la clínica del hígado graso no alcohólico - Higadograso.org

Dr. Jaime Gutiérrez. M.D.
LA CLÍNICA DEL HÍGADO GRASO
NO ALCOHÓLICO
El hígado graso es una de las enfermedades
de mayor incidencia en la población dado
que una de cada dos personas la padecen.
Solo recientemente se está
reconociendo que el hígado graso es pieza
clave en el desarrollo de enfermedad
cardiovascular o diabetes y su contribución
en el establecimiento de estas enfermedades
no puede seguir siendo soslayada. Se
tiene el falso concepto de que el hígado
graso solo involucra alteraciones a nivel
hepático, pero esto no es del todo verdad,
pues si bien es cierto que el hígado graso
puede complicarse con cirrosis, este hecho
representa un porcentaje mínimo que solo
ocurre en un 5% de casos, por el contrario
las complicaciones cardiovasculares o
metabólicas derivadas del hígado graso
varían entre el 50, 80 ó 100% según
diferentes autores.
El hígado graso no solo se produce
por el consumo de alcohol, sino por una
serie de causas como medicamentos,
infecciones, problemas endócrinos,
enfermedades autoinmunes, enfermedades
genéticas, etc. Pero la causa más importante
de hígado graso se debe al exceso de
ingesta de calorías o falta de ejercicio que
llevan a obesidad intraabdominal. Esta
clase de hígado graso se llama enfermedad
de hígado graso no alcohólico (EHGNA)
o NAFLD por sus siglas en inglés (Non-
alcoholic Fatty Liver Disease). De hecho,
de cada cinco pacientes diagnosticados con
hígado graso, cuatro están relacionados
con una dieta hipercalórica y obesidad
intraabdominal y solo uno con ingesta de
alcohol (1). En realidad se puede afirmar
que, para el hígado, comer en exceso es
tan peligroso como un consumo alto de
alcohol.
CONCEPTO
El hígado graso se define como el depósito
de grasa (triglicéridos) en el hígado que
excede el 5 % de su peso (Asociación
Americana del Estudio de Enfermedades
del Hígado). En la práctica se lo valora
como el porcentaje de hepatocitos cargados
de grasa que se observan al microscopio
en una biopsia sin tomar en cuenta el
tamaño de las gotas lipídicas (más del 5%
de hepatocitos con depósitos de grasa es
criterio diagnóstico de hígado graso) (2,
3).
Para fines prácticos el hígado graso
simple se lo puede dividir en dos categorías
basándose en el consumo de alcohol: 1)
hígado graso alcohólico y, 2) hígado graso
no alcohólico. La observación de que el
hígado graso simple puede evolucionar a
diferentes fases patológicas hizo que se
1

2
catalogue a este estado como:
•“Enfermedad” de hígado graso
alcohólico (AFLD–Alcoholic Fatty Liver
Disease), o
•“Enfermedad” de hígado graso NO
alcohólico (NAFLD).
El NAFLD es un término que comprende
un espectro de alteraciones hepáticas
que varían en gravedad comenzando
desde la simple acumulación de
triglicéridos en los hepatocitos (esteatosis
macrovesicular simple), continuando con
la esteatohepatitis no alcohólica (NASH
por sus siglas en inglés-Non-Alcoholic
Steato Hepatitis) que está acompañada o
no de fibrosis, y terminando con la cirrosis
(2, 4). La diferenciación entre estas fases
de la enfermedad es posible hacerla por
biopsia. Por ejemplo, la inflamación y la
fibrosis son patognomónicas del NASH
(5,6).
Para realizar el diagnóstico de
NAFLD se debe descartar previamente el
consumo de alcohol. Se considera que un
consumo de alcohol inferior a 20 gramos
por día en mujeres (dos copas de vino al
día) o 40 gramos en hombres (tres a cuatro
copas de vino al día), descarta el hígado
graso alcohólico (7). La OMS considera
que un consumo de alcohol menor a 30
gramos al día descarta daño biológico al
hígado. En la práctica, una copa de vino
(125 ml) equivale a una botella de cerveza
de 300 ml o a una copa de whisky (15
ml), y tienen cada una el contenido de
10 a 12 gramos de alcohol en promedio
(dependiendo del grado alcohólico) (7).
No existe un acuerdo general
respecto de la cantidad de alcohol
máxima diaria que se debe consumir sin
que represente un peligro para el hígado.
Algunos autores consideran este límite en
20 gramos, otros en 40 gramos. Un estudio
hecho en 6.917 pacientes (The Dionysos
Study Goup) demostró que el umbral para
desarrollar o no cirrosis hepática era de
30 gramos por día lo que coincide con lo
recomendado por la OMS (8).
ETIOLOGÍA DE NAFLD
Los términos NAFLD y NASH fueron
introducidos en la década de los 80 para
describir una entidad clínica en donde la
biopsia hepática mostraba que los pacientes
tenían características indistinguibles de la
hepatitis alcohólica pero carecían de una
historia de consumo de alcohol (9). El
hígado graso no alcohólico a su vez se
dividió en primario o secundario.
El NAFLD primario se produce
por una sobrecarga de calorías para el
organismo (10) y tiene una estrecha
relación con la obesidad o la resistencia
a la insulina (11). Al hablar de exceso
calórico no solo nos referimos a un
aumento de su aporte a través de dietas
hipercalóricas, sino de una reducción en
su consumo (“quema calórica”) por parte
del organismo. Es decir, el desequilibrio
entre la ingesta y el gasto de energía es
lo que produce el NAFLD y el NASH
(10). Por ejemplo, una ingesta de 1.600
calorías por día puede ser un consumo
normal para una persona que realiza
ejercicio físico pero puede significar un
exceso de calorías para aquella que, con
igual peso o estatura, no se ejercita, como
sucede en ancianos, personas con artrosis
de miembros inferiores, parapléjicos o
personas sedentarias que pasan sentados
todo el día debido a su trabajo. Por lo
tanto, no solo el exceso de comida sino la
inactividad física son factores que llevan
al hígado graso no alcohólico primario.
Por otro lado, el NAFLD
secundario es el resultado o consecuencia
de otra causa o enfermedad de
fondo como son las infecciones
virales, enfermedades autoinmunes,
consumo crónico de medicamentos

