STRESAM - gerentedenegocios.com

BIOCODEX
7 avenue Gallieni
94257 GENTILLY cedex
INFORME PERiÓDICO ACTUALIZADO
DE FARMACOVIGILANCIA PARA:
STRESAM
(Clorhidrato de etifoxina)
Titular de la Autorización de Comercialización (AMM)en Francia
Vresponsable de la elaboración del informe:
BIOCODEX -7, avenue Gallieni, 94257 Gentilly Cedex, Francia
Período al Que se refiere este informe:
01/07/1999 - 31/05/2006
Fecha de este informe:
Junio 2006
8.415
(034

1.
2.
3.
4.
5.
6.
6.1
6.2
6.3
7.
7.1
7.2
7.3
8.
8.1
8.2
8.3
9.
10.
Tabla de Contenido
INTRODUCCiÓN ...
ESTATUTO INTERNACIONAL DEL ESTADO DE LAS AUTORIZACIONES
DE COMERCIALlZACIÓN.................................
ACTUALIZACiÓN DE LAS ACCIONES QUE, POR RAZONES DE
FARMACOVIGILANCIA, TOMARON LAS AUTORIDADES DE SALUD O EL
TITULAR DE LA AUTORIZACiÓN DE COMERCIALlZACIÓN.....................
CAMBIO DEL DOCUMENTO DE REFERENCIA................................
EXPOSICiÓN DE LOS PACIENTES..................................................
PRESENTACiÓN DE LOS CASOS ..........
PRESENTACiÓN GENERAL .................
TABLAS RESUMIDAS.........................................................................
ANÁLISIS DE LOS CASOS...................................................................
6.3. 1 Afecciones hematológicas y del sistema linfático...........................
6.3.2 Afecciones cardíacas ....
6.3.3 Afecciones congénitas, familiares y genéticas ... ........
6.3.4 Afecciones del oido y del laberinto ...
6.3.5 Afecciones endocrinas.............................................................
6.3.6 Afecciones oculares................................................................
6.3.7 Afecciones gastrointestinales.....................................................
6.3.8 Trastornos generales y anomalías en el sitio de administración.........
6.3.9 Afecciones hepatobiliares .............................
6.3.10 Afecciones del sistema inmune .....
6.3.11 Infecciones e infestaciones........................................................
6.3.12 Lesiones, intoxicaciones y complicaciones relacionadas con los
procedimientos. ... .... . . ..............................
6.3.13 Investigaciones , 13
6.3.14 Trastornos del metabolismo y de la nutrición 14
6.3.15 Afecciones músculo-esqueléticas y sistémicas "..., 14
6.3.16 Tumores benignos, malignos y no especificados 14
6.3. 17 Afecciones del sistema nervioso 14
6.3.18 Afecciones en el embarazo, puerperales y perinatales. ... ... ... ... ... .... . 14
6.3.19 Afecciones psiquiátricas.. 15
6.3.20 Afecciones renales y de vías urinarias ... 15
6.3.21 Afecciones de órganos reproductoresy de mama , 15
6.3.22 Afecciones respiratorias,toráxicasy mediastinales .. . ."",.,.., . 16
6.3.23 Afecciones de la piel y tejidos subcutáneos , 16
6.3.24 Características socio-ambientales "., 21
6.3.25 Acciones médicas y quirúrgicas , , , 21
6.3.26 Afecciones vasculares ... 22
ESTUDIOS .......
ESTUDIOS TERMINADOS DURANTE EL PERíODO CON INFORME FINAL
D ISPON IBLE ,.....................................
ESTUDIOS EN CURSO......................................................................
ESTUDIOS PUBLICADOS EN LA LITERATURA ,...
OTRAS INFORMACIONES .......
RELATIVAS A LA EFICACIA ....
INFORMACIONES RECIBIDAS DESPUÉS DEL CIERRE DE LA BASE..........
ACTUALIZACiÓN DE CASOS.................................................................
EVALUACiÓNGLOBALDEL PERFIL DE TOLERANCIA...................
CONCLUSiÓN ....
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8
8
8
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9
9
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13
13
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7
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23
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3
3
4
4
6
7
22
23
24
25
(')~

1. Introducción
El medicamento STRESAM (clorhidrato de etifoxina) obtuvo la AMM (Autorización de
Comercialización) en Francia el 19 de junio de 1979. Se trata del primer registro del
medicamento en el mundo, que se comercializó en muchos países desde que BIOCODEX
retomó su comercialización a finales de 1994.
El presente informe de farmacovigilancia presenta los efectos indeseables que se han
observado entre el 10 de julio de 1999 y el 31 de mayo del 2006. El anterior informe de
farmacovigilancia que se entregó en Francia se refería al período del 10de enero de 1999
al 30 de junio de 1999.
STRESAM es un ansiolítico. Este producto está indicado en el tratamiento de las
manifestaciones psicosomáticas de la ansiedad, tales como distonía neurovegetativa,
principalmente de expresión cardiovascular.
STRESAM es fabricado por BIOCODEX, en una fábrica de Beauvais (Francia).
La dosis de STRESAM es de 50 mg de clorhidrato de etifoxina. El clorhidrato de etifoxina
pertenece a la clase química de las benzoxazinas, que es muy distinta a las
benzodiazepinas.
El clorhidrato de etifoxina no se fija a los elementos figurados de la sangre y se elimina,
principalmente, por vía urinaria.
La posología habitual es de 3 a 4 cápsulas por día. El tiempo de prescripción se limita a
12 semanas.
STRESAM contiene lactosa, considerada como excipiente de efecto notorio.
2. Estatuto Internacional del Estado de las Autorizaciones de Comercialización
STRESAM se registró en Francia desde 1979, en donde fue comercializado desde 1981.
STRESAM se registró en muchos países, con este único nombre de marca (véase Anexo
1).
3
°3L

3. Actualización de las acciones que, por razones de farmacovigilancia, tomaron las
Autoridades de Salud o el titular de la autorización de comercialización
Durante el período que cubre este informe y entre la fecha de cierre y la fecha de entrega
del informe, no se emprendió ninguna de las acciones siguientes por razones de
tolerancia, en ningún país:
.
. ...
.
.
.
Suspensión o paro de comercialización;
Rechazo de renovación;
Restricción del modo de distribución;
Suspensión de una prueba clínica;
Modificación de dosificación;
Cambio de indicación o de población tratada;
Modificación de formulación;
Comunicación con los profesionales médicos
Doctor letter).
por razones de seguridad (Dear
Después de que BIOCODEX presentó una solicitud de modificación de la sección "Efectos
indeseables" ante las autoridades francesas de salud, el 17 de noviembre de 1999, en el
2000 STRESAM fue objeto de una investigación oficial de farmacovigilancia acerca de las
manifestaciones cutáneas. Entonces, los efectos indeseables que aparecen a
continuación se agregaron al RCP (Resumen de las Características del Producto),
modificado en 2000:
. Erupciones cutáneas poco frecuentes, muy escasas manifestaciones alérgicas de
tipo urticaria y de edema de Quincke.
Por otra parte, después de una solicitud de las autoridades francesas de salud
(AFSSAPS), que se presentó en febrero del 2003, los casos de problemas hepáticos que
encontró BIOCODEX desde 1995 fueron comunicados. No hubo ninguna acción de la
AFSSAPS a esta solicitud.
4. Cambio del documento de referencia
El Resumen de las Características del Producto que se aprobó en Francia es el
documento de referencia para STRESAM (véase Anexo 2).
Durante el período que cubre este informe, las modificaciones del documento de
referencia relativas a la seguridad del producto fueron las siguientes:
4
03~

Modificación del 26 de julio del 2000:
Se agregaron los efectos indeseables cutáneos y las actualizaciones administrativas del
RCP para hacer que éste estuviera conforme con el formato europeo:
Sección "Advertencia"
Se agregó la frase siguiente:
"Debido a la presencia de lactosa, este medicamento está contraindicado en caso de
galactosemia congénita, de síndrome de mala absorción de la glucosa y de la galactosa o
de déficit de lactasa".
Sección "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciones"
Se agregaron los capítulos siguientes:
"No se recomienda tomarlo con
. Alcohol:
El alcohol aumenta el efecto sedativo de esas sustancias. Como se altera el estado de
vigilia resulta peligroso el manejo de vehículos y el uso de máquinas.
Evite ingerir bebidas alcohólicas y medicamentos que contengan alcohol.
Se recomienda tener prudencia cuando tomamos
. Otros depresores del sistema nervioso central:
Derivados morfínicos (analgésicos, antitusivos y tratamientos de sustitución);
benzodiazepinas; hipnóticos; neurolépticos; antihistamínicos H1 sedativos;
antidepresivos sedativos; antihipertensivos centrales; baclofeno; talidomida.
Aumento de la depresión central. La alteración de la vigilia puede volverse peligrosa
cuando se conduce vehículos o se utilizan máquinas."
Sección "Embarazo y lactancia"
Se agrega la frase siguiente:
"Considerando la insuficiencia de datos clínicos, no se recomienda tomar este
medicamento durante el embarazo, ni en la lactancia".
Sección "Efectos indeseables"
Se agrega la frase siguiente:
"Erupciones cutáneas poco frecuentes, muy pocas manifestaciones alérgicas como
urticaria y edema de Quincke."
5
D3D

