso por los ganglios linfáticos y regresarlos al torrente sanguíneo.<br />
Capilares Linfáticos:<br />
Asemejan a capilares sanguíneos, son túbulos simples revestidos de endotelio, pero mas<br />
ancho y de calibre irregular. Su pared consta de un endotelio continuo, membrana basal<br />
completa y están rodeados por una delgada capa de fibras colágenas y reticulares.<br />
Vasos linfáticos:<br />
La linfa pasa de los capilares a los vasos mayores que tienen paredes gruesas con muchas<br />
válvulas cercanas unas de otras. Estos vasos se asemejan a las venas en su estructura pero<br />
con paredes más delgadas. El endotelio esta rodeado por fibras elásticas y colágenas, y<br />
algunas fibras musculares lisas.<br />
Los vasos mayores se distribuyen en tres capas: íntima, media y adventicia; suelen estar mal<br />
definidas.<br />
Troncos Linfáticos Principales:<br />
Estos son el conducto torácico y el conducto linfático derecho. Su estructura es casi igual a<br />
la de una vena de igual calibre, sólo que tiene una mayor concentración de musculatura en la<br />
media. La íntima revestida por endotelio, una delgada capa subendotelial con algunas fibras<br />
musculares y una membrana elástica delgada e inconstante. La media contiene haces<br />
musculares separados por conectivo. La adventicia se compone de fibras colágenas gruesas<br />
y algunas fibras musculares.<br />
Vasos Linfáticos Cardíacos:<br />
Abundan en el corazón y se asocian íntimamente con las fibras musculares. Además de la<br />
red intramiocárdica, hay redes linfáticas entre el tejido conectivo subendocárdico y<br />
subepicárdico.<br />
12