(anticonceptivos, antiinflamatorios, algunos
antihipertensivos), trastornos genéticos,
entre otros.
LA TABLA # 1 enumera las
principales causas de NAFLD y la
fisiopatología por la cual cada una de estas
entidades produce esteatosis (12, 13, 14,
15, 16).
Las causas genéticas y el
sobrecrecimiento bacteriano como causa
NAFLD se describen más detalladamente
a continuación de la tabla.
B13.- Polimorfismos genéticos:
se considera que algunas personas tienen
variaciones genéticas (polimorfismos
genéticos) que los hacen más susceptibles
a acumular grasas en el hígado (27). Es
suficiente que una sola base del ADN se
cambie por otra para que se altere la función
(hipo o hiperfunción) de una enzima,
un factor de transcripción o un receptor
para que se produzca hígado graso. En
otras palabras se estaría heredando una
susceptibilidad a padecer hígado graso con
estímulos que normalmente no lo provocan
(por ejemplo, una dieta normal). Esto
explicaría el por qué la población de raza
negra tiene menor incidencia de hígado
graso (24%) con relación a los hispanos
(45%) (28). Se han identificado entre 16
TABLA # 1. La tabla muestra las principales causas del NAFLD y sus mecanismos
fisiopatológicos de producción.
ETIOLOGÍA DEL NAFLD PROBABLE MECANISMO DE PRODUCCIÓN
A.- PRIMARIA:
A1.- Dieta hipercalórica
A2.- Obesidad.
Resistencia hepática a la insulina
A3.- Falta de ejercicio
A4.- Envejecimiento.
B.- SECUNDARIA
B1.- Abetalipoproteinemia Déficit de síntesis de las VLDL en el hígado
B2.- Desnutrición:
Baja de secreción de insulina, aumento de lipogénesis, baja de
Kwashiorkor
B3.- Fármacos: corticoides,
estrógenos sintéticos, acido
acetil salicílico, nimesulide,
antidepresivos, tetraciclinas,
amiodarona, bloqueadores de
los canales de calcio,
haloperidol.
B4.- Hepatitis B, C (19)
B5.- Hígado graso del embarazo
B6.- Cirrosis biliar primaria y
enfermedades autoinmunes.
B7.- Perdida acelerada de peso
(23, 24, 17).
B8.- Hepatotóxicos (solventes
orgánicos, pesticidas, hongos
tóxicos, petroquímicos) (14,25,
26) .
beta-oxidación (17) .
Varios mecanismos. Por ejemplo: las tetraciclinas y la
amiodarona inhiben la enzima MTTP (microsomal triglyceride
transfer protein) que transfiere triglicéridos a las
apolipoproteínas en el retículo endoplasmático. Como
consecuencia se disminuye la salida de grasas del hígado en
forma de VLDL (18)
Los virus de estas hepatitis producen normalmente una proteína
llamada HBx la cual activa los genes involucrados en la
lipogénesis de novo en los hepatocitos (20).
La madre es deficiente heterozigota de una enzima que
cataboliza los ácidos grasos largos (AGLs). Si el feto tiene
también esta deficiencia, existe sobrecarga de AGLs que la
madre no puede manejar. Se produce entonces hígado graso.
Adicionalmente los AGLs impiden la liberación de insulina en
el páncreas y se produce resistencia a la insulina (21).
Un proceso autoinmune desencadena una inflamación crónica
con liberación de citoquinas como TNF-α que luego llevan a
NAFLD (22).
Disminución del papel regulador de los adipocitos en el
metabolismo graso.
Varios mecanismos que podrían incluir interacciones con
receptores nucleares o producción de radicales libres (14).
3

4
a 23 genes que hacen que una persona sea
más propensa al hígado graso (29,30). La
TABLA # 2 enumera una pequeña lista de
genes implicados en el hígado graso.
B14.- Sobrecrecimiento bacteriano
intestinal: El 50% de personas con
sobrecrecimiento bacteriano tienen hígado
graso (36). Se considera que el aumento
de la flora bacteriana intestinal, debida a
varias causas (ver TABLA # 3), ocasiona
un incremento de lipopolisacáridos y otros
componentes provenientes de las paredes
bacterianas que pasan a la circulación portal.
Al llegar al hígado se unen a receptores
específicos de las células Kupffer llamados
TLR-2 y TLR-4 (Toll-Like Receptors) los
que se activan y aumentan la secreción de
TNF-α e IL-6 (37) que llevan al desarrollo
de resistencia hepática a la insulina,
TABLA # 2. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus mecanismos de acción en
el desarrollo del NAFLD.
GENE AFECTADO POR UN POLIMORFISMO
MECANISMO DE PRODUCCIÓN DEL HÍGADO
GRASO
Receptor de la IL-6 (31) Aumenta su función y produce resistencia a la insulina.
Receptor de la angiotensina (32) Aumenta su función y activa las células estelares.
Apo E (33) Baja su función e impide que los triglicéridos salgan
del hepatocito.
MTTP (Microsomal Triglyceride Transfer Baja su función y no se pueden formar las
protein) (34)
lipoproteínas.
Receptor del TNF-α (35) Aumenta su función y produce resistencia a la insulina.
Receptor de la leptina (35) Baja su función y aumenta la lipogénesis de novo.
Lipasa hepática (35) Aumenta su función y el ingreso de triglicéridos al
hígado aumenta.
Adiponectina (35) Baja su función y se produce resistencia a la insulina
Citocromo P-450 Aumenta su función y produce más radicales libres
que lo normal.
Fosfatidiletanolamina N-metil transferasa (35) Baja su función y se reduce la formación de colina, la
cual es importante en la formación de VLDL.
hígado graso y fibrosis. Los estudios que
han demostrado que el uso de probióticos
reduce la flora intestinal patológica y
mejora las funciones hepáticas respaldan
esta etiología (38). Otros mecanismos por
los cuales el sobrecrecimiento bacteriano
lleva a NAFLD son un aumento de
producción endógena de alcohol, inducción
de deficiencia de colina (39) y aumento de
la permeabilidad intestinal (40).
TABLA # 3: Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y sus mecanismos de
producción (41)
ENFERMEDAD
MECANISMO DE PRODUCCIÓN DE
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO
Diabetes
Una baja en la motilidad intestinal disminuye el tránsito
y eliminación de bacterias (42).
Envejecimiento
La baja de secreción de ácido en estómago es causa de
que mayor número de bacterias lleguen al intestino
Abuso de antiácidos o inhibidores de la bomba La baja de secreción de ácido en estómago es causa de
de protones
que mayor número de bacterias lleguen a intestino
Divertículos
Las bacterias se acumulan en los divertículos y no son
eliminadas por el peristaltismo normal
Intestino irritable
Un trastorno en la motilidad intestinal disminuye el
tránsito y eliminación de bacterias
Cirugía (asas ciegas quirúrgicas, by-pass
yeyunoileal)
Las bacterias se acumulan en las asas ciegas