Sección "Sobredosis"
Se agrega la frase siguiente:
En caso de toma masiva del medicamento, después de aplicar un lavado gástrico, si es
necesario, se prescribirá un tratamiento sintomático. No hay un antídoto específico.
Modificación del 17 de enero del 2006:
Actualización de la información acerca del embarazo y la lactancia para todos los
ansiolíticos y antidepresivos que realizaron las autoridades de salud francesas.
Sección "Embarazo y lactancia"
Considerando la información con que contamos, es preferible, por prudencia, que se evite
emplear la etifoxina durante el embarazo, sin importar en qué fase se encuentre.
De hecho, los datos en animales son tranquilizadores, pero los datos clínicos son
insuficientes.
5. Exposición de los pacientes
Hay una sola dosis que se comercializa; se decidió dar el número de unidades vendidas,
basándose en el número de cajas vendidas (cajas de 24 ó 60 cápsulas) por BIOCODEX,
es decir, las salidas mayoristas y hospital.
Total de unidades Total unidades Francia +
exportación Francia exportación
1999 6 300 000 61 026000 67 326 000
2000 7 100000 67 404 000 74504000
2001 7 100 000 79 254 000 86 354 000
2002 8 300 000 89 358 000 97 658 000
2003 10800000 99 900 000 110 700 000
2004 13161780 112 811 880 125 973 660
2005 15 148 896 116884800 132 033 696
TOTAL (1999-2005) 67910676 626 638 680 694 549 356
Durante el período considerado, se vendieron en el mundo aproximadamente 700
millones de cápsulas, de los cuales 600 millones se vendieron en Francia.
Considerando la posología promedio, que es de 2.8 cápsulas por día en Francia y una
duración promedio de tratamiento de 33 días (fuentes DOREMA invierno 2005/2006), se
calculó que el número de pacientes tratados fue de aproximadamente 7.5 millones.
6
o~q

6. Presentación de los casos
6.1 Presentación general
Este informe toma en cuenta todos los efectos indeseables que se presentaron en Francia
y en el resto del mundo, que encontró BIOCODEX entre e11° de julio de 1999 y el 31 de
mayo del 2006.
Dichos efectos indeseables pudieron haber sido notificados por profesionales de la salud,
autoridades de salud locales, centros regionales de farmacovigilancia, licenciados o
agentes, distribuidores, o pudieron haber sido informados en la literatura. Los casos que
no están confirmados médica mente (por ejemplo en lo que se refiere a "varios pacientes")
o que fueron notificados por pacientes, no se incluyen en este informe. Los efectos
indeseables graves que se informaron durante las pruebas clínicas sólo se incluyen si el
investigador o BIOCODEX juzgaron posible o probable que se imputara al haber tomado
STRESAM.
Para un paciente, pueden haberse descrito varios efectos indeseables; cada paciente
corresponde a un caso y los casos se presentan a manera de lista detallada, por Sistema
Órgano (SOC), en los Anexos 3 y 4. Los casos graves se presentan en el Anexo 3, los
casos no graves en el Anexo 4. Los efectos indeseables se codificaron utilizando el
diccionario MedDRA. Si en un paciente apareció más de un efecto indeseable, su caso se
clasifica en el Sistema Órgano, correspondiente al efecto indeseable que consideró
BIOCODEX como el más significativo en términos de gravedad o de novedad. La
evolución que aparece en esos listados es la evolución global del caso, pero no la
evolución de cada efecto indeseable que haya podido presentar el paciente.
Se determinó la imputabilidad de los casos gracias al método oficial francés:
B. BEGAUD, JC. EVREUX, J. JOUGLARD, Q. LAGIER
Unexpected or toxíc drug reactíon assessment (imputación). Actualización del método que
se usó en Francia. Therapie 1985; 40: 111-8.
Este método se basa en la combinaCión de un marcador cronológico que va de "Co"
(excluido) hasta "C3" (probable) y de un marcador semiológico que va de "S1" (dudoso)
hasta "S3" (probable). El resultado de esa combinación es un marcador de imputabilidad
que va de "lo" (excluido) a "1/ (muy probable).
6.2 Tablas resumidas
Los efectos indeseables clasificados por el Sistema Órgano en función de su origen
(notificación espontánea, autoridades de salud, literatura...) se presentan en el Anexo 5.
El término inglés "preferido" aquí se utiliza para designar cada efecto indeseable, lo que
permite un mejor análisis.
6.3 Análisis de los casos
Los casos que se presentan a continuación son descritos por Sistema Órgano. El efecto
indeseable que se considera más significativo, marcado con negritas, determina al
Sistema Órgano con el que se describió el caso. Los demás efectos indeseables se
indican con cursivas negras.
7
o~

6.3.1 Afecciones hematolóQicas v del sistema linfático
Se han encontrado 5 efectos indeseables inesperados que corresponden a 5 casos
graves. Un caso de hípereosínofílía, un caso de híperleucocítosís y un caso de
trombocítopenía, estaban asociados a efectos indeseables cutáneos y se describen en el
SOC "Afecciones de la piel y tejidos subcutáneos". Los otros dos casos se describen a
continuación.
Caso BCX-2005-EXT -0003
Una mujer de 74 años fue hospitalizada después de que presentó trombocitopenia
(plaquetas a 10 000/mm3) y estaba siendo tratada con STRESAM, EFFORTIL (etilefrina),
PREVISCAN (fluindiona), atenolol, STABLON (tianeptina) y amiodarona. A pesar de haber
interrumpido los tratamientos, la paciente aún no se restablecía en el momento de realizar
el informe y, por lo mismo, desconocemos su evolución. Por otra parte, un mes antes de
este efecto indeseable, la paciente había presentado hematomas repetitivos. Se juzga
dudosa la imputabilidad para todos los productos.
Caso BX0200373
Se informó de una anemia megaloblástica en una enfermera que estuvo expuesta
profesionalmente a los medicamentos citotóxicos y que durante las semanas anteriores
de que se presentara ese efecto indeseable había tomado diferentes medicamentos, entre
los que se encontraba STRESAM (varias semanas antes de que apareciera el efecto) y
ZOVIRAX (aciclovir) oral. Se desconoce cuál haya sido la evolución del caso. Se juzga
dudosa la imputabilidad para todos los productos.
6.3.2 Afecciones cardíacas
Se informó de una taquicardia correspondiente a un caso grave e inesperado, que se
describe en el SOC "Afecciones del sistema inmune".
6.3.3 Afecciones conQénitas, familiares v Qenéticas
En el SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
6.3.4 Afecciones del oído v del laberinto
En el SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
8
CJ~1

6.3.5 Afecciones endocrinas
Se informaron 4 casos de hiperprolactinemia, que corresponden a casos no graves,
aunque inesperados, en 4 pacientes. Se consideró a la imputabilidad como dudosa en un
caso, posible en otro caso y no pudo hacerse en los otros dos casos, por falta de
información. La mayoría de las veces, se trata de preguntas de médicos. En lo que se
refiere al caso de imputabilidad posible, STRESAM era el único producto que tomaba la
paciente, depresiva, a la posología de 50 mg diarios desde hacía 2 años. Ésta presentaba
trastornos del ciclo menstrual y tenía dificultades para quedar embarazada; no tomaba
antico,nceptivos y no presentaba microadenoma. La prolactinemia estaba en 137.5. Dos
meses después del tratamiento la prolactinemia era de 31.5, pero aún no regresaba a la
normal.
6.3.6 Afecciones oculares
En el SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
6.3.7 Afecciones ~astrointestinales
Se tiene conocimiento de efectos indeseables que son inesperados. Un caso de dolor
abdominal que corresponde a un caso grave que se describe en el SOC "Afecciones de
la piel y tejidos subcutáneos". Los otros 4 efectos indeseables corresponden a casos no
graves, entre los que se encuentra un caso de dolor abdominal y un caso de náuseas
que se describe en el SOC "Afecciones hepatobiliares" y un caso de náuseas debido a
una sobredosis, que se describe en el SOC "Afecciones del Sistema Nervioso". El último
caso no grave se describe a continuación.
Caso BCX-2003-SPN-0002
Un hombre de 45 años, tratado con STRESAM a la posología de 3 cápsulas diarias, de
una fecha desconocida, presentó dolor abdominal asociado a la elevación de las
gamma-GT hasta 161, una elevación de las ASA T hasta 41 y una elevación de las
ALA T hasta 46. No existía ningún tratamiento asociado, el paciente no tenía ningún
antecedente particular y no pudo encontrarse ninguna otra causa. Un mes después de
interrumpir STRESAM, el resultado había mejorado, pero las gamma-GT seguían estando
elevadas, hasta 89. Se juzgó que para este caso la imputabilidad era posible.
6.3.8 Trastornos ~enerales Vanomalías en el sitio de administración
En el SOC no s'e ha informado ningún efecto indeseable. Se sabe de 9 efectos
indeseables. Un caso de astenia descrito en el SOC "Afecciones hepatobiliares". Un caso
de interacción con un anticonceptivo oral.descrito en el SOC "Afecciones de órganos
reproductores y de mama". 3 casos de fiebre, 1 caso de escalofrío, 1 caso de astenia y
1 caso de edema de los miembros inferiores y superiores, asociados a efectos
cutáneos, se describen en el SOC "Afecciones de la piel y tejidos sucbcutáneos".
9
0110

6.3. Afecciones hepatobiliares
Se sabe de 9 pacientes que presentaron 12 efectos indeseables, dichos casos son
inesperados.
Caso ANOOO0283
Una mujer de 69 años fue hospitalizada después de que presentó hepatitis,
aproximadamente 3 semanas después de iniciar un tratamiento con STRESAM a la
posología de 3 cápsulas diarias para depresión. Presentó náuseas, anorexia, astenia
asociada a orina obscura y a heces decoloradas, ictericia moderada. No había signos de
insuficiencia hepatocelular, ni dilatación de la vía biliar principal. Las serologías eran
negativas para las hepatitis A, B Y C. Los análisis sanguíneos muestran una elevación de
las ALAT hasta 1131 y de las ASAT hasta 369. Los valores para los leucocitos, plaquetas
y hemoglobinas eran normales. El tratamiento con etifoxina fue interrumpido. La paciente
también era tratada con estradiol y progesterona desde una fecha que se desconocía y se
interrumpieron 3 días después del STRESAM. 5 días después de haber interrumpido
STRESAM, las ALAT seguían estando elevadas hasta 1524, las ASAT hasta 588, las
fosfatasas alcalinas hasta 453 y las gamma-GT hasta 933. Los valores para la amilasa, la
lipasa, la CRP eran normales, 10 días después de interrumpir STRESAM y 10 días
después de interrumpir los tratamientos concomitantes, la evolución era favorable y los
valores se normalizaban, con las PAL en 324, las ASAT en 40, las ALAT en 365, las
gamma-GT en 588, una bilirrubina total en 20, bilirrubina conjugada en 12, bilirrubina libre
en 8. Para STRESAM, la imputabilidad se consideró posible y dudosa para los otros
productos debido a una cronología más favorable del STRESAM.
Caso BCX-2005-EXT-0032
Una mujer de 58 años, sin antecedente particular fue hospitalizada al presentar hepatitis,
3 años después de haber iniciado un tratamiento con STRESAM (posología desconocida).
También estaba siendo tratada con PROZAC (flouxetina) desde hacía 9 años, con
GINGKOR (asociación de extracto de gingko biloba, heptaminol y troxerutina) desde hacía
8 años, con INIPOMP (pantoprazole) desde hacía 3 años y con CHONDROSULF
(condroitina sulfato sódica) desde hacía 1 año. A causa de una colestasis fluctuante
inexplicable, se había realizado un balance hepático y éste había mostrado elevación de
las fosfatasas alcalinas hasta 131 y elevación de las gamma-GT hasta 170. La biopsia
hepática había mostrado un microgranuloma epitelioide puro no necrosado y
parenquimatoso y una discreta fibrosis portal. Las serologías virales B y C habían
resultado negativas. No había anticuerpos. Los resultados para el hierro y los lípidos eran
normales. STRESAM e INIPOMP habían sido interrumpidos un mes más tarde; en el
momento de hacer el informe, la paciente no había sanado. Para STRESAM y los demás
productos se consideró a la imputabilidad como posible.
Caso DJ0400402
Una mujer de 43 años, obesa y a régimen, tratada con STRESAM y SPASMINE (producto
a base de aubepina y de valeriana) desde hacía 15 días, fue hospitalizada después de
que presentó hepatitis. El balance hepático mostraba una elevación de las ALAT hasta
3500, elevación de las ASAT hasta 1300 y elevación de gamma GT hasta 117. La
evolución había sido favorable al interrumpir los tratamientos. Para los dos productos se
consideró la imputabilidad posible.
10
O~5"

Caso OJ9900370
Se diagnosticó hepatitis colestática (aumento de las ASAT, ALAT y principalmente de
las gamma GT, PAL, bilirrubina total) en una mujer de 89 años que fue hospitalizada
después de una caída; no había fracturas y un balance hepático que se le practicó 5
meses antes de su hospitalización, era normal. 8 semanas antes se le había iniciado un
tratamiento con STRESAM y MONO TILOIEM (diltiazem) de posologías desconocidas.
STRESAM fue reemplazado por BUSPAR (buspirona) en una fecha desconocida.
También se le trataba, desde hacía 9 días con DI ANTALVIC (paracetamol) y
AUGMENTIN (amoxicilina / ácido clavulánico), porque sufría de bronquitis. El balance
inicial mostró que las ASAT y ALAT eran normales, las gamma-GT en 267, las PAL en
364.4 días más tarde las ASAT eran 3 veces la normal, las ALAT 4 veces y las gamma-
GT estaban en 807. La ecografía hepatovesicular era normal y las serologías virales
revelaban una hepatitis A antigua. Se habían interrumpido todos los tratamientos excepto
el BUSPAR. Las ALAT y ASAT se habían normalizado progresivamente, pero las gamma-
GT y PAL seguían estando elevadas, posteriormente la paciente sanó sin secuelas, en un
poco más de un mes. Para todos los productos se consideró a la imputabilidad como
posible, excepto el BUSPAR para el cual no se hizo imputabilidad. La explicación posible
es la toma de Ol-ANTALVIC y de AUGMENTIN.
Caso PC0200179
Una mujer de 76 años, tratada con STRESAM a la posología de 2 cápsulas diarias,
desde hacía 11 días por ansiedad, presentó hepatitis aguda mixta. Ella había sido
hospitalizada por una alteración del estado general que asociaba astenia e ictericia
cutáneo-mucosa. Al realizarle el examen clínico, la enferma estaba apirética, no había
signos de insuficiencia hepatocelular ni de encefalopatía hepática. Al palparla se había
encontrado hepatomegalia sin esplenomegalia. La bilirrubina conjugada se había elevado
hasta 87, las gamma-GT estaban en 664, las ALAT en 820, las ASAT en 1200. 9 días
después, después de interrumpir la etifoxina, las ALA T se encontraban en 93, las gamma-
GT en 179. La ecografía del hígado y de las vías biliares sólo mostraba dilatación
moderada de la vía biliar principal dentro del marco de la Colecistectomía sin signos de
hepatopatía crónica. Todos los demás exámenes eran normales y, principalmente, no
había estigma de infección reciente por el virus de la hepatitis A, B o C, CMV o Epstein-
Barr. Por otra parte, esta paciente tenía hipercolesterolemia esencial tratada con
fenofibrato, así como insuficiencia venosa tratada con OAFLON. STRESAM había sido
interrumpido y la evolución rápidamente fue favorable. Las pruebas hepáticas
nuevamente eran normales 2 meses después del episodio inicial. Se consideró la
imputabilidad del STRESAM como probable. Este caso fue publicado (MENNECIER 2003
- Véase capítulo 7.3).
Los casos no graves se presentan a continuación:
Caso BCX-2000-SPN-0016
Un hombre de 25 años presentó esteatosis hepática con hepatomegalia, elevación de
las ALA T hasta 145, elevación de las ASA T hasta 52 y elevación de las gamma-GT
hasta 169, mientras que era tratado con STRESAM a la posología de 3 cápsulas diarias
desde hacía 3 años. Se había hecho el balance hepático ya que el padre era portador de
colangitis crónica idiopática necrosante, patología hereditaria. El paciente también era
tratado con AVLOCAROYL (propanolol). Ambos productos habían sido interrumpidos y el
balance se había normalizado lentamente. Para el STRESAM se consideró a la
imputabilidad como posible, pero los antecedentes del paciente son otra posible
explicación.
11
O~4-