CONSUMO DE FRUCTOSA
Y TRASTORNOS DEL
SUEÑO COMO CAUSAS DE
NAFLD.
Dos entidades nuevas se han agregado
a la larga lista de causantes del NAFLD
y merecen una descripción un poco más
amplia:
1) El consumo de fructosa: Recientemente
ha aumentado la ingesta de fructosa
debido a un cambio global en los hábitos
alimenticios. Uno de estos cambios es el
consumo de gaseosas, la principal fuente
de fructosa, que ha aumentado en un
300% en los últimos 20 años (43) y ha
contribuido con el 20% del peso promedio
ganado entre 1997 al 2007 en las personas
con sobrepeso (44).
La fructosa es un carbohidrato muy
parecido a la glucosa que al absorberse
ingresa al hepatocito y se transforma
preferencialmente en ácidos grasos
aumentando la lipogénesis de novo,
al contrario de lo que sucede con la
glucosa, cuyo metabolismo principal es
su almacenamiento como glucógeno o su
catabolismo (glicólisis) para la síntesis de
ATP.
En condiciones normales la
contribución de la lipogénesis de novo en
el depósito de grasas en el hígado es del
5%, pero un estudio en humanos reveló
que el consumo de fructosa aumentó esta
contribución al 17%, es decir un 300%
de aumento de la síntesis de nuevos
triglicéridos (45). El consumo de fructosa
no solamente es lipogénico (46, 47)
sino que induce resistencia a la insulina,
obesidad e hipertrigliceridemia (47). No
es coincidencia que los investigadores
utilicen dietas altas en fructosa para
crear modelos de esteatosis, obesidad o
dislipidemia en animales.
El peligro de la fructosa radica en
que: a) se la encuentra comúnmente en
alimentos de consumo masivo como son
las gaseosas, bebidas de fruta, bebidas
deportivas, caramelos, mermeladas,
“snacks”, yogures, condimentos,
alimentos enlatados, etc, (etiquetado
como “corn syrup” o “jarabe de maíz –
ver RECUADRO # 1) y b) su consumo
ha aumentado desde un 3.9% del total del
ingreso energético en 1977 por persona
hasta el 9.2% en el 2001. Un aumento
calórico por consumo de fructosa que
representa un 16% (47).
Adicionalmente, las gaseosas
denominadas “light” o “zero” tienen
aspartame y colorantes de caramelo que son
fuentes ricas en productos glicosilados que
potencialmente incrementan la resistencia
a la insulina (48) y aumentan el riesgo de
NAFLD.
RECUADRO # 1. La relación entre
fructosa y el jarabe de maíz, la obesidad,
NAFLD y síndrome metabólico.
El jarabe de maíz (corn syrup) rico en
fructosa (HFCS por la sigla de su nombre
en inglés, High Fructose Corn Syrup)
es un endulzante líquido que se usa en
la fabricación de alimentos y bebidas.
Durante las décadas del 60 y 70 los
científicos perfeccionaron el proceso
enzimático que transforma la glucosa de la
fécula de maíz en una mezcla de fructosa
y glucosa. La forma más común (presente
en 70% de los alimentos) es el jarabe
HFCS-55 que contiene 55% de fructosa.
Por comparación la sucrosa (que viene en
las frutas) contiene 50% de fructosa y 50%
de glucosa. De tal forma que el jarabe de
maíz se puede considerar un concentrado
en fructosa. Dado que es más barato
producir jarabe de maíz que glucosa las
5