Caso BCX-2001-SPN-0014
Una mujer de 52 años presentó citolisis hepática y posteriormente colestasis
antictérica asociada, aproximadamente 1 mes después de iniciar un tratamiento con
STRESAM a la posología de 3 cápsulas diarias. La elevación de las enzimas hepáticas
se descubrió fortuitamente al realizar el balance hepático de seguimiento de un cáncer de
mama tratado. La ecografía era normal, las serologías hepáticas eran negativas. Sin
interrumpir la etifoxina se había enmendado una primera elevación de las enzimas
espontáneamente. El tratamiento con etifoxina había sido interrumpido y la paciente
estaba en vías de recuperación en el momento de hacer este informe. Se consideró como
posible la imputabilidad para STRESAM.
Caso BCX-2001-SPN-0020
Una mujer de 45 años presentó astenia y náuseas relacionadas con hepatitis, 16 días
después de iniciar un tratamiento con STRESAM a la posología de 2 cápsulas diarias.
Esta paciente era tratada con ZOCOR (simvastatina) desde 1996 para una
hipercolesterolemia y con LUTENYL (nomegestrol) y ESTREVA (estradiol), tratamiento
hormonal de sustitución de la menopausia, desde 1999. Los análisis biológicos eran
compatibles con una hepatitis. El tratamiento con etifoxina había sido interrumpido. Un
mes más tarde, la paciente estaba curada. STRESAM no volvió a administrarse. Se
consideró como posible la imputabilidad para STRESAM.
Caso DJ9900047
Una mujer de edad desconocida presentó dolor abdominal acompañado de citolisis
hepática (transaminasas elevadas, gamma-GT en 18N), 11 meses después de iniciar un
tratamiento con STRESAM a la posología de 3 cápsulas diarias, para depresión. La
ecografía mostraba colecistitis. Las serologías virales A, B Y C eran negativas. No se
habían precisado las medidas que se tomaron, pero la evolución llevó a que se curara sin
secuelas. Se consideró que la imputabilidad para STRESAM era dudosa.
6.3.10 Afecciones del sistema inmune
Se supo de 4 efectos indeseables en 3 pacientes, dichos casos eran graves.
Caso AM9900366
Una mujer de 53 años tuvo malestar después de tomar una cápsula de STRESAM, que
desecho al vomitar. Aproximadamente 15 días antes de este episodio, ella había
presentado un edema de Quincke seguido de un choque anafiláctico con hipotensión y
broncoespasmo, 10 minutos después de haber tomado una cápsula de STRESAM. La
evolución fue favorable después del tratamiento para corregirlo. La paciente tenía
antecedentes de asma alérgico y de alergia a la aspirina, a las sulfamidas, al paracetamol
y al Yodo. Se consideró como probable la imputabilidad para STRESAM, debido a una
reintroducción positiva.
12
é:>D

Caso BR0200140
Un hombre de 23 años fue hospitalizado por presentar urticaria y choque anafiláctico, 3
días después de que inició un tratamiento con STRESAM y PROZAC (fluoxetina). El
paciente no tenía antecedentes alérgicos. La evolución había sido favorable después del
tratamiento sintomático. Se consideró que para ambos productos la imputabilidad era
dudosa debido a que no se reintrodujeron los productos y a la falta de resultados de
pruebas alergológicas. Sin embargo, es imposible que se excluya una alergia a uno u otro
de los productos.
Caso NC0200118
Una niñita de 12 años presentó reacción de hipersensibilidad, 3 semanas después de
haber iniciado un tratamiento con STRESAM y al día siguiente de tomar paracetamol,
ketoprofeno y biclotimol para dolores faríngeos, fiebre, angina eritematosa y pequeñas
adenopatías cervicales. Aparecieron máculas cutáneas y posteriormente erupción
cutánea eritematosa generalizada con inflamación del cuello, adenopatías cervicales y
tos, que la llevaron a ser hospitalizada. El balance sanguíneo mostraba hiperleucocitosis a
9400. Las ASA T Y ALA T estaban normales, la evolución había sido favorable después de
administrar corticoides y antihistamínicos. Se consideró como dudosa la imputabilidad
para STRESAM.
6.3.11 Infecciones e infestaciones
En ese SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
6.3.12 Lesiones. intoxicaciones v complicaciones relacionadas a los
procedimientos
Se informó de un caso de sobredosis por 60 cápsulas de STRESAM, pero ese caso no
pudo documentarse. Se desconoce su evolución.
6.3.13 Investiqaciones
Se supo de 13 efectos indeseables en 7 pacientes. Esos efectos son inesperados. Para 2
pacientes el caso era grave, se trata, por una parte, del aumento de los glóbulos
blancos y del aumento de la bilirrubina, por otra parte, de la elevación de las ALA T,
una elevación de las fosfatasas alcalinas y una elevación de las gamma-GT,
asociados a efectos cutáneos y que se describen en el SOC "Afecciones de la piel y
tejidos subcutáneos". Los casos no graves son un caso de elevación de las gamma-GT,
elevación de las TGO (ASAT) Y elevación de las TGP (ALAT), descrito en el SOC
"Afecciones gastrointestinales", un caso de elevación de las ALAT, elevación de las
ASA T Yelevación de las gamma-GT, dE?scritoen el SOC "Afecciones hepatobiliares", un
caso de aumento de las CPK, descrito en el SOC "Afecciones músculo-esqueléticas y
sistémicas". Los otros dos casos no graves son un caso de imputabilidad posible de
elevación de las gamma-GT asociada a una elevación de la 5'nucleotidasa en una
mujer de 51 años que además estaba siendo tratada con isradipina y glimepirida, y un
caso de imputabilidad dudosa de elevación de las ASAT asociada a una elevación de
las ALAT,asintomática, en una mujer portadora de hepatitis crónica.
13
01-L

6.3.14 Trastornos del metabolismo v de la nutrición
En ese SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
6.3.15 Afecciones músculo-esQueléticas v sistémicas
Se informaron 4 efectos indeseables en 4 pacientes. Esos efectos son inesperados. Un
caso de hipotonía por una ?obredosis se describe en el SOC "Afecciones del sistema
nervioso", un caso de rhabdomiolisis por una sobredosis se describe en el SOC
"Afecciones renales y de vías urinarias", un caso de artralgia se describe en el SOC
"Afecciones de la piel y tejidos subcutáneos". Un último caso, no grave, se refiere a un
niño de 12 años que presentó calambres musculares asociados a un aumento de las
CPK durante un tratamiento con STRESAM a la posología de 2 cápsulas diarias. Ese
caso no pudo evaluarse por falta de información.
6.3.16 Tumores benianos. malianos V no especificados
En ese SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
6.3.17 Afecciones del sistema nervioso
Se han informado 7 efectos indeseables para 7 pacientes. Un caso de cefaleas asociadas
a efectos cutáneos se describe en el SOC "Afecciones de la piel y tejidos subcutáneos".
Los otros efectos que se informaron son un caso dudoso de temblor, un caso dudoso de
cefaleas, un caso probable de cefaleas debido a una reintroducción positiva, un caso de
sensaciones vertiginosas asociado a náuseas y una hipotonía después de que una
persona de 15 años tomó 12 cápsulas de STRESAM y 2 casos posibles de dificultades
para dormir.
6.3.18 Afecciones en el embarazo. puerperales V perinatales
Se informó de 8 efectos indeseables, para 5 pacientes. Dos casos son exposiciones al
STRESAM durante el embarazo y un caso es un embarazo con anticonceptivo oral
cuando la paciente estaba siendo tratada con STRESAM. Se desconoce el final de esos
casos. Se informó del embarazo de una mujer de 16 años como debido a la anulación
del efecto del anticonceptivo oral que tomaba la paciente. Faltan informaciones para
evaluar ese caso, pero también puede ser que haya olvidado tomar el anticonceptivo oral.
Ese embarazo evolucionó hacia un aborto espontáneo. Finalmente, se describe un caso
grave a continuación.
14
ou

Caso AN0300225
Una paciente de 34 años tuvo que sufrir una interrupción médica de embarazo después
de que se le descubrió un síndrome polimalformativo del feto en una ecografía de las
22 semanas. Los exámenes habían revelado un exceso de líquido amniótico y un retraso
en el crecimiento intrauterino. Esa paciente había tomado DEROXAT (paroxetina),
IMOVANE (zopiclona) y STRESAM, así como una asociación desogestral + etinilestradiol
en el 2° mes de embarazo, durante 7 a 11 días. Ella ya había tenido 2 embarazos sin
problema, su pareja había tenido un hijo hemipléjico después de una lesión cerebral
perinatal, se mencionó un síndrome de Pallister Hall. Para todos los productos se
consideró una imputabilidad dudosa.
6.3.19 Afecciones psiquiátricas
En ese SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
6.3.20 Afecciones renales v de vías urinarias
Se informó un efecto indeseable en un paciente, ese caso es grave e inesperado.
Caso PB01 00165
Un hombre de 22 años fue hospitalizado 3 días después de sufrir una intoxicación
voluntaria con 40 cápsulas de STRESAM. Al día siguiente de su intoxicación, había tenido
náuseas, dolores abdominales y se había sentido febril, lo que provocó que fuera
hospitalizado. No había tomado ningún otro medicamento. Se le diagnosticó insuficiencia
renal aguda acompañada de rhabdomiolisis y de síndrome inflamatorio moderado.
Después de una cura de diuresis mejoró la función renal. Dos meses más tarde, la función
renal era normal. Se consideró una imputabilidad posible para STRESAM.
6.3.21 Afecciones de óraanos reproductores v de mama
Se informó de 10 efectos indeseables en 9 pacientes. Esos casos no son graves, pero
son inesperados. Se trata de un caso no documentado de sangrado vaginal menstrual
precoz que según el notificador estaba relacionado a una interacción medicamentosa
con un anticonceptivo oral, un caso probable de metrorragias, un caso probable de
dolores pélvicos asociados a sangrados de tipo menstrual, un caso dudoso de
galactorrea, un caso probable de amenorrea, un caso dudoso de oligomenorrea, un
caso dudoso de retraso de la regla, un caso probable de manchado y un caso dudoso
de metrorragias. Se consideró probable la imputabilidad de ciertos casos debido a la
reintroducción positiva de STRESAM. Para esos casos, las pacientes tomaban un
anticonceptivo oral, excepto una paciente, quien quizás olvidó mencionarlo por tratarse de
un tratamiento usual. El tomar un anticonceptivo oral es otra explicación posible de que se
presentaran esos efectos indeseables. El caso de galactorrea es dudoso debido a que
hubo evolución favorable a pesar de continuar con el tratamiento.
15
() A...'O

6.3.22 Afecciones respiratorias. torácicas Vmediastinales
Se informóde 3 efectos indeseables en 1 paciente. El caso es grave e inesperado.
Caso BCX-2001-SPN-0013
Un hombre de 48 años, tratado con STRESAM desde hacía 6 meses. Desde hacía 2
meses presentaba fibrosis pulmonar con disnea e hipoxemia. Aunque no esté
documentado, se considera dudosa la imputabilidad de STRESAM.
6.3.23 Afecciones de la piel Vtejidos subcutáneos
Se informó de 77 efectos indeseables en 59 pacientes.
Para 22 pacientes se trata de efectos no graves e inesperados, de evolución favorable
cuando ésta se conocía, tales como: prurito, eritema, urticaria, erupción máculopapulosa,
edema del rostro, edema de Quincke, toxidermia. Su tiempo de manifestación varía de
unos cuantos días a varios meses, pero el tiempo promedio se sitúa entre una semana y
10 días.
Para 18 pacientes, se informó el mismo tipo de efectos indeseables (prurito, erupción
eritematosa, erupción máculopapulosa, eritema polimorfo, urticaria, a veces generalizado
o gigante, edema de Quincke, toxidermia) pero el caso era grave. Cuando se supo de su
evolución ésta era favorable. El tiempo en que se manifestó varía entre unas cuantas
horas y dos semanas, pero el promedio, excluyendo las reacciones de manifestación
rápida es de aproximadamente 10 días.
En lo que se refiere a los casos de "toxidermia", hay que notar que no se trata de
manifestaciones cutáneas graves, cercanas a las dermatosis con ampollas, tal y como lo
definen los dermatólogos puristas. El término "toxidermia"se emplea en un sentido más
común, es decir, una reacción cutánea relacionada a la toma de un medicamento, la
mayoría de las veces al no haber otra causa clínica.
Para terminar, en 19 pacientes, el caso era grave y se consideró inesperado, la mayoría
de las veces debido a efectos indeseables asociados que no se esperaban. Un caso de
urticaria y un caso de edema de Quincke asociados a un choque anafiláctico se
describen en el SOC "Afecciones del sistema inmune". Los otros 17 casos se describen a
continuación.
Caso AM0100463
Una mujer de 89 años fue hospitalizada por eritrodermia con descamación, prurito y fiebre
que evolucionaban desde hacía dos semanas (tratamiento sintomático ineficaz) cuando
ella estaba siendo tratada con STRESAM (2 cápsulas diarias, no se conoce la fecha de
inicio del tratamiento) así como con otros productos, algunos tomándolos de manera
crónica desde hacía varios meses, otros desde fechas que se desconocen. El examen
clínico hizo notar un edema en el rostro, con tos, disnea, erupción cutánea pruriginosa
difusa, elementos escamosos y pustulosos. El estado de la paciente había mejoró
ligeramente 4 días después de interrumpir todos los tratamientos. La paciente tenía
antecedentes de soriasis. El diagnóstico se orientó hacia una soriasis pustulosa
generalizada eritrodérmica. Se consideró dudosa la imputabilidad para todos los
tratamientos que tomó esta paciente.
16
O~0

Caso AM0200370
Un hombre de 48 años fue hospitalizado al presentar urticaria en el tórax, la espalda, los
antebrazos y las piernas, fiebre de 38.5°C y púrpura generalizada, 11 días después de
haber introducido STRESAM a la posología de 1 cápsula diaria. Ese paciente no tenía
ningún otro tratamiento ni tampoco antecedente notable. Al cabo de unos días de
tratamiento sintomático la evolución fue favorable. Se consideró a la imputabilidad como
dudosa ya que no se exploraron otras causas posibles.
Caso AN400327
Una mujer de 42 años, con antecedentes de urticaria colinérgica al agua y de alergia a los
pólenes de las gramíneas y a los ácaros, fue hospitalizada al presentar erupción
pustulosa acompañada de prurito y de escalofríos, 8 días después de haber iniciado un
tratamiento con STRESAM. La erupción pustulosa se había extendido rápidamente en la
espalda, el tronco y los brazos. También había tenido un poco de náusea y la temperatura
era de 37.8°C. Los exámenes complementarios (balance hepático, sanguíneo) eran
normales. La CRP era elevada. La biopsia cutánea había demostrado erupción
eczematiforme y excluía una pustulosis exantematosa aguda generalizada. STRESAM
había sido interrumpido y la paciente fue tratada con paracetamol y fexofenadina
(TELFAST) desde el día siguiente y durante 3 días, pero sin éxito. Después de le trató con
hidroxizina durante 2 días, con aplicación cotidiana de corticoides en pomada. Las
pruebas cutáneas habían mostrado una reacción positiva al sulfato de níquel y positiva
dudosa al STRESAM a las 96 horas (pruebas epicutáneas). Las lesiones cutáneas habían
disminuido en unos cuantos días. Esta paciente ya había tomado STRESAM 3 meses
antes y, en aquel entonces, había presentado erupción cutánea 3 días después de iniciar
el tratamiento, que se volvió resolutiva en 10 días después de la aplicación cotidiana de
cortisona en pomada y de interrumpir el tratamiento con STRESAM. Se consideró a la
imputabilidad como probable.
Caso BCX-2000-SPN-0009
Un hombre de 29 años, con antecedentes de alergia a la penicilina, presentó eritema
máculopapuloso en todo el cuerpo, cuando estaba siendo tratado con STRESAM a la
posología de 2 cápsulas diarias desde hacía 6 días. Este paciente también había sido
tratado con zuclopentixol desde hacía aproximadamente 3 semanas, tianeptina desde
hacía 6 días y se había aplicado una crema a base de trolamina durante casi 2 semanas.
El paciente había interrumpido la aplicación de trolamina antes de que apareciera este
efecto indeseable. Los otros productos, entre los cuales se encuentra STRESAM, todos
habían sido interrumpidos al día siguiente de que apareció el efecto. 4 días más tarde, el
efecto persistía y el paciente fue hospitalizado. Los análisis biológicos mostraban
aumento de los glóbulos blancos hasta 10000, así como aumento de la bilirrubina
hasta 21. La biopsia cutánea mostraba urticaria, pero falta de vascularidad o de
toxidermia. Después de 3 días de hospitalización, es decir, una semana después de
interrumpir los tratamientos y de administrar corticoides, el paciente estaba en vías de
recuperación. Una semana más tarde, quedaban algunas trazas cutáneas. Se consideró
que la imputabilidad era posible.
Caso BCX-2006-EXT-0011
Una mujer de 61 años con antecedentes de alergia a la penicilina, a la oxacilina, a los
espárragos y, probablemente, a la aspirina, fue hospitalizada al presentar erupción
cutánea máculopapulosa pruriginosa de los cuatro miembros, del tronco y del rostro con
fiebre de 39.5°C, un día después de interrumpir el tratamiento de STRESAM que ella
había tomado durante una semana. El aspecto clínico se inclinaba a una toxidermia. La
17