6
compañías procesadoras de alimentos o
bebidas comenzaron a usar ampliamente
este compuesto desde finales de la década
de los 70 en una gran variedad de alimentos
procesados. Desde esta fecha su consumo
ha aumentado y ha sido paralelo al
incremento de la incidencia de obesidad que
ha pasado del 15%, desde la introducción
en el mercado del HFCS, al 33% en la
actualidad. Muchos científicos creen que
el aumento de consumo de fructosa es
el responsable de este hecho puesto que
la fructosa es altamente lipogénica. En
un experimento en donde se dio iguales
cantidades calóricas de fructosa a ratas en
la forma de jarabe de maíz o como sucrosa
al 10% por 6 meses, se encontró que los
animales que consumieron el jarabe de
maíz desarrollaron obesidad mientras que
las que consumieron sucrosa no lo hicieron,
sugiriéndose así el papel nocivo del jarabe
de maíz en la génesis de obesidad (49) y
posiblemente de NAFLD.
Se ha propuesto que el jarabe de
maíz deba ser retirado del mercado como
endulzante de los productos alimenticios
por sus efectos sobre la salud, pero su
impacto en los precios de los alimentos
(por su bajo costo de producción vs el
azúcar de mesa) sería inmenso y este es un
costo que ningún gobierno querría tomar.
El mercado del jarabe de maíz es muy
grande y su consumo ha aumentado desde
0.5 libras por persona al año, desde finales
de la década de los 70, hasta más de 60
libras por persona al año en la actualidad
(50, 51). Este es exactamente el período en
que la incidencia de la obesidad, sobrepeso
y aún diabetes mellitus 2 comenzó a
aumentar sin control como lo demuestran
los gráficos siguientes (52):
Prevalencia de la diabetes
(personas / 1000)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
63
68 73 78 83 88 93 98
Año
Aumento de la prevalencia de diabetes tipo 2 (barras
verticales) en Estados Unidos entre 1933 a 1997 vs el
aumento de porcentaje per cápita en la ingesta de
hidratos de carbono como jarabe de maíz ( ) (52).
Ingesta de carbohidratos (g / d)
600
550
500
450
400
350
1960
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
En resumen, las industrias procesadoras
de alimentos y bebidas en la década de los
70 cambiaron el azúcar de mesa por un
endulzante o saborizante más barato (que
tenía altas concentraciones de fructosa)
denominado HFSC o corn syrup o jarabe
de maíz. Desde esta fecha el consumo de
fructosa aumentó paralelamente con el
incremento de la incidencia de obesidad,
NAFLD, síndrome metabólico y diabetes
mellitus tipo 2.
Por ejemplo, para 1988 se reportaba
una incidencia promedio del 14% de NA-
FLD diagnosticado por ultrasonido, pero
para el 2005 se reportaba incidencias del
18 al 29% con el mismo método diagnós-
25
20
15
10
5
Hidratos de carbono de
jarabe de maíz (%)
Aumento de la prevalencia de la obesidad, índice de
masa corporal > 30, (barras verticales) en los Estados
Unidos entre 1960 y 1997, vs el aumento de la ingesta
de hidratos de carbono ( ) (52). Nótese el incremento
abrupto desde mediados de la década de los 80.
36
34
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
Prevalencia de la obesidad (% de la población)

tico (53). En la actualidad se habla de incidencias
de 30 al 50%
¿Y EL CONSUMO DE
LA FRUCTOSA DE LAS
FRUTAS?
La fructosa viene en las frutas y vegetales
y se podría concluir que el consumo de
estos no es beneficioso para la salud, sin
embargo en este estado la fructosa está
acompañada de fibra. La fibra aumenta
el tránsito intestinal y disminuye la
absorción de fructosa, por lo tanto la fibra
contrarresta un posible efecto dañino de
un exceso de fructosa por el consumo
de frutas (independientemente, de que el
consumo de frutas y vegetales tiene otros
beneficios nutricionales).
No sucede lo mismo con el consumo
del jugo de fruta el cual representa una
fuente rica en fructosa sin el beneficio de
la fibra, lo cual aumenta la lipogénesis de
novo en el hígado y el depósito de grasas
en el organismo en general, tal como lo
sugirió un estudio en donde el consumo
de jugo de frutas llevó a un aumento de
la adiposidad en niños de 1 a 4 años (54)
mientras que por el contrario el consumo
de frutas enteras redujo la adiposidad.
Un estudio demostró que las
personas que consumían hasta 5 veces
más cantidad de gaseosa por día por 36
meses que las personas que sirvieron de
control desarrollaron NAFLD en el 80%
de casos y presentaron valores alterados
del test HOMA-IR y estrés oxidativo
(55). Igualmente se ha demostrado que
los individuos que consumen más de una
gaseosa al día tienen un 40% más riesgo
de desarrollar síndrome metabólico con
relación a los que consumen menos de una
soda al día (56).
No existe conciencia de la cantidad
de calorías que se consume con cada
gaseosa, la realidad es que con cada lata
de gaseosa (300 ml) que se tome, se
ingiere el equivalente a 9 cucharaditas de
carbohidratos en su mayoría fructosa. La
cantidad de calorías que una lata de gaseosa
contiene es equivalente a la cantidad de
calorías de una lata de cerveza y por tanto
ambas tienen el mismo impacto en la
fisiopatología de la esteatosis en el hígado
(45).
Los peligros que representa el
consumo de fructosa se resumen a
continuación (45, 50):
i. La ingesta de fructosa no da el efecto de
saciedad como la glucosa.
ii. La fructosa se metaboliza 100%
en el hígado (por comparación el
alcohol lo hace en un 80% y la glucosa
en un 20%), y preferentemente
se transforma en ácidos grasos y
triglicéridos.
iii. La contribución al depósito de
grasas en el hígado por parte de la
fructosa se debe a un incremento en la
lipogénesis de novo, la cual aumenta
en el hígado desde el 3% al 5%, que
es el valor normal, hasta un 17%.
iv. La fructosa aumenta los TGs
y ácidos grasos plasmáticos lo
que puede llevar a resistencia a la
insulina, resistencia a la leptina o
dislipidemia
v. La fructosa aumenta el ácido úrico
que a su vez baja el óxido nítrico (ON)
y por tanto sube la presión arterial.
vi. La fructosa (a pesar de ser un
azúcar) no está regulada por la
insulina y por tanto se convierte
fácilmente en ácidos grasos.
vii. La fructosa activa la JNK la cual
produce resistencia a la insulina.
viii. La fructosa oxida las proteínas
(fructosilación) 7 veces más rápido
que la glucosa (glicosilación)
y produce en este proceso radicales
7

8
libres y proteínas modificadas
contribuyendo a la presencia de
estrés oxidativo que profundiza más
el daño hepático.
ix. La fructosa puede producir
resistencia a la insulina e
hiperinsulinismo lo que aumenta el
apetito.
x. La fructosa puede causar hábito y
adicción (45).
2) Apnea obstructiva del sueño (AOS):
Esta enfermedad afecta del 1 al 4% de
la población en general, es más común
en personas con sobrepeso en donde la
incidencia alcanza del 25 al 35% pero
afecta también a personas de peso normal.
Se caracteriza por ronquidos frecuentes y
repetitivo colapso de las vías respiratorias
superiores que se traduce en fragmentación
del sueño y períodos intermitentes de
hipoxia y re-oxigenación (57, 58). Los
pacientes con esta enfermedad duermen
mal y durante el día están somnolientos.
La hipoxia que produce el AOS se ha
asociado con la producción de resistencia
a la insulina, síndrome metabólico y
NAFLD (57, 59) y se la ha asociado como
un factor que promueve la evolución
de NAFLD a NASH y a cirrosis de una
manera silenciosa. Los mecanismos que
operan en el AOS para llevar a esteatosis
son los siguientes: a) la hipoxia promueve
la formación TNF-α en los adipocitos lo
que lleva a resistencia a la insulina y 2)
la hipoxia aumenta la lipogénesis de novo
vía incremento de la síntesis de SREBP en
los hepatocitos (59).
Estudios en humanos han mostrado
que el AOS está asociado con un aumento de
las enzimas hepáticas y que el tratamiento
del AOS reduce las mismas. Otros estudios
han demostrado que la dificultad para
mantener el sueño o un sueño de corta
duración (< 5 horas/día) está asociado con
un aumento de incidencia de resistencia a
la insulina, el principal factor que genera
NAFLD (59).
OTRAS CAUSAS DE NAFLD
Existen diversas causas adicionales de
NAFLD secundario que son muy raras
pero que merecen mencionarse (56):
•Nutricionales: Nutrición parenteral
•Quirúrgicas: resección extensa de
intestino delgado, gastroplastía, bypass
yeyuno ileal.
•Trastornos congénitos del
metabolismo: galactosemia,
intolerancia hereditaria a la fructosa,
deficiencia de carnitina, enfermedad
de Refsum (una enfermedad de
almacenamiento del ácido fitánico
que produce daños neurológicos),
síndrome de Christian Weber (una
condición cutánea que se caracteriza
por nódulos recurrentes subcutáneos),
homocistinuria, enfermedades de
almacenamiento de glucógeno,
enfermedad de Wilson (un defecto
en el almacenamiento del cobre),
hepatoesteatosis familiar, tirosinemia,
síndrome de Schwachman (una
enfermedad caracterizada por
insuficiencia pancreática y
anormalidades esqueléticas),
hemocromatosis (un defecto en el
almacenamiento del hierro).
•Fármacos: isoniacida, bleomicina,
nifedipina, diltiazen, tamoxifeno,
coumadin, puromicina, zidovudina,
estavudina, didanosina, fialuridine,
metotrexate, etc.
•Terapia por radiación
El número de entidades que
provocan hígado graso va creciendo año
tras año, por lo que la lista que se ha
presentado solo se refiere a las principales
causas y no pretende incluir a todas.

HÍGADO GRASO NO
ALCOHÓLICO: SU
IMPORTANCIA EN
MEDICINA
Anteriormente considerada una
enfermedad benigna, sin repercusiones
para la salud y que no tenía tratamiento
efectivo, el NAFLD se ha convertido
en una patología que ha generado
mucho interés no solamente por parte
de gastroenterólogos sino de internistas,
cardiólogos, diabetólogos, epidemiólogos,
salubristas y todos los médicos en general.
Las razones para que ello ocurra son las
siguientes:
1) Progreso en su diagnóstico y
tratamiento: la posibilidad de poder
diagnosticar fácilmente y sin técnicas
invasivas, así como el surgimiento
de terapias apropiadas para tratar el
NAFLD han develado el hecho de que
esta enfermedad puede ser prevenida
o revertida y esto ha despertado el
interés médico.
2) Alta prevalencia: su frecuencia
es muy alta, a tal punto que muchos
investigadores consideran que está
alcanzando niveles epidémicos por
lo que es ahora un problema de salud
pública. La prevalencia se ha reportado
del 30% al 50% en la población
general (60). Si consideramos
grupos especiales como los obesos
o diabéticos la incidencia aumenta
hasta el 90 ó 95%. Esta enfermedad
afecta incluso a niños y adolescentes
llegando a alcanzar una incidencia
de hasta el 40% si se considera el
grupo pediátrico con obesidad (60,
61). Es importante recalcar que el
método diagnóstico de NAFLD
tiene mucho que ver en el porcentaje
de prevalencia que se reporta en
algunos estudios. Por ejemplo, en
una serie de pacientes se reportó
2.8% de prevalencia de NAFLD en
la población, cuando se usaron los
niveles del ALT como reemplazo de
la biopsia; pero se reportó el 33.6%
de prevalencia, cuando se usó la
resonancia magnética espectroscópica
como método diagnóstico (62).
3) Relación con enfermedad
cardiovascular y diabetes: el
descubrimiento de que el hígado
graso interviene en el desarrollo de
problemas cardiovasculares y de la
aparición de diabetes mellitus tipo 2
(DM2) ha hecho que se preste más
atención a este problema. Por ejemplo,
los pacientes con NAFLD tienen un
50% a 70% más probabilidades de
padecer infarto cardíaco o cerebral,
respectivamente, que los que no
tienen NAFLD (63). Adicionalmente,
el reporte de que las enfermedades
cardiovasculares representan la causa
número 1 de muerte a nivel mundial
según la O.M.S., hace que el hígado
graso sea tomado más en cuenta en
programas de salud pública como
factor de riesgo en el desarrollo de
este tipo de enfermedades.
4) Relación con cirrosis, carcinoma
hepatocelular, síndrome metabólico
y resistencia a la insulina: se ha
observado que el hígado graso
no alcohólico tiene el peligro de
evolucionar a cirrosis o carcinoma
hepatocelular. Sin embargo, estas
complicaciones son los eventos
menos frecuentes (solo el 5% de
pacientes con NAFLD desarrolla
cirrosis) y por el contrario, el
verdadero peligro radica en que sea
el origen de resistencia a la insulina
y de algunos de los componentes del
síndrome metabólico. De hecho,
entre el 80 al 100% de pacientes con
9