iología mostraba hipereosinofilia a 880/mm3, linfopenia a 1.04 Gil, las serologías
virales (CPB19 I EBV I CMV I HBV I HCV I HVV6 I antigenemia P24) eran negativas. La
biopsia cutánea no era específica. La evolución clínica había sido favorable en una
semana con dermocorticoides y antihistamínicos H1 (hidroxizina, levocetirizina). Se juzg'o
una imputabilidad posible, no obstante, las alergias variadas de la paciente son otras
causas posibles.
Caso CFOOO0408
Una mujer de 55 años presentó agravación de su alopecia cuando estaba siendo tratada
con STRESAM desde hacía aproximadamente 2 años y fue hospitalizada. Esta paciente
tenía alopecia de los dos golfos temporales que había comenzado 5 ó 6 años antes. Ella
tenía hipercolesterolemia tratada con atorvastatina desde hacía tres meses, depresión
neurótica tratada con paroxetina, oxazepam y STRESAM desde hacía alrededor de 2
años, hipertensión arterial tratada con bisoprolol desde hacía aproximadamente 15 años y
tomaba también diosmina para sus piernas. Por otra parte, ella tenía antecedentes de
ictericia. El balance etiológico había resultado negativo. A pesar de haber interrumpido los
tratamientos y el tratamiento corrector por corticoides, la paciente no sanaba. Se
consideró dudosa la imputabilidad para STRESAM.
Caso CN0100117
Una mujer de 72 años, diabética y hospitalizada para darle una insulinoterapia, presentó
trombocitopenia severa con púrpura de tórax, pero sin hemorragia exteriorizada,
durante el tratamiento con STRESAM a la posología de 2 cápsulas diarias. Era tratada
para su diabetes con glimepirida desde hacía una semana. Al inicio de ese tratamiento,
las plaquetas estaban en 164 Gil, después de su admisión, las plaquetas estaban en 17
GIl. Ambos productos habían sido interrumpidos y la evolución posteriormente había sido
favorable regresando a la normalidad en una semana. Se consideró a la imputabilidad
como dudosa para STRESAM. Otra explicación posible es la reciente introducción de
glimepirida.
Caso DJ0300466
Una mujer de 64 años, sin antecedente alérgico conocido, presentó un eritema con
pápulas y prurito, después púrpura y flictenas, al día siguiente de que iniciara un
tratamiento con STRESAM prescrito a la posología de 2 cápsulas diarias para la
ansiedad. Esta paciente era tratada habitualmente con DAFLON 500 (fracción flavonoica
purificada micronizada) desde hacía aproximadamente 15 años, bromuro de pinaverio
desde aproximadamente 6 meses, SPASMINE ( a base de aubepina y de valeriana)
desde aproximadamente 4 años e interrumpida desde hacía 1 mes y propanolol. La
paciente había tomado un comprimido de DI-ANTALVIC (paracetamol +
dextropropoxifeno) los días anteriores. Por otra parte, su médico le había prescrito al
mismo tiempo que el STRESAM econazol e hidrocortisona para una micosis de la axila
derecha. Anteriormente ya había tomado econazol sin problema. La mañana en que se
presentó el efecto indeseable ella había salido a hacer jardinería, al medio día descubrió
en la cara interna del muslo izquierdo la presencia de 3 pápulas, pruriginosas, en las
cuales ella había aplicado éter. Según esta paciente, había tenido una erupción similar
tres semanas antes en la que se había puesto alcohol. Al día siguiente, las lesiones se
habían difundido al hueco poplíteo, a la parte posterior del muslo, en la pierna derecha. El
día siguiente, tenía eritema al nivel de la parte interna de los antebrazos y de las flictenas
a nivel del maleolo interno del tobillo izquierdo y de la muñeca derecha. El aspecto en
ciertos lugares era violáceo, existían algunos elementos purpúricos. Entonces, ella había
sido enviada a la sala de urgencias en donde había recibido hidroxizina intramuscular y el
18
Oi.-:t

tratamiento con STRESAM había sido interrumpido. Al día siguiente de su hospitalización
presentaba edema periorbital derecho, posteriormente la evolución fue favorable después
del tratamiento sintomático con metilprednisolona, dexclorfeniramina, loratadina e
hidroxizina. La biopsia cutánea había dado como resultado lesiones eczematiformes en
un proceso inmunoalérgico. Se consideró dudosa la imputabilidad para STRESAM.
Caso LL0200319
Una mujer de 33 años presentó síndrome de Steven-Johnson, que después de tomar
una biopsia resultaría compatible con una toxidermia, 16 días después de haber iniciado
el tratamiento con STRESAM, prescrito a una posología de 3 cápsulas diarias, para
ansiedad. Se trataba de una erupción cutánea polimorfa pruriginosa bastante extendida
ya que involucraba al 60% de la superficie del cuerpo, con algunas lesiones de tipo
seudo-escarapelas y algunas lesiones pustulosas, erosión bucal mínima, febrícula de
38°C. Había síndrome inflamatorio con hiperleucocitosis a 11.7 Y CRP a 92. El
ionograma, la función renal y el balance hepático eran normales. Para empezar, después
de interrumpir el STRESAM, había habido agravación del aspecto de la erupción con
surgimiento de lesiones burbujosas y adenopatía axilar derecha dolorosa. La paciente
sentía una inmensa astenia y ante esa agravación fue admitida en urgencias;
posteriormente la paciente sanó sin secuelas. El único tratamiento asociado era un
tratamiento habitual, que había tomado desde hacía años, que había interrumpido al
mismo tiempo que el STRESAM y reintroducido sin efecto indeseable. Las serologías
EBV, CMV estaban a favor de una antigua inmunidad, la serología VIH era negativa. Las
investigaciones alergológicas habían sido negativas. Esa paciente tenía antecedentes de
conjuntivitis alérgica y de toxidermias a la penicilina G y al cotrimazol. Se consideró una
imputabilidad dudosa, ese caso fue publicado (VOITOT 2004 - Véase capítulo 7.3) como
toxidermia eritematosa severa. Entonces, la imputabilidad se consideró probable, debido a
la falta de orientación clínica o biológica a favor de una causa no medicamentosa, al bajo
número de medicamentos consumidos por la paciente, a la cronología compatible, a la
evolución favorable después de interrumpir toda terapéutica y al hecho de que la paciente
se haya hecho, ella misma, una prueba de reintroducción que se refiere a la única otra
terapéutica que se empleó.
Caso LY0401034
Una mujer de 40 años presentó erupción generalizada máculopapulosa, artralgia, dolores
abdominales y astenia, un mes después de iniciar el tratamiento con STRESAM. Esta
paciente tomaba habitualmente un osteoprogestativo, también tomaba STRESAM desde
hacía un mes y desde hacía 3 semanas una asociación de magnesio y vitamina B6,
cuando ella había presentado una placa eritematosa en el muslo derecho, que se había
extendido rápidamente a todo el cuerpo, logrando una erupción generalizada
máculopapulosa, no pruriginosa. De manera simultánea, había presentado artralgias de
tipo inflamatorio, predominando en los miembros inferiores y después extendiéndose a los
miembros superiores, dolores abdominales, una fuerte astenia y estado subfebril.
También había tos y faringitis, la paciente había sido hospitalizada 45 días más tarde en
un contexto de erupción difusa y de alteración del estado general. Al entrar, la paciente
estaba asténica, apirética, muy álgica. El examen dermatológico mostraba erupción
eritematosa livedoide, predominando en los miembros inferiores y un pequeño eritema del
escote. Había adenopatías intracentimétricas predominantemente en la ingle derecha.
Existía una inflamación dolorosa de las extremidades, pero no había afectado las grandes
articulaciones. El diagnóstico era, ya sea toxidermia, o bien, virosis; por consiguiente se
interrumpieron ambos medicamentos. Ella ya había sido tratada con STRESAM durante 5
meses el año anterior, sin que hubiera presentado algún efecto indeseable. Por otra parte,
19
01"