10
NAFLD desarrollan resistencia a la
insulina (64, 65) y el 90% de pacientes
tienen al menos dos componentes del
síndrome metabólico (66).
NAFLD: SÍNTOMAS Y
DIAGNÓSTICO
El peligro del NAFLD radica en que
clínicamente no da síntomas o son
muy pocos o vagos y por lo tanto la
enfermedad pasa desapercibida hasta que
evoluciona a esteatohepatitis, cirrosis o
conduce a problemas cardiovasculares
o metabólicos que llaman la atención
del paciente o el médico. En ocasiones
el paciente refiere fatiga o sensación de
peso o llenura en hipocondrio derecho. La
fatiga es el síntoma más común y a veces
se acompaña de somnolencia durante el
día (67). A la palpación se puede encontrar
hepatomegalia leve a moderada (16) que a
su vez se relaciona proporcionalmente al
grado de acumulación de triglicéridos en el
citoplasma de las células. La hepatomegalia
puede o no ser, ligeramente dolorosa a la
presión. No existe generalmente elevación
de las enzimas hepáticas ALT, AST,
Gamma-GT, pues hasta el 79% de personas
Histología
Signos clínicos o
de laboratorio
Cambios estructurales y signos NAFLD
con NAFLD tienen estos valores normales
(3). Sin embargo, cuando se presenta una
elevación sostenida del ALT (sobre las
30 unidades (UI) en hombres y 19 UI
en mujeres), previo el descarte de otras
causas, existe un 70% de posibilidades de
que exista hígado graso (3).
Los hombres se afectan más
que las mujeres en proporción de 2/1
(60). El aumento de ALT o AST no solo
indica posible daño hepático sino riesgo
cardiovascular pues el 20% de pacientes
con elevación de ALT o AST desarrollan
síndrome metabólico a los 5 años (68).
Los principales síntomas y signos
que el paciente con NAFLD presenta en sus
diferentes fases se resumen en la figura # 1.
Anteriormente, la única forma de
diagnosticar NAFLD era por biopsia, lo
cual hacía impráctico su uso de manera
rutinaria dado el costo y las complicaciones
que este procedimiento representa
pues se ha reportado una mortalidad
entre el 1 al 17 x cada 10.000 pacientes
o complicaciones como hemorragias
en hasta el 0.3% de los casos (69,70).
Adicionalmente a estos inconvenientes,
se conoce que las afecciones crónicas
del hígado no son homogéneas y por
tanto un resultado positivo de la biopsia
Esteatosis Simple NASH Cirrosis
Depósito macrovesicular de
triglicéridos balonización
Hepatomegalia leve
Pesadez en hipocondrio
Cansancio
Resistencia a la insulina
(HOMA o glucosa en
ayuno elevados)
Cuerpos de Mallory
Fibrosis
Infiltración PMN
Igual que anterior más:
Marcadores de fibrosis
como:
TGF - α SMA - α
CoQ TNF - α
Fibrosis + necrosis +
apoptosis + focos
regeneración
Igual que anterior más:
Signos hipertensión portal
Signos de encefalopatía
hepática
Signos de falla hepática
FIGURA 1.- El NAFLD abarca un espectro de alteraciones del hígado que comienza en una esteatosis
simple (depósito de triglicéridos en el citoplasma) a la cual se puede añadir un cuadro de inflamación
(infiltrado de polimorfonucleares) y el depósito de tejido fibrótico definiendo el NASH. Este cuadro se puede
agravar con apoptosis y necrosis celular, focos de regeneración celular y mayor fibrosis lo que define la
cirrosis.

depende de las variaciones de la muestra.
En un estudio en 52 pacientes en donde
se realizaron dos biopsias a los mismos
pacientes con NAFLD, ninguna de las
características histológicas coincidieron
cuando se compararon los hallazgos de
las dos biopsias en el mismo paciente y
más bien algunos pacientes no mostraron
esteatosis en una muestra pero sí en la otra
(9). Esto nos indica que es muy probable
que existan falsos negativos a la biopsia.
Los problemas de la biopsia
pueden ser superados en la actualidad
con el ultrasonido que puede detectar el
hígado graso hasta en un 89% (16) y con
la tomografía axial computarizada o la
resonancia magnética nuclear que lo hacen
hasta en el 100% de casos. La resonancia
magnética puede incluso cuantificar la
cantidad de grasa presente en el hígado
(71). Finalmente la resonancia magnética
espectroscópica de protones es el método
más sensible en el diagnóstico de NAFLD
y permite calcular el contenido hepático de
triglicéridos y expresarlo en mg/gramo de
tejido (62). La figura # 2 muestra como
se observa un hígado graso al ultrasonido,
a la tomografía axial y a la resonancia
magnética.
Los datos del ultrasonido han sido
validados y comparados con la biopsia en
11

12
varios estudios y ambos se correlacionan
muy bien, de tal forma que los grados
de esteatosis al ultrasonido tienen
correspondencia con el grado de esteatosis
por biopsia (72).
LA TABLA # 4 muestra estas
correspondencias.
Sin embargo, un ultrasonido
hepático no está al alcance de todos los
pacientes, por lo que el verdadero mérito
de un médico es intuir la presencia de
NAFLD por la clínica. Para facilitar esta
tarea se ha observado que existen grupos
de riesgo que tienen altas probabilidades
de padecer hígado graso y hay que
sospechar su presencia en estos casos. Por
ejemplo, si una persona tiene un índice
de masa corporal (IMC) sobre 30 tiene el
90% de probabilidades de tener hígado
graso, si tiene diabetes tiene entre el 50-
70% de probabilidades de padecerlo; con
dislipidemia hasta el 90% (60,61); con un
aumento del índice cintura/cadera el 78%
(69); o simplemente con sobrepeso (índice
de masa corporal de 25 a 29) el 53% (63).
Tabla # 4. Correspondencia del grado de esteatosis entre la biopsia y el ultrasonido. El ultrasonido puede
diagnosticar hígado graso hasta en el 89% de casos (72).
GRADOS DE ESTEATOSIS ULTRASONIDO BIOPSIA
GRADO 1
Ecogenicidad leve, vasos y
diafragmas normales
Hepatocitos infiltrados del 5% al 33%
GRADO 2
Ecogenicidad moderada, leve
alteración de vasos y
diafragmas
Hepatocitos infiltrados del 33% al 66%
GRADO 3
Ecogenicidad severa, vasos y
diafragmas ausentes
Hepatocitos infiltrados mayor al 66%
LA TABLA # 5. Describe las
situaciones en donde el médico debe
mandar a realizar un ultrasonido hepático
para descartar el hígado graso, pues estos
parámetros son fuertes predictores de que
el paciente tiene o tendrá esteatosis (64,
65).
Dado que en un examen médico
de rutina se valoran niveles de glucosa,
triglicéridos y se toman medidas
antropométricas, los parámetros de la
Tabla # 5. Población en riesgo de hígado graso. Más del 50% de estos pacientes tienen hígado graso y si no
lo tienen el 100% de pacientes lo tendrán si es que no se da tratamiento profiláctico para evitar el mismo.
CONDICIONES DE ALTO RIESGO PARA DESARROLLAR HÍGADO GRASO
• Intolerancia a la glucosa en ayuno (100 - 125 mg/100 ml)
• Aumento de triglicéridos en sangre (sobre 150 mg/100 ml)
• Aumento del Indice de Masa Corporal (sobre los 25)
• Aumento del índice cintura/cadera: sobre 0.90 en hombres ó 0.85 en mujeres
• Aumento del diámetro de la cintura: sobre los 102 cm en hombres y sobre los 88 cm en mujeres
• Diabéticos
• Edad sobre los 50 años
• Consumo de alcohol sobre los 20-40 gramos al día (dos a cuatro cervezas o copas de vino o vasos de
whisky por día)
• Aumento de las enzimas hepáticas sin causa aparente y de forma crónica:
ALT sobre 30 UI en hombres
ALT sobre 19 UI en mujeres.
Gamma-GT sobre 30 UI
• Ingesta crónica de ciertos medicamentos (anticonceptivos, antipsicóticos, antihipertensivos,
antiinflamatorios, etc.)
• Baja de ejercicio
• Familiares en primer grado de diabéticos

tabla # 5 son muy útiles para identificar
pacientes que demandan ultrasonido para
descubrir hígado graso. Se ha observado
también que el hígado graso es común en
personas con hiperinsulinemia por lo que
este parámetro constituye un factor que
hace sospechar hígado graso. Clínicamente
se puede sospechar hiperinsulinemia si
existe al examen físico acantosis nigricans
(66,67) o si las mujeres presentan síntomas
del síndrome de ovario poliquístico (68,69)
como hirsutismo, acné, seborrea, quistes
ováricos, obesidad, puesto que el 50% de
estas pacientes padecen hiperinsulinismo.
Si bien es cierto que el ecosonograma
puede diagnosticar NAFLD, sin embargo,
el ultrasonido o la resonancia magnética
no pueden diagnosticar fibrosis o
inflamación (NASH), lo cual sí lo hace la
biopsia. Para diagnosticar fibrosis y evitar
el inconveniente de la biopsia se han
desarrollado paneles de diagnóstico de
fibrosis (70) que identifican la presencia
de la misma con una sensibilidad de
hasta el 100%. Por ejemplo, el panel de
diagnóstico BAAT (ver la TABLA # 6)
identifica fibrosis en un 100% (confirmado
por biopsia) si se llega a alcanzar una
puntuación de 4 en una escala de 4 (71).
Existen otros paneles para identificar
fibrosis como el panel HAIR (11) (ver
TABLA # 7) o el Índice de Hígado Graso
(64).
Tabla # 6. Diagnóstico de fibrosis con el panel
BAAT. Cada parámetro equivale a un punto. De 0 a 1
no hay fibrosis: Una puntuación de 4 se relaciona con
fibrosis en un 100% de casos (59).
B ody Mass Index: IMC > 28
A ge: mayor a 50 años
A LT: 2 veces sobre el valor superior normal
T riglicéridos: > 160 mg/100 ml
Se ha propuesto también una fórmula
matemática llamada “escala de fibrosis
para NAFLD” para diagnosticar fibrosis, la
Tabla # 7. Diagnóstico de fibrosis con la escala HAIR.
Una puntuación de 2 a 3 significa que el paciente tiene
91% de probabilidades de tener fibrosis (8)
H ipertensión: 90/140 mm de Hg
A LT: > 40 UI
I nsulin
R esistance: HOMA- IR > 5.0
cual tiene en cuenta más parámetros (72).
Esta fórmula define si existe o no fibrosis
y se constituye en otro método alternativo
no invasivo para identificarla:
La fórmula de esta escala de fibrosis
es la siguiente: -1.675 + 0.037 x edad (años)
+ 0.094 x IMC (índice de masa corporal en
kg/m 2 ) + 1.13 x (diabetes o hiperglicemia
en ayuno: si=1; no = 0) + 0.99 x cuociente
entre AST(TGO)/ALT(TGP) – 0.013 x
plaquetas (# plaquetas x mm 3 /1000) – 0.66
x albúmina (g/100ml).
Valores superiores a 0.676 indican
fibrosis (72).
Existen también marcadores séricos cuyos
niveles elevados nos hacen sospechar
fibrosis. Algunos de ellos son el TGF-α
(transforming growth factor), el α-SMA
(smooth muscle actin), el PAI (plasminogen
activator inhibitor) o la ferritina sérica. No
todos los laboratorios están en capacidad
de medir estos marcadores por lo que su
uso no es generalizado.
El TGF-α es un factor de
transcripción producido por las células
estelares del hígado que activa la
expresión de los genes productores de
colágeno que causan la fibrosis hepática.
El α-SMA es una proteína que se produce
cuando las células estelares se activan y
se transforman en miofibroblastos que
son células productoras de colágeno y
sustancia intercelular. Por lo tanto un
aumento de los niveles de α-SMA es un
marcador de fibrosis (16, 73). El PAI es un
factor procoagulante que está usualmente
elevado en fibrosis hepática. Por otro
lado, la existencia de NASH implica daño
13