existía un síndrome inflamatorio moderado con complejos inmunes circulantes y
linfopenia, compatible con una virosis. Había una fuerte positividad para el HHV6 en Ig G.
Un mes más tarde, la paciente había sanado. Se consideró una imputabilidad dudosa
para STRESAM.
Caso LY040 1093
Un hombre de 37 años, sin antecedente alérgico, fue hospitalizado por presentar fiebre y
exantema máculopapuloso generalizado, 2 semanas después de introducir STRESAM y
propanolol. Primero había presentado un cuadro seudogripal, que lo llevó a tomar
ibuprofeno y paracetamol. 2 días después presentó erupción generalizada en forma de
exantema máculopapuloso difuso sin afección mucosa, al igual que fiebre. Entonces, se
habían interrumpido todos los medicamentos, pero al día siguiente presentaba aún un
pico febril y la noche siguiente se le había administrado paracetamol durante la fase
aguda. No había habido agravación del eritema, la evolución había sido favorable al cabo
de una semana. Los exámenes que se realizaron mostraban un balance hepático normal,
hiperleucocitosis baja, ionograma normal, serologías VIH 1 y 2, hepatitis B y e, CMV, EBV
negativos o no significativos, ASLO normales. Se consideró posible la imputabilidad para
STRESAM. Sin embargo, otras explicaciones posibles son la toma concomitante de
propanolol, ibuprofeno y paracetamol.
Caso RNOOO0300
Una mujer de 24 años, tratada con STRESAM durante 3 semanas, presentó toxidermia
en forma de erupción máculopapulosa generalizada con edema del rostro y fiebre de
39°C que motivó su hospitalización. La paciente tenía hiperleucocitosis a 18 G/I, CRP a
317, transaminasas normales. Por otra parte, había sido tratada de una faringitis con un
colutorio a base de tetracaína y clorhexidina, durante 9 días. Ambos tratamientos,
colutorio y STRESAM se habían interrumpido desde hacía 5 días, cuando la paciente
presentó esa reacción. La evolución fue favorable rápidamente después de un tratamiento
sintomático. Se consideró la imputabilidad dudosa para STRESAM debido a la falta de
análisis que permitieran excluir otras causas.
Caso RN0400290
Una mujer de 21 años, alérgica al polen, tratada principalmente con STRESAM, aspirina y
flurbiprofeno, fue hospitalizada después de presentar síndrome de Lyell de evolución
gravísima (desprendimiento al 100%). 3 meses más tarde, la paciente estaba curada,
pero tenía secuelas, principalmente sicológicas. La cronología de las tomas de
medicamentos no se estableció, STRESAM quizás fue tomado durante las dos semanas
anteriores. La imputabilidad se consideró posible para todos los productos. No obstante,
IÉltoma del flurbiprofeno es una explicación más plausible.
Caso RS0200219 v RS0300055
Estos casos se refieren a una misma paciente.
Una mujer de 61 años presentó prurito, erupción eritematosa, vesículopustulosa y
escamosa, con sensación de calor, 3 días después de introducir el STRESAM a la
posología de 3 cápsulas por día, y al día siguiente de introducir piroxicam y troxerutina.
Los 3 medicamentos habían sido interrumpidos inmediatamente después de los primeros
síntomas, principalmente la erupción al nivel del escote. No obstante, la erupción se había
extendido al tronco, a los miembros y a las palmas. Posteriormente la evolución fue
favorable, sin secuelas, después del tratamiento corrector con hidroxizina y loratadina.
Esa paciente tenía antecedentes de asma fugaz, alergia al heno, a las plumas, al polvo, al
polen y soriasis. Nunca había presentado alergia a algún antinflamatorio no esteroideo.
20
{).L5

Además se le trataba habitualmente con tianeptina, oxazepam, zolpidem, alimemazina,
captopril, hidroclorotiazida y nifedipina. 6 meses después, esa misma paciente fue
hospitalizada por presentar erupción eritematosa (quasi-eritrodermia) y brote de soriasis.
4 días después de introducir STRESAM a la posología de 3 cápsulas diarias. La placa de
soriasis había aparecido al nivel del cuero cabelludo y había respetado el rostro. En el
momento de hacer el informe la paciente no había sanado y se desconocía su evolución.
La imputabilidad para STRESAM se consideró dudosa; sus antecedentes de soriasis son
otra explicación posible.
Caso RS0300057
Una mujer de 16 años con antecedentes de asma, de alergia al sol, al polen, al polvo, al
pelo de gato y dolores abdominales crónicos presentó urticaria acompañada de una
elevación de las gamma-GT a 309, elevación de las ALA T a 135 y elevación de las
fosfatasas a/calinas a 613, una semana después de introducir STRESAM a la posología
de 3 cápsulas diarias, prescrito para ansiedad. STRESAM se le había prescrito en una
consulta médica por cefaleas, entonces ella tomó paracetamol e ibuprofeno durante 2
días, pero no había tenido ningún problema al tomar anteriormente esos dos productos.
También había tomado SOLUTRICINE para dolores de garganta. De igual manera le
habían prescrito ácido fusídico y hexamidina para un forúnculo que desapareció
rápidamente antes de que ella presentara esos efectos indeseables. La urticaria se había
presentado al nivel de las manos, antebrazos, tronco y se había extendido después a los
miembros inferiores. El tratamiento con STRESAM se había interrumpido. A día siguiente,
ella presentaba molestia para respirar con inicio de edema en la garganta y los labios,
provocando que se le administraran corticoides por vía oral e inyectable. Se le admitió en
urgencias y recibió un tratamiento corrector con hidroxicina, loratadina, prednisona y
crema. La prueba para la mononucleosis infecciosa era positiva y había presentado
astenia y faringitis dos semanas antes. La imputabilidad fue considerada dudosa para
STRESAM.
Caso ST0200226
Una mujer de 39 años, con antecedentes de urticaria y de alergias medicamentosas fue
hospitalizada al presentar cefaleas, fiebre de 39°C y después eritema y erupción
papulosa 5 días después de haberle dado STRESAM a la posología de 2 cápsulas
diarias, también había tomado normegestrol durante 2 días y acetileucina durante 6 días.
La erupción eritematopapulosa se había diseminado a todo el cuerpo y predominaba en el
tronco y los muslos. El balance biológico mostraba leucocitosis a 1081 0/mm3 con una
CRP en 128 mg. El examen histológico era compatible con una toxidermia de tipo
máculopapuloso. Después de un período de agravación de la erupción cutánea, la
evolución había sido favorable con remisión parcial de las lesiones cutáneas, apirexia y,
en el ámbito biológico, una disminución del síndrome inflamatorio. La imputabilidad se
consideró dudosa para STRESAM. Otras explicaciones posibles son los otros
tratamientos concomitantes.
6.3.24 Características socio-ambientales
En ese SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
6.3.25 Actos médicos VQuirúrQicos
En ese SOC no se ha informado ningún efecto indeseable.
21
cDi4

6.3.26 Afecciones vasculares
Se informó un caso de hipotensión, correspondiente a un caso grave e inesperado,
descrito en el SOC "Afecciones del sistema inmune".
7. Estudios
7.1 Estudios terminados durante el período con informe final disponible
El estudio ETILOR o "Prueba de eficacia comparada de la etifoxina y del lorazepam en
monoterapia durante un mes, en el tratamiento del trastorno de la adaptación con
ansiedad" se terminó durante el período. No había revelado ningún efecto indeseable
inesperado con respecto a los que se informaron durante el seguimiento de
farmacovigilancia. Aproximadamente 90 pacientes recibieron la etifoxina a la posología
usual de 3 cápsulas de 50 mg, mañana, tarde y noche. Se observaron 30 hechos
indeseables, para 19 pacientes. La evolución fue favorable en la mayoría de los casos. Se
observó un solo hecho indeseable grave, no imputable al tratamiento. Los efectos
indeseables eran afecciones psiquiátricas: vértigos, ansiedad, insomnio (2), somnolencia
(10), afecciones gastrointestinales: rectorragia, colitis, vómito, dolor abdominal, trastornos
generales: reacción alérgica, astenia, dolor precordial, malestar, afecciones de la piel:
urticaria, rash, afecciones de los órganos reproductores: amenorrea, lesión uterina, al
igual que en otros sistemas y órganos los efectos siguientes que se presentaron una sola
vez: cefalea, gota, traqueitis alérgica, caída.
El investigador consideró a la imputabilidad como posible o probable para 19 efectos
indeseables, entre los cuales se encuentra: insomnio, vértigo, ansiedad, astenia, malestar,
vómito, dolor abdominal, urticaria, reacción alérgica y 9 casos de somnolencia.
7.2 Estudios en curso
No hay ningún estudio que tenga un objetivo principal o secundario de farmacovigilancia
que se prevea próximamente.
"
22
013