14
celular hepático y fibrosis (74). Producido
el daño celular la ferritina citoplasmática
es liberada a la sangre y esto explica sus
niveles elevados en algunos casos de
NASH. Es interesante mencionar que la
ferritina sérica también está aumentada
en los casos de resistencia a la insulina
o síndrome metabólico y sus niveles son
más elevados mientras más componentes
de este síndrome estén presentes, por lo
que se ha sugerido que la ferritina puede
ser considerada un marcador de resistencia
a la insulina (75). Este caso nuevamente
ilustra el vínculo estrecho que existe entre
hígado graso y resistencia a la insulina.
Otros parámetros que nos hace
sospechar fibrosis son: a) el radio entre
AST/ALT mayor a 1, pues se ha observado
que esta relación está elevada en fibrosis
y cirrosis debido a una disminución del
clearance sinusoidal del AST (76); b) el
ácido hialurónico puede estar elevado
debido a un aumento del recambio del
colágeno (77). El ácido hialurónico es un
componente del material intercelular, su
aumento en sangre identifica estados en
donde existe aumento de su producción y
recambio en casos de cuadros fibróticos,
no solamente del hígado sino de cualquier
otro órgano; c) un conteo bajo de plaquetas,
el cual puede deberse a hipertensión portal
o a una baja de la hormona trombopoyetina
que es producida preferentemente
en el hígado y cuya síntesis baja en
enfermedades hepáticas crónicas. La baja
de plaquetas es indicador de fibrosis y
cirrosis severa (78); d) aumento del test
HOMA-IR; e) hipoalbuminemia y f) baja
en las concentraciones plasmáticas de
coenzima Q10 o las enzimas catalasa o
superóxido dismutasa (79,80).
Más difícil aún es diagnosticar
esteatohepatitis sin fibrosis sin necesidad
de recurrir a la biopsia. Sin embargo, en el
marco de un hígado graso diagnosticado por
ultrasonido, se han propuesto marcadores
de inflamación que nos pueden ayudar en
esta tarea como el aumento crónico de
PCR (proteína C reactiva) sobre 3 mg/L
en sangre o el aumento de marcadores que
revelan estrés oxidativo, bajo el concepto
de que el aumento de radicales libres
inicia un proceso inflamatorio. Algunos de
estos marcadores son el malondialdehido
(81,82), la gamma-GT o la baja de los
niveles de antioxidantes como la coenzima
Q (81) entre otros.
Cabe destacar la importancia de
la relación AST/ALT como indicador
de daño hepático, pues de encontrarse
esta relación en valores superiores a UNO
predice enfermedad hepática avanzada
independientemente de la etiología. En un
estudio comparativo se observó que solo
el 36% de personas quienes consumían
altas cantidades de alcohol y que
presentaban la relación AST/ALT menor
a uno tenían complicaciones hepáticas.
Pero por el contrario, el 92% de pacientes
que apenas consumían alcohol pero que
tenían la relación AST/ALT mayor a uno,
presentaron complicaciones hepáticas
(83). Por lo tanto, un índice AST/ALT
sobre la unidad nos debe poner en alerta
sobre una afectación grave del hígado,
independientemente de otras noxas, como
fue el alcohol en el estudio anteriormente
mencionado.
CONCLUSIONES
•El NAFLD se debe a muchas causas,
una de ellas es una dieta hipercalórica
que a la larga es la causa más común de
enfermedad hepática.
•El NAFLD está alcanzando ribetes
epidémicos a nivel mundial con más del
30% de prevalencia.
•El NAFLD puede llevar a
enfermedades cardiovasculares, de ahí
su importancia.
•El diagnóstico de NAFLD se debe hacer
bajo sospecha y debe confirmarse con

ultrasonido.
•La esteatohepatitis con fibrosis se
puede diagnosticar sin necesidad de
biopsia con los paneles de fibrosis y los
marcadores de fibrosis.
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19

CURVA PARA EL CÁLCULO DEL I.M.C (ÍNDICE DE MASA CORPORAL) EN ADULTOS Y NIÑOS
20
Altura (metros)
2
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
90 110 130 150 170 190 210 230 250 270 290 310 330 350
6´6
Bajo Peso
BMI 6 años:
1 sobre/día
: Sinergia Comprobada en Hígado Graso
y Resistencia a la Insulina
6´3
5´11
5´7
5´3
4´11
Altura (pies y pulgadas)