7.3 Estudios publicados en la literatura
La etifoxina no está considerada en el MEYLER'S SIDE EFFECTS OF DRUGS, 14th
edition, MNG. DUKES, J.K. ARONSON.
Una investigación regular que se realizó en la literatura permitió identificar dos casos de
farmacovigilancia publicados durante el período considerado y notificados además por las
autoridades francesas de salud. El número de registro de los casos en la base de datos
de farmacovigilancia del laboratorio figura entre paréntesis.
MENNECIER D. RIMLlNGER H, GIDENNE S, MOULlN O, MARZARS H, THIOLET C,
FARRETO
Afección hepática aguda secundaria a la toma de clorhidrato de etifoxina.
Gastroenterología Clínica y Bíológica, 2003; 27(11) : 1050-51
(caso PC0200179)
VOITOT JB, MEYNS B, DECLERCK A, GAUTIER S, CANONNE D, MODIANO P
Toxidermia eritematosa severa con la etifoxina (Stresam): primera observación reportada.
Novedades Dermatológicas 2004 ; 23: 76-77
(caso LL0200319)
8. Otras informaciones
8.1 relativas a la eficacia
En el período considerado no se reportó ningún caso de "falta de eficacia".
8.2 Informaciones recibidas después del cierre de la base
Los casos recibidos desde el cierre de la base no son de naturaleza que modifique las
conclusiones de este informe.
8.3 Actualización de casos
Durante el período que cubre este informe, no se ha recibido ninguna modificación
significativa de un caso presentado en un informe anterior.
23
(012..

9. Evaluación global del perfil de tolerancia
Entre e11° de julio de 1999 y el 31 de mayo del 2006, aproximadamente 7.5 millones de
personas en el mundo fueron tratadas con STRESAM. 168 efectos indeseables se
reportaron para 102 pacientes. Esos efectos indeseables aparecieron en Francia, salvo
para 3 pacientes (Malta). El origen de esos casos está relacionado al hecho de que la
mayoría de las ventas se hace en Francia. Además, es posible que haya una
subnotificación de los efectos indeseables que provienen de los demás países.
Entre los 102 casos, 44 provienen de las autoridades de salud local~s (82 efectos
indeseables) y 58 se reportaron directamente a BIOCODEX (86 efectos indeseables). Dos
de esos casos fueron publicados.
Los efectos indeseables que se informaron (aparte de las pruebas clínicas) se clasifican
mayoritariamente en el SOC "Afecciones de la piel y tejidos subcutáneos (45.8%) y
después en el SOC "Investigaciones" (9.5%). "Afecciones hepatobiliares" (7.1 %).
"Afecciones de órganos reproductores y de mama" (6%). "Trastornos generales y
anomalías en el sitio de administración" (5.6%).
En 49 de los 102 pacientes el caso era grave.
Entre los 76 pacientes para los cuales se conoció la evolución, ésta fue favorable para 73
pacientes, espontáneamente o después de interrumpir el tratamiento con STRESAM. Los
casos de evolución no favorable eran muerte in utero, embarazo que había provocado un
aborto espontáneo y hepatitis no curada en el momento de la notificación y de evolución
que se desconoció. Para esos 3 casos de evolución no favorable la imputabilidad del
STRESAM se consideró dudosa. Por otra parte, evolucionó un caso de síndrome de Lyell
hacia la cura, aunque con secuelas. Ese caso se consideró de imputabilidad posible para
STRESAM aunque también para el flurbiprofeno, producto concomitante.
De 95 pacientes en los que se precisó el sexo, 80 eran mujeres y 15 hombres, lo que
corresponde a la prescripción de ansiolíticos en Francia, mayoritariamente femenina. En
77 pacientes se precisó la edad. Si se excluye a un paciente de 1 día (caso de muerte in
utero) , el promedio de edad para esos pacientes era de 39 años, con extremos que van
de 12 años a 89 años. 12 pacientes tenían menos de 19 años, 30 pacientes tenían entre
20 y 39 años, 17 tenían entre 40 y 54 años, 7 tenían entre 55 y 64 años, 5 tenían entre 65
y 74 años, 5 tenían más de 75 años.
En niños o personas de edad avanzada no se identificó ningún riesgo específico. El
producto está contraindicado en la persona con insuficiencia renal y/o hepática severa y
no se ha informado de ningún efecto indeseable para esas dos poblaciones.
24
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monoterapia durante un mes, en el tratamiento del trastorno de la adaptación con
ansiedad", que se terminó durante el período, no reveló ningún efecto indeseable
inesperado con respecto a los reportados durante el seguimiento de farmacovigilancia.
10. Conclusión
Los efectos que se han reportado con más frecuencia son afecciones cutáneas que han
sido objeto de una modificación de la información acerca de la seguridad del STRESAM
en 2000.
En el período anterior, que va del 10 de enero de 1995 al 30 de junio de 1999, se
reportaron efectos indeseables para 56 pacientes, de los cuales 28 habían presentado
trastornos cutáneos, 11 habían presentado una afección hepática y 2 trastornos
ginecológicos.
Tomando en cuenta el aumento de las ventas de STRESAM, que se duplicaron entre
1998 y 1999, Y que volvieron a casi duplicarse desde 1999, no se ha observado
. . . .-. .
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El único tipo de interacción medicamentosa que se ha informado es una eventual
interacción con la píldora estroprogestativa, a veces reportada después de que se
descubrió que hay embarazo cuando la paciente estaba siendo tratada con STRESAM.
Generalmente se interrumpe el tratamiento y el embarazo continúa, pero la evolución de
esos casos a menudo está insuficientemente documentada. Se sabe de un aborto
espontáneo y un caso de muerte intrauterina. Los estudios realizados en 3 especies
animales (rata, ratón, conejo) que recibieron la etifoxina (principio activo del STRESAM)
no permitieron descubrir anomalías en la evolución de la gestación, la embriogénesis y la
teratogénesis y dos estudios realizados más recientemente no mostraron actividad
mutágena del STRESAM en Escherichia coli WP2uvrA y en diferentes cepas de
Salmonella typhimurium. Sin embargo, los datos sobre la exposición al STRESAM durante
el embarazo son insuficientes para concluir que no existen riesgos. Por otra parte, no se
ha reportado ningún caso de toma de STRESAM durante la lactancia.
Se informó de 3 casos de sobredosis, para dosis que van de 12 a 60 comprimidos. El
caso de sobredosis de 60 cápsulas no pudo documentarse. En el caso de las 12
cápsulas, se reportaron náuseas, hipotonía, sensaciones de vértigo, insuficiencia renal
aguda y rhabdomiolisis después de tomar 40 cápsulas. Una investigación acerca de la
dosis mayor tolerada mostró que al administrar en toma única la etifoxina a dosis que
llegan hasta 1500 mg (es decir 30 cápsulas) no causó ninguna modificación de los
parámetros estudiados; ya sea que se trate de criterios biológicos (constantes
sanguíneas), clínicos (vigilancia, funciones cardiaca y respiratoria) o paraclínicas (ECG,
EEG). El caso de insuficiencia renal aguda es el primer caso reportado de una eventual
afección de un órgano después de intoxicación con STRESAM.
No se supo de ningún caso de dependencia o síndrome de dependencia, ni de otra
toxicidad a largo plazo.
No se informó de ningún caso de falta de eficacia.
El estudio ETILOR o "Prueba de eficacia comparada de la etifoxina y del lorazepam en
monoterapia durante un mes, en el tratamiento del trastorno de la adaptación con
ansiedad", que se terminó durante el período, no reveló ningún efecto indeseable
inesperado con respecto a los reportados durante el seguimiento de farmacovigilancia.
10. Conclusión
Los efectos que se han reportado con más frecuencia son afecciones cutáneas que han
sido objeto de una modificación de la información acerca de la seguridad del STRESAM
en 2000.
En el período anterior, que va del 10 de enero de 1995 al 30 de junio de 1999, se
reportaron efectos indeseables para 56 pacientes, de los cuales 28 habían presentado
trastornos cutáneos, 11 habían presentado una afección hepática y 2 trastornos
ginecológicos.
Tomando en cuenta el aumento de las ventas de STRESAM, que se duplicaron entre
1998 y 1999, Y que volvieron a casi duplicarse desde 1999, no se ha observado
modificación significativa alguna del perfil de tolerancia que hubiera justificado otras
modificaciones de la información acerca de la seguridad del producto.